引用本文： 孫一鳴, 吳峰, 王松, 夏長軍. 經口腔前庭入路腔鏡甲狀腺術后下頜感覺功能障礙研究現狀及展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(8): 1012-1018. doi: 10.7507/1007-9424.202403050 復制
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據國家癌癥中心最新統計[1]，我國甲狀腺癌發病率在所有惡性腫瘤中已上升至第3位，且女性甲狀腺癌發病率逐年增高，呈現年輕化的趨勢。手術治療是治療甲狀腺癌的主要方式[2]。傳統手術采用頸前切口，部分患者術后可能會留下嚴重的瘢痕，傳統手術已經不能滿足年輕患者對美容的需求，腔鏡甲狀腺手術（endoscopic thyroidectomy，ET）得到迅速的發展。受經自然腔道腔鏡手術理念（natual orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES） [3]的影響，經口入路腔鏡甲狀腺手術（transoral endoscopic thyroidectomy，TOET）因其體表完全無瘢痕的優勢逐漸受到國內外學者的關注，歷經10余年發展，經口腔前庭入路腔鏡甲狀腺手術（transoral endoscopic thyroidectomy vestibular approach，TOETVA）是目前國內外廣泛應用的經口入路甲狀腺手術方法，也是近年來國內外甲狀腺外科領域的研究熱點之一[4]。下頜感覺功能障礙是TOETVA術后最常見的特有并發癥[5]，目前缺乏相關的治療研究。筆者結合國內外相關文獻報道，參考周圍神經損傷的治療方法，就其現狀及潛在的治療方法進行綜述，討論現存的問題，為未來臨床治療或研究提供思路與方法。
1 概念與評估標準
感覺功能障礙根據其病變性質可分為刺激性癥狀和抑制性癥狀，刺激性癥狀包括感覺過敏、感覺倒錯、感覺過度、感覺異常、感覺錯位、疼痛等；抑制性癥狀包括感覺缺失和感覺減退[6]。下頜感覺功能障礙是指下頜區域（包括頦部、下唇及其相鄰組織）出現的感覺減退、麻木或異常感覺（如疼痛過敏等）的病理狀態，常發生于口腔頜面手術、牙科治療及頜面外傷后[7]。在相關研究中，TOETVA術后下頜感覺功能障礙最早出現在Nakajo等[8]在2013年的報道中，納入的8例患者均出現了術后持續6個月以上的下頜周圍感覺功能障礙。
目前，TOETVA術后下頜感覺功能障礙尚無統一的定義和評估標準。筆者團隊認為，TOETVA術后部分患者出現下唇/頦部感覺下降 ［麻木和（或）感覺異常和（或）無法感知熱液體］ 或下頜區域功能異常反應（包括下頜麻木、活動受限、張口異常、咀嚼不適等）均可定義為下頜感覺功能障礙[9]。有研究[10]表明，即使沒有頦神經損傷，患者術后也會出現下頜麻木的情況。大多數研究將以上癥狀直接定義為頦神經損傷，部分研究則定義為下頜麻木、下頦/口唇麻木、下頜不適等。頦神經損傷的概念也存在著不統一的問題。一些中心將其定義為頦部嚴重感覺缺失，一些中心可能將其定義為任何輕度或中度的感覺障礙和感覺異常。有研究[11-12]將短期內可恢復的下頜感覺功能障礙描述為頦神經暫時性損傷，長期或者未能恢復的下頜感覺功能障礙描述為永久性頦神經損傷。
在評估方法方面，一些研究引入了客觀量化的評估工具。如Ruan等[13]應用尼龍單絲測試、麻木的視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）、下頜運動功能評估（包括“噘嘴”和“擤臉頰” ）及彩超測量頦區水腫程度來綜合評價患者TOETVA術后頦神經損傷程度。Zheng等[14]的研究中使用了簡單的棉簽觸碰試驗和VAS評分來評估頦神經損傷程度，并將頦神經的損傷程度按照患者術后感覺異常恢復的時間與程度分為Ⅰ ～Ⅳ級，即Ⅰ級：感覺異常在6個月內完全緩解；Ⅱ級：6個月內部分緩解，6個月以上完全緩解；Ⅲ級：6個月以上至1年內部分緩解；Ⅳ級：感覺異常未緩解或1年以上部分緩解。然而，絕大多數文獻中未詳述頦神經損傷的評估手段，這導致了各項臨床研究數據之間缺乏可比性，難以準確把握這種并發癥的真實發生率和性質，從而影響后續有效的臨床研究方向和診療方案的制定。未來的研究需制定統一的定義和科學的評估標準，以確保術后隨訪內容的一致性，提高TOETVA術后患者管理的質量。
2 下頜感覺功能障礙的原因與發生率
2.1 頦神經損傷
