引用本文： 楊曦文, 陳潔. 新輔助化療對乳腺癌手術治療的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(9): 1025-1032. doi: 10.7507/1007-9424.202404112 復制
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乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對于未發現遠處轉移的初治乳腺癌患者，在計劃中的手術治療或手術加放射治療的局部治療前進行的全身系統性化療[1]。盡管NAC和術后輔助化療的患者在無病生存（disease-free survival，DFS）和總生存（overall survival，OS）方面無顯著差異[2]，但NAC能對化療藥物的有效性進行早期評估，而且NAC后達到病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）的乳腺癌患者往往預后較好。從手術治療的角度來看，NAC可以縮小原發腫瘤體積，將不可手術乳腺癌轉變為可手術乳腺癌，或使乳腺癌原發病灶降期以提高保乳率；對于計劃接受保乳治療的患者，NAC可以減少乳腺切除的體積[3]；此外，NAC可以使轉移的區域腋窩淋巴結降期。2019 年St. Gallen共識[4]推薦，如果臨床分期為N1的乳腺癌患者，NAC后前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB） 檢出 ≥3枚以上陰性腋窩淋巴結時，可豁免腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）。筆者現就NAC后乳腺癌患者的手術方式選擇、保乳手術的預后、預測pCR的方法、NAC后腋窩淋巴結的外科處理等問題進行闡述。
1 NAC后手術方式的選擇
NAC在乳腺癌的綜合治療策略中扮演著越來越重要的角色，特別是在手術方式選擇方面。通過在手術前使用化療藥物，NAC能夠使大部分乳腺癌患者的原發腫瘤體積縮小，使不可手術的局部晚期乳腺癌患者得以手術，甚至獲得保乳的機會[4]；對于預期保乳的患者，NAC可以使保乳手術切除的腺體更少，外觀更對稱，成功率更高[5]。但目前關于NAC后保乳手術局部復發風險的問題仍存有爭議。
為探究NAC是否能夠提高保乳率，早期對5 500例接受NAC與輔助化療的乳腺癌患者的14 項前瞻性隨機試驗的meta分析[6]表明，NAC可使乳房切除率下降16.6% ［95%CI為（15.1%，18.1%）］。2021年一項單中心前瞻性研究[5]納入了600例在治療前因腫瘤過大而被評估為不能接受保乳手術的Ⅰ ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者，其中75%（450/600）的患者在NAC后達到保乳條件，且68%（308/450）的患者選擇了保乳手術，并有93%（285/308）的患者保乳成功。該研究中，48%（285/600）的患者因腫瘤較大不符合保乳手術條件，但是在NAC后成功避免了乳房全切。
由于保乳手術的主要目的是僅切除腫瘤而盡可能保留正常乳腺組織，所以相較于乳房全切的患者，行保乳手術的患者具有更好的外觀、更高的乳房滿意度和術后生活質量[7]。然而，2018年發表在 Lancet Oncology 的一項納入4 756例早期乳腺癌患者的meta分析[8]表明，接受NAC后的2 320例乳腺癌患者中有1 504例行保乳手術，而在2 318例接受術后輔助化療的患者中有1 135例行保乳手術，前者的15年局部復發率為21.4%，后者僅為15.9%，局部復發率絕對增加5.5% ［95%CI為（2.4%，8.6%）］；相對危險度為1.