頦神經損傷是導致下頜感覺功能障礙的主要原因[15]。頦神經是下牙槽神經的末梢分支，在下牙槽神經穿出頦孔的位置，其分支主要分布于下唇皮膚、下頦皮膚及下頜切牙的前庭牙齦[16]。一項關于TOETVA解剖組織學研究[17]顯示，口腔前庭正中Trocar與兩側Trocar穿刺路徑均有頦神經分支的分布，而這些細小分支未被肉眼發現，這些分支的損傷可能會導致其支配區域失去知覺。
TOETVA開展早期頦神經損傷率較高[8]，隨著該入路相關的解剖學研究及對Trocar放置的優化，之后的研究中頦神經損傷率有所降低，在一些大樣本量的臨床研究[15, 18-20]中頦神經損傷率為0.7%～44.7%，其中暫時性頦神經損傷率為33.6%～42.5%，永久性頦神經損傷率為0.7%～2.2%。這些數據存在著較大差異，可能與術者的手術經驗有關，而最主要的原因是上述提及的頦神經損傷的定義參差不齊。另外，有諸多研究未隨訪及統計患者的頦神經損傷情況[21-26]。
2.2 下頜組織損傷
建腔過程與口輪匝肌、頦肌、下唇角肌、下唇緣肌及頸闊肌密切相關，其中頦肌易受到正中Trocar的牽拉，導致部分肌肉纖維撕裂，而側面Trocar易損傷下唇緣肌[17]。另外，在手術操作中，器械與下頜組織產生的杠桿作用[14]、取標本時對周圍組織的壓迫擠壓均增加了組織損傷可能。下頜肌群及周圍組織的損傷導致炎癥反應、組織水腫或血腫以及術后出現的瘢痕粘連[9]可能對周圍感覺神經產生壓迫，影響神經傳導功能。
Tae等[27]運用Semmes-Weinstein單絲試驗定量評估TOET手術前后下頜和頸部的感覺障礙變化情況，結果顯示頦下與頸前區分別有48.8%和32.6%的患者出現壓力閾值升高。這可能意味著大多數研究者低估了TOETVA術后下頜感覺功能障礙的發生率。一項關于免充氣TOETVA手術對患者術后口腔功能影響的研究[28]表明，由于組織創傷和瘢痕增生，導致下頜感覺功能下降，影響口腔活動可長達6個月至1年。患者術后下頜感覺功能障礙的早期治療與康復是十分必要的。
3 下頜感覺功能障礙的預防與治療
3.1 術中預防
經口腔前庭入路腔鏡甲狀腺手術專家共識（2018版） [29]指出，下唇及下頦皮膚麻木感是術后患者常見的主訴，多于術后逐漸自行緩解。但TOETVA術后較為嚴重的下頜感覺功能障礙缺乏有效的治療方案，大多數臨床研究者選擇改良手術方案來避免頦神經損傷以預防術后出現的感覺功能障礙。目前主流的方法是合理放置Trocar，避開頦神經走行區域，以減少頦神經損傷風險，建腔過程盡量避免損傷下頜肌群，隧道宜長宜窄[9]。
彭小偉團隊[30]提出通過顯露頦神經來避免頦神經損傷。多個中心對此方法進行了臨床對比分析，武振等[31]的研究結果顯示，66例手術患者均采用解剖暴露頦神經法，術后1周多數患者出現下頜與下唇感覺不適，3周后癥狀明顯緩解。何小紅等[32]以下頜麻木為指征，對40例患者進行臨床對照分析，顯露頦神經組頦神經損傷率（1/20）明顯低于對照組（10/20）；王迎春等[33]報道納入的55例患者術后均未出現頦神經損傷，但未提及患者術后下頜感覺功能情況。以上研究表明，顯露頦神經法對于頦神經保護作用是積極有效的，且對于下頜感覺功能異常有一定緩解作用。然而，TOETVA手術操作難度較大，學習曲線較長[34]，顯露頦神經也會增加手術難度，初學者需要一定時間來掌握。另外，顯露頦神經本身也是一種創傷，可能會擴大對下頜肌群的損傷，增加術后下頜疼痛、水腫等不適感。李慧等[35]的研究發現，應用顯露頦神經法的患者，術后仍然均有不同程度的頦部麻木腫脹感，但這些癥狀在術后1～3個月后基本緩解。一項解剖學研究[36]顯示，在60例人類尸體上就出現了8種不同的頦神經分支走行的變異，顯露頦神經能在直視下保護神經分支的損傷，筆者認為可在臨床上推廣應用。
2018年，Chen等[37]首次報道了第1例口腔前庭聯合入路甲狀腺手術（trans oral endoscopic thyroidectomy submental access，TOETSA），將口腔前庭正中切口轉移至頦下，該方法的優勢在于不需要分離口腔前庭皮瓣，避免了過度分離口腔前庭導致的下頦腫脹、疼痛以及麻木不適感。此外，該方法的建腔時間更短，避免了“筷子效應”，手術操作更容易，且不受下頜骨外形的限制，標本取出也更為便利[38]。TOETSA手術的可行性已得到證實[39-42]，這些實踐均顯示聯合入路可降低頦神經損傷概率。理論上，TOETSA手術避免了口腔前庭正中Trocar路徑上頦神經分支的損傷，且減小了下頜肌群創傷，患者術后下頜感覺功能障礙緩解情況較TOETVA手術有明顯優勢。然而，雙側Trocar仍置于口腔前庭，頦神經仍然有受損風險，少數患者術后仍存在下頜感覺不適的情況。更具爭議的是，TOETSA手術違背了NOTES理念，在頦下留有1 cm左右的瘢痕，美容效果有所犧牲。筆者認為，TOETSA手術是一種有效降低TOETVA術后下頜感覺不適的可替代手術方案，對于有頦下胡須遮擋的男性患者具有良好的美容效果[5]，可作為年輕男性患者的首選方案。同時也可作為提高女性患者術后生活質量的折中之選。
3.2 術后治療
3.2.1 促進神經修復
周圍神經損傷之后具有一定再生能力，修復再生是一項非常精準、細化的級聯調控過程，涉及施萬細胞分化表型的變化、巨噬細胞的募集、血管新生網絡的重建以及涉及多條信號通路的高度異質的過程[43]。周圍神經損傷的修復可從兩個階段入手，一是早期控制炎癥，為神經再生提供適宜的微環境，如果損傷早期階段的神經炎癥控制不佳，膠質瘢痕就會形成從而抑制神經再生[44]；二是加速神經再生過程。
3.2.2 B族維生素
B族維生素參與了這兩個階段的神經修復治療。維生素B復合物（包括B1、B2、B3、B5、B6 和B12）可通過降低炎癥因子的表達和上調抗炎細胞因子，從而抑制炎癥反應[45]。此外，研究表明維生素B復合物還可以調節巨噬細胞-施萬細胞相互作用的能力從而促進受損神經的再生，它們可促進M1型巨噬細胞向 M2 型巨噬細胞極化，并加速非髓磷脂向髓磷脂形成的施萬細胞的轉變，而施萬細胞參與了神經再生的重要過程[46]。維生素B1、B6和B12是用于神經再生的最常用藥物，其中維生素B12的神經再生作用最優[47]。甲鈷胺作為活性維生素B12制劑被廣泛應用于周圍神經損傷的治療之中。馮彩霞等[48]的研究表明，甲鈷胺有抗凋亡作用，其促進神經再生的作用很可能是通過減弱Bax蛋白表達、增強Bcl-2蛋白表達，從而抑制受損神經元的凋亡，為神經功能的恢復創造了條件。但甲鈷胺單一使用療效差，最佳藥物輸送途徑和劑量還有待進一步研究[49]，甲鈷胺聯合中醫藥治療可能是治療周圍神經病變的趨勢[50]。
3.2.3 神經生長因子（nerve growth factor，NGF）
NGF是神經損傷后大量表達的一種靶源性神經營養因子，NGF不僅對周圍神經損傷有強大的神經保護作用，有研究表明外源性NGF還能在周圍神經損傷早期激活去分化施萬細胞的自噬，促進髓鞘碎片的清除和吞噬，促進軸突和髓鞘再生[51]。李軍等[52]研究表明，鼠NGF穴位注射治療可有效改善周圍神經損傷患者的疼痛、麻木癥狀，而且能對神經纖維的修復即電生理功能有促進作用，且局部治療效果優于全身治療。魏霞等[53]對比了鼠NGF周圍神經損傷部位局部注射與肌內注射治療周圍神經損傷的治療效果，發現局部注射對提高神經功能傳導速度療效更加明顯。Zhang等[54]發現，鼠NGF聯合術中顯露喉上神經外支可預防患者術后因喉上神經損傷導致的嗓音改變。以上研究揭示了增加神經損傷部位周圍的藥物濃度可提高外源性NGF的治療效果，該方法可能對TOETVA術后頦神經損傷存在潛在收益。
3.2.4 物理療法
電刺激、磁刺激、低強度超聲、激光治療等物理療法對促進神經再生有積極效果[55-57]，目前臨床上應用最多的是低頻電刺激療法。電刺激促進神經修復可能的作用機制包括促進神經可塑性、上調神經營養因子、調節神經膠質細胞和神經炎癥[58]。有研究[59]表明，低頻電刺激通過加速沃勒變性和上調神經營養因子的表達來促進神經再生，低頻電刺激可顯著促進軸突和髓鞘的變性、清除以及施萬細胞的去分化，上調腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF ）和NGF的表達，增加單核細胞和巨噬細胞的數量。一項隨機雙盲對照試驗[60]對指神經完全切斷的患者在神經修復術后進行1 h、20 Hz的連續低頻電刺激，與接受假刺激的對照組患者相比，在5～6個月后神經功能的改善更為明顯。周立義等[61]的隨機對照試驗觀察了神經松動術聯合神經肌肉電刺激治療上肢周圍神經損傷效果，其治療有效率（90.91%）遠遠高于對照組（65.63%），且觀察組治療后上肢疼痛、麻木等主觀癥狀基本消失，神經功能基本恢復正常的患者達57.58%。目前的電刺激療法已從動物實驗走向臨床治療，但不同的神經損傷性疾病的最佳治療參數還有待進一步確定[62]。電刺激療法作為TOETVA術后頦神經損傷的輔助治療有巨大的應用前景，其臨床療效還需進一步臨床試驗驗證。
3.2.5 中醫藥治療
中醫藥治療具有多成分、多靶點、多通路的協同調控優勢。近年來的研究[63]結果表明，許多中藥如黃芪、川芎、枸杞、牛膝、葛根等均能夠促進周圍神經損傷修復。一些經典方治療此類病癥已取得了一定的臨床療效[64-67]。有研究[68]發現，補陽還五湯可提高神經吻合處微管相關蛋白-2、神經絲蛋白和生長相關蛋白-43 的表達，給神經再生創造良好的微環境以加速神經修復。田佳鑫等[69]研究表明，補陽還五湯可顯著提高糖尿病周圍神經病變大鼠的神經功能，但該作用不是通過降血糖來完成的，補陽還五湯可能通過腺苷酸活化蛋白激酶/環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（AMPK/CREB）通路調節線粒體順行運輸，增加軸突末端能量供給，從而發揮神經保護作用。黃芪桂枝五物湯臨床上廣泛應用于面神經麻痹、坐骨神經痛、格林-巴利綜合征、不安腿綜合征等神經疾病的治療[70]。黃芪桂枝五物湯中的有效活性成分槲皮素、β-胡蘿卜素和山柰酚具有強大的抗氧化作用，通過構建黃芪桂枝五物湯干預紫杉醇周圍神經毒性的蛋白質-蛋白質相互作用蛋白網絡發現，其中的蛋白激酶B可選擇性誘導磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，從而誘導巨噬細胞自噬，進而抑制炎癥反應；而c-Jun N 末端激酶和絲裂素活化蛋白激酶可抑制神經細胞凋亡[71]。劉曼曼等[72]研究發現，黃芪桂枝五物湯可通過上調β-連環蛋白、細胞周期蛋白D1和c-Myc 的mRNA表達，下調DKK1 mRNA表達，激活經典Wnt信號通路來促進神經纖維修復及再生，發揮神經保護作用。
3.2.6 中醫外治法
中醫外治療效獨特、作用迅速、歷史悠久，具有簡、便、廉、驗之特點，包括針灸、推拿、熏洗、針刀、敷貼、膏藥、臍療、足療、耳穴療法、物理療法等數百種療法[73]。針灸、推拿、熏洗、貼敷、穴位注射等療法在周圍神經損傷領域有明顯優勢[74]。針刺治療周圍神經損傷的機制包括改善神經細胞的微環境、促進神經組織的血供重建、減少氧化應激損傷、延緩神經細胞凋亡、調節軸突反射等[75]。羅權等[76]研究發現，在常規治療的基礎上應用針灸治療可以促進糖尿病周圍神經病變患者的神經傳導速度恢復，提高患者的治療效果。劉小紅等[77]觀察手指操聯合溫針灸治療乳腺癌化療致周圍神經病變的治療效果，觀察組患者在每日手指操鍛煉的基礎上進行4周的溫針灸治療，對照組僅每日進行手指操鍛煉，結果表明在治療后2組患者神經功能均有明顯改善，而觀察組效果更顯著。推拿可以通過激活自噬、促進突觸可塑性、促進軸突和髓鞘再生等多種途徑來促進周圍神經損傷的修復[78]，最終實現感覺和運動功能的恢復。中藥熏洗是通過煎煮中藥并借助蒸汽熏蒸或熏洗患處而發揮治療作用的一種中醫外治法，具有直達病處、毒副反應小的優勢[79]。鄭梅娟等[80]研究發現，中藥熏洗聯合雷火灸可促進周圍性面癱患者神經功能恢復。艾為民等[81]研究發現，在基礎治療上加用通絡宣痹止痛湯熏洗糖尿病周圍神經病變患者的患肢，同樣可加快神經傳導速度，緩解臨床癥狀。陳雪芳[82]的研究運用活血舒筋通痹方熏洗治療糖尿病周圍神經病變，得到了相同的結論。
目前，周圍神經損傷在世界范圍內仍是一種復雜而具有挑戰性的臨床難題，處于研究前沿的治療方案還有很多，包括神經導管、納米材料、細胞治療、基因治療、營養療法等[55-56]。筆者僅列舉了臨床上應用較多、對TOETVA術后下頜感覺障礙治療具有潛在優勢的治療方案。結合TOETVA的手術特點、頦神經的位置及患者主訴的嚴重程度，制定一個安全、經濟、有效的臨床方案是我們未來的研究方向。
4 總結與展望
TOET是NOTES理念的完美體現，目前仍處于發展與推廣階段。術者應嚴格把握手術適應證，減少下頜組織損傷。腫瘤過大不僅手術中處理困難，取標本時會對加大對下頜組織的壓迫；凹型臉患者不建議經口手術[83]，下頦突出導致手術可視性受限，增加建腔難度，且術者操作時會因突出的下頜骨與操作器械形成的杠桿作用，增加對下頜組織的壓迫，可嘗試行TOETSA手術替代。術者需掌握口腔及下頜部位的精細解剖，了解重要結構的特點以減少損傷，建腔前可通過顯露頦神經以避免頦神經的分支變異帶來的損傷風險。
根據經口腔前庭入路機器人甲狀腺和甲狀旁腺手術中國專家共識（2023版） [84]，術后隨訪內容和頻度應同開放手術一致，另需注意觀察患者口唇、頦部及頸部感覺異常情況，術后要在醫生的指導下進行下頦及頸部的功能鍛煉和康復。但目前對于這些臨床癥狀的定義沒有統一的標準，絕大多數研究中對患者主訴麻木嚴重程度的客觀、量化的評價仍然缺失，導致目前TOETVA術后下頜感覺功能障礙缺乏一致的診斷標準。這是研究者未來需要共同解決的問題之一。
對于主訴明顯甚至影響生活質量的患者，積極干預治療至關重要。神經損傷早期控制炎癥、水腫及膠質瘢痕的形成，可為神經修復提供良好的微環境。B族維生素、NGF、電刺激治療及中醫輔助治療措施呈現出潛在治療效果。甲狀腺外科醫師應與中醫師、頜面外科醫師、神經康復學專家等密切合作，探索并實施針對TOETVA術后下頜感覺功能障礙問題的中西醫聯合治療方案，以綜合的多學科方法來解決這一臨床問題。
重要聲明
利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：孫一鳴負責文獻檢索和論文撰寫；夏長軍、吳峰和王松負責專業指導、論文審校和修改。
據國家癌癥中心最新統計[1]，我國甲狀腺癌發病率在所有惡性腫瘤中已上升至第3位，且女性甲狀腺癌發病率逐年增高，呈現年輕化的趨勢。手術治療是治療甲狀腺癌的主要方式[2]。傳統手術采用頸前切口，部分患者術后可能會留下嚴重的瘢痕，傳統手術已經不能滿足年輕患者對美容的需求，腔鏡甲狀腺手術（endoscopic thyroidectomy，ET）得到迅速的發展。受經自然腔道腔鏡手術理念（natual orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES） [3]的影響，經口入路腔鏡甲狀腺手術（transoral endoscopic thyroidectomy，TOET）因其體表完全無瘢痕的優勢逐漸受到國內外學者的關注，歷經10余年發展，經口腔前庭入路腔鏡甲狀腺手術（transoral endoscopic thyroidectomy vestibular approach，TOETVA）是目前國內外廣泛應用的經口入路甲狀腺手術方法，也是近年來國內外甲狀腺外科領域的研究熱點之一[4]。下頜感覺功能障礙是TOETVA術后最常見的特有并發癥[5]，目前缺乏相關的治療研究。筆者結合國內外相關文獻報道，參考周圍神經損傷的治療方法，就其現狀及潛在的治療方法進行綜述，討論現存的問題，為未來臨床治療或研究提供思路與方法。
1 概念與評估標準
感覺功能障礙根據其病變性質可分為刺激性癥狀和抑制性癥狀，刺激性癥狀包括感覺過敏、感覺倒錯、感覺過度、感覺異常、感覺錯位、疼痛等；抑制性癥狀包括感覺缺失和感覺減退[6]。下頜感覺功能障礙是指下頜區域（包括頦部、下唇及其相鄰組織）出現的感覺減退、麻木或異常感覺（如疼痛過敏等）的病理狀態，常發生于口腔頜面手術、牙科治療及頜面外傷后[7]。在相關研究中，TOETVA術后下頜感覺功能障礙最早出現在Nakajo等[8]在2013年的報道中，納入的8例患者均出現了術后持續6個月以上的下頜周圍感覺功能障礙。
目前，TOETVA術后下頜感覺功能障礙尚無統一的定義和評估標準。筆者團隊認為，TOETVA術后部分患者出現下唇/頦部感覺下降 ［麻木和（或）感覺異常和（或）無法感知熱液體］ 或下頜區域功能異常反應（包括下頜麻木、活動受限、張口異常、咀嚼不適等）均可定義為下頜感覺功能障礙[9]。有研究[10]表明，即使沒有頦神經損傷，患者術后也會出現下頜麻木的情況。大多數研究將以上癥狀直接定義為頦神經損傷，部分研究則定義為下頜麻木、下頦/口唇麻木、下頜不適等。頦神經損傷的概念也存在著不統一的問題。一些中心將其定義為頦部嚴重感覺缺失，一些中心可能將其定義為任何輕度或中度的感覺障礙和感覺異常。有研究[11-12]將短期內可恢復的下頜感覺功能障礙描述為頦神經暫時性損傷，長期或者未能恢復的下頜感覺功能障礙描述為永久性頦神經損傷。
在評估方法方面，一些研究引入了客觀量化的評估工具。如Ruan等[13]應用尼龍單絲測試、麻木的視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）、下頜運動功能評估（包括“噘嘴”和“擤臉頰” ）及彩超測量頦區水腫程度來綜合評價患者TOETVA術后頦神經損傷程度。Zheng等[14]的研究中使用了簡單的棉簽觸碰試驗和VAS評分來評估頦神經損傷程度，并將頦神經的損傷程度按照患者術后感覺異常恢復的時間與程度分為Ⅰ ～Ⅳ級，即Ⅰ級：感覺異常在6個月內完全緩解；Ⅱ級：6個月內部分緩解，6個月以上完全緩解；Ⅲ級：6個月以上至1年內部分緩解；Ⅳ級：感覺異常未緩解或1年以上部分緩解。然而，絕大多數文獻中未詳述頦神經損傷的評估手段，這導致了各項臨床研究數據之間缺乏可比性，難以準確把握這種并發癥的真實發生率和性質，從而影響后續有效的臨床研究方向和診療方案的制定。未來的研究需制定統一的定義和科學的評估標準，以確保術后隨訪內容的一致性，提高TOETVA術后患者管理的質量。
2 下頜感覺功能障礙的原因與發生率
2.1 頦神經損傷
頦神經損傷是導致下頜感覺功能障礙的主要原因[15]。頦神經是下牙槽神經的末梢分支，在下牙槽神經穿出頦孔的位置，其分支主要分布于下唇皮膚、下頦皮膚及下頜切牙的前庭牙齦[16]。一項關于TOETVA解剖組織學研究[17]顯示，口腔前庭正中Trocar與兩側Trocar穿刺路徑均有頦神經分支的分布，而這些細小分支未被肉眼發現，這些分支的損傷可能會導致其支配區域失去知覺。
TOETVA開展早期頦神經損傷率較高[8]，隨著該入路相關的解剖學研究及對Trocar放置的優化，之后的研究中頦神經損傷率有所降低，在一些大樣本量的臨床研究[15, 18-20]中頦神經損傷率為0.7%～44.7%，其中暫時性頦神經損傷率為33.6%～42.5%，永久性頦神經損傷率為0.7%～2.2%。這些數據存在著較大差異，可能與術者的手術經驗有關，而最主要的原因是上述提及的頦神經損傷的定義參差不齊。另外，有諸多研究未隨訪及統計患者的頦神經損傷情況[21-26]。
2.2 下頜組織損傷
建腔過程與口輪匝肌、頦肌、下唇角肌、下唇緣肌及頸闊肌密切相關，其中頦肌易受到正中Trocar的牽拉，導致部分肌肉纖維撕裂，而側面Trocar易損傷下唇緣肌[17]。另外，在手術操作中，器械與下頜組織產生的杠桿作用[14]、取標本時對周圍組織的壓迫擠壓均增加了組織損傷可能。下頜肌群及周圍組織的損傷導致炎癥反應、組織水腫或血腫以及術后出現的瘢痕粘連[9]可能對周圍感覺神經產生壓迫，影響神經傳導功能。
Tae等[27]運用Semmes-Weinstein單絲試驗定量評估TOET手術前后下頜和頸部的感覺障礙變化情況，結果顯示頦下與頸前區分別有48.8%和32.6%的患者出現壓力閾值升高。這可能意味著大多數研究者低估了TOETVA術后下頜感覺功能障礙的發生率。一項關于免充氣TOETVA手術對患者術后口腔功能影響的研究[28]表明，由于組織創傷和瘢痕增生，導致下頜感覺功能下降，影響口腔活動可長達6個月至1年。患者術后下頜感覺功能障礙的早期治療與康復是十分必要的。
3 下頜感覺功能障礙的預防與治療
3.1 術中預防
經口腔前庭入路腔鏡甲狀腺手術專家共識（2018版） [29]指出，下唇及下頦皮膚麻木感是術后患者常見的主訴，多于術后逐漸自行緩解。但TOETVA術后較為嚴重的下頜感覺功能障礙缺乏有效的治療方案，大多數臨床研究者選擇改良手術方案來避免頦神經損傷以預防術后出現的感覺功能障礙。目前主流的方法是合理放置Trocar，避開頦神經走行區域，以減少頦神經損傷風險，建腔過程盡量避免損傷下頜肌群，隧道宜長宜窄[9]。
彭小偉團隊[30]提出通過顯露頦神經來避免頦神經損傷。多個中心對此方法進行了臨床對比分析，武振等[31]的研究結果顯示，66例手術患者均采用解剖暴露頦神經法，術后1周多數患者出現下頜與下唇感覺不適，3周后癥狀明顯緩解。何小紅等[32]以下頜麻木為指征，對40例患者進行臨床對照分析，顯露頦神經組頦神經損傷率（1/20）明顯低于對照組（10/20）；王迎春等[33]報道納入的55例患者術后均未出現頦神經損傷，但未提及患者術后下頜感覺功能情況。以上研究表明，顯露頦神經法對于頦神經保護作用是積極有效的，且對于下頜感覺功能異常有一定緩解作用。然而，TOETVA手術操作難度較大，學習曲線較長[34]，顯露頦神經也會增加手術難度，初學者需要一定時間來掌握。另外，顯露頦神經本身也是一種創傷，可能會擴大對下頜肌群的損傷，增加術后下頜疼痛、水腫等不適感。李慧等[35]的研究發現，應用顯露頦神經法的患者，術后仍然均有不同程度的頦部麻木腫脹感，但這些癥狀在術后1～3個月后基本緩解。一項解剖學研究[36]顯示，在60例人類尸體上就出現了8種不同的頦神經分支走行的變異，顯露頦神經能在直視下保護神經分支的損傷，筆者認為可在臨床上推廣應用。
2018年，Chen等[37]首次報道了第1例口腔前庭聯合入路甲狀腺手術（trans oral endoscopic thyroidectomy submental access，TOETSA），將口腔前庭正中切口轉移至頦下，該方法的優勢在于不需要分離口腔前庭皮瓣，避免了過度分離口腔前庭導致的下頦腫脹、疼痛以及麻木不適感。此外，該方法的建腔時間更短，避免了“筷子效應”，手術操作更容易，且不受下頜骨外形的限制，標本取出也更為便利[38]。TOETSA手術的可行性已得到證實[39-42]，這些實踐均顯示聯合入路可降低頦神經損傷概率。理論上，TOETSA手術避免了口腔前庭正中Trocar路徑上頦神經分支的損傷，且減小了下頜肌群創傷，患者術后下頜感覺功能障礙緩解情況較TOETVA手術有明顯優勢。然而，雙側Trocar仍置于口腔前庭，頦神經仍然有受損風險，少數患者術后仍存在下頜感覺不適的情況。更具爭議的是，TOETSA手術違背了NOTES理念，在頦下留有1 cm左右的瘢痕，美容效果有所犧牲。筆者認為，TOETSA手術是一種有效降低TOETVA術后下頜感覺不適的可替代手術方案，對于有頦下胡須遮擋的男性患者具有良好的美容效果[5]，可作為年輕男性患者的首選方案。同時也可作為提高女性患者術后生活質量的折中之選。
3.2 術后治療
3.2.1 促進神經修復
周圍神經損傷之后具有一定再生能力，修復再生是一項非常精準、細化的級聯調控過程，涉及施萬細胞分化表型的變化、巨噬細胞的募集、血管新生網絡的重建以及涉及多條信號通路的高度異質的過程[43]。周圍神經損傷的修復可從兩個階段入手，一是早期控制炎癥，為神經再生提供適宜的微環境，如果損傷早期階段的神經炎癥控制不佳，膠質瘢痕就會形成從而抑制神經再生[44]；二是加速神經再生過程。
3.2.2 B族維生素
B族維生素參與了這兩個階段的神經修復治療。維生素B復合物（包括B1、B2、B3、B5、B6 和B12）可通過降低炎癥因子的表達和上調抗炎細胞因子，從而抑制炎癥反應[45]。此外，研究表明維生素B復合物還可以調節巨噬細胞-施萬細胞相互作用的能力從而促進受損神經的再生，它們可促進M1型巨噬細胞向 M2 型巨噬細胞極化，并加速非髓磷脂向髓磷脂形成的施萬細胞的轉變，而施萬細胞參與了神經再生的重要過程[46]。維生素B1、B6和B12是用于神經再生的最常用藥物，其中維生素B12的神經再生作用最優[47]。甲鈷胺作為活性維生素B12制劑被廣泛應用于周圍神經損傷的治療之中。馮彩霞等[48]的研究表明，甲鈷胺有抗凋亡作用，其促進神經再生的作用很可能是通過減弱Bax蛋白表達、增強Bcl-2蛋白表達，從而抑制受損神經元的凋亡，為神經功能的恢復創造了條件。但甲鈷胺單一使用療效差，最佳藥物輸送途徑和劑量還有待進一步研究[49]，甲鈷胺聯合中醫藥治療可能是治療周圍神經病變的趨勢[50]。
3.2.3 神經生長因子（nerve growth factor，NGF）
NGF是神經損傷后大量表達的一種靶源性神經營養因子，NGF不僅對周圍神經損傷有強大的神經保護作用，有研究表明外源性NGF還能在周圍神經損傷早期激活去分化施萬細胞的自噬，促進髓鞘碎片的清除和吞噬，促進軸突和髓鞘再生[51]。李軍等[52]研究表明，鼠NGF穴位注射治療可有效改善周圍神經損傷患者的疼痛、麻木癥狀，而且能對神經纖維的修復即電生理功能有促進作用，且局部治療效果優于全身治療。魏霞等[53]對比了鼠NGF周圍神經損傷部位局部注射與肌內注射治療周圍神經損傷的治療效果，發現局部注射對提高神經功能傳導速度療效更加明顯。Zhang等[54]發現，鼠NGF聯合術中顯露喉上神經外支可預防患者術后因喉上神經損傷導致的嗓音改變。以上研究揭示了增加神經損傷部位周圍的藥物濃度可提高外源性NGF的治療效果，該方法可能對TOETVA術后頦神經損傷存在潛在收益。
3.2.4 物理療法
電刺激、磁刺激、低強度超聲、激光治療等物理療法對促進神經再生有積極效果[55-57]，目前臨床上應用最多的是低頻電刺激療法。電刺激促進神經修復可能的作用機制包括促進神經可塑性、上調神經營養因子、調節神經膠質細胞和神經炎癥[58]。有研究[59]表明，低頻電刺激通過加速沃勒變性和上調神經營養因子的表達來促進神經再生，低頻電刺激可顯著促進軸突和髓鞘的變性、清除以及施萬細胞的去分化，上調腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF ）和NGF的表達，增加單核細胞和巨噬細胞的數量。一項隨機雙盲對照試驗[60]對指神經完全切斷的患者在神經修復術后進行1 h、20 Hz的連續低頻電刺激，與接受假刺激的對照組患者相比，在5～6個月后神經功能的改善更為明顯。周立義等[61]的隨機對照試驗觀察了神經松動術聯合神經肌肉電刺激治療上肢周圍神經損傷效果，其治療有效率（90.91%）遠遠高于對照組（65.63%），且觀察組治療后上肢疼痛、麻木等主觀癥狀基本消失，神經功能基本恢復正常的患者達57.58%。目前的電刺激療法已從動物實驗走向臨床治療，但不同的神經損傷性疾病的最佳治療參數還有待進一步確定[62]。電刺激療法作為TOETVA術后頦神經損傷的輔助治療有巨大的應用前景，其臨床療效還需進一步臨床試驗驗證。
3.2.5 中醫藥治療
中醫藥治療具有多成分、多靶點、多通路的協同調控優勢。近年來的研究[63]結果表明，許多中藥如黃芪、川芎、枸杞、牛膝、葛根等均能夠促進周圍神經損傷修復。一些經典方治療此類病癥已取得了一定的臨床療效[64-67]。有研究[68]發現，補陽還五湯可提高神經吻合處微管相關蛋白-2、神經絲蛋白和生長相關蛋白-43 的表達，給神經再生創造良好的微環境以加速神經修復。田佳鑫等[69]研究表明，補陽還五湯可顯著提高糖尿病周圍神經病變大鼠的神經功能，但該作用不是通過降血糖來完成的，補陽還五湯可能通過腺苷酸活化蛋白激酶/環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（AMPK/CREB）通路調節線粒體順行運輸，增加軸突末端能量供給，從而發揮神經保護作用。黃芪桂枝五物湯臨床上廣泛應用于面神經麻痹、坐骨神經痛、格林-巴利綜合征、不安腿綜合征等神經疾病的治療[70]。黃芪桂枝五物湯中的有效活性成分槲皮素、β-胡蘿卜素和山柰酚具有強大的抗氧化作用，通過構建黃芪桂枝五物湯干預紫杉醇周圍神經毒性的蛋白質-蛋白質相互作用蛋白網絡發現，其中的蛋白激酶B可選擇性誘導磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，從而誘導巨噬細胞自噬，進而抑制炎癥反應；而c-Jun N 末端激酶和絲裂素活化蛋白激酶可抑制神經細胞凋亡[71]。劉曼曼等[72]研究發現，黃芪桂枝五物湯可通過上調β-連環蛋白、細胞周期蛋白D1和c-Myc 的mRNA表達，下調DKK1 mRNA表達，激活經典Wnt信號通路來促進神經纖維修復及再生，發揮神經保護作用。
3.2.6 中醫外治法
中醫外治療效獨特、作用迅速、歷史悠久，具有簡、便、廉、驗之特點，包括針灸、推拿、熏洗、針刀、敷貼、膏藥、臍療、足療、耳穴療法、物理療法等數百種療法[73]。針灸、推拿、熏洗、貼敷、穴位注射等療法在周圍神經損傷領域有明顯優勢[74]。針刺治療周圍神經損傷的機制包括改善神經細胞的微環境、促進神經組織的血供重建、減少氧化應激損傷、延緩神經細胞凋亡、調節軸突反射等[75]。羅權等[76]研究發現，在常規治療的基礎上應用針灸治療可以促進糖尿病周圍神經病變患者的神經傳導速度恢復，提高患者的治療效果。劉小紅等[77]觀察手指操聯合溫針灸治療乳腺癌化療致周圍神經病變的治療效果，觀察組患者在每日手指操鍛煉的基礎上進行4周的溫針灸治療，對照組僅每日進行手指操鍛煉，結果表明在治療后2組患者神經功能均有明顯改善，而觀察組效果更顯著。推拿可以通過激活自噬、促進突觸可塑性、促進軸突和髓鞘再生等多種途徑來促進周圍神經損傷的修復[78]，最終實現感覺和運動功能的恢復。中藥熏洗是通過煎煮中藥并借助蒸汽熏蒸或熏洗患處而發揮治療作用的一種中醫外治法，具有直達病處、毒副反應小的優勢[79]。鄭梅娟等[80]研究發現，中藥熏洗聯合雷火灸可促進周圍性面癱患者神經功能恢復。艾為民等[81]研究發現，在基礎治療上加用通絡宣痹止痛湯熏洗糖尿病周圍神經病變患者的患肢，同樣可加快神經傳導速度，緩解臨床癥狀。陳雪芳[82]的研究運用活血舒筋通痹方熏洗治療糖尿病周圍神經病變，得到了相同的結論。
目前，周圍神經損傷在世界范圍內仍是一種復雜而具有挑戰性的臨床難題，處于研究前沿的治療方案還有很多，包括神經導管、納米材料、細胞治療、基因治療、營養療法等[55-56]。筆者僅列舉了臨床上應用較多、對TOETVA術后下頜感覺障礙治療具有潛在優勢的治療方案。結合TOETVA的手術特點、頦神經的位置及患者主訴的嚴重程度，制定一個安全、經濟、有效的臨床方案是我們未來的研究方向。
4 總結與展望
TOET是NOTES理念的完美體現，目前仍處于發展與推廣階段。術者應嚴格把握手術適應證，減少下頜組織損傷。腫瘤過大不僅手術中處理困難，取標本時會對加大對下頜組織的壓迫；凹型臉患者不建議經口手術[83]，下頦突出導致手術可視性受限，增加建腔難度，且術者操作時會因突出的下頜骨與操作器械形成的杠桿作用，增加對下頜組織的壓迫，可嘗試行TOETSA手術替代。術者需掌握口腔及下頜部位的精細解剖，了解重要結構的特點以減少損傷，建腔前可通過顯露頦神經以避免頦神經的分支變異帶來的損傷風險。
根據經口腔前庭入路機器人甲狀腺和甲狀旁腺手術中國專家共識（2023版） [84]，術后隨訪內容和頻度應同開放手術一致，另需注意觀察患者口唇、頦部及頸部感覺異常情況，術后要在醫生的指導下進行下頦及頸部的功能鍛煉和康復。但目前對于這些臨床癥狀的定義沒有統一的標準，絕大多數研究中對患者主訴麻木嚴重程度的客觀、量化的評價仍然缺失，導致目前TOETVA術后下頜感覺功能障礙缺乏一致的診斷標準。這是研究者未來需要共同解決的問題之一。
對于主訴明顯甚至影響生活質量的患者，積極干預治療至關重要。神經損傷早期控制炎癥、水腫及膠質瘢痕的形成，可為神經修復提供良好的微環境。B族維生素、NGF、電刺激治療及中醫輔助治療措施呈現出潛在治療效果。甲狀腺外科醫師應與中醫師、頜面外科醫師、神經康復學專家等密切合作，探索并實施針對TOETVA術后下頜感覺功能障礙問題的中西醫聯合治療方案，以綜合的多學科方法來解決這一臨床問題。
重要聲明
利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：孫一鳴負責文獻檢索和論文撰寫；夏長軍、吳峰和王松負責專業指導、論文審校和修改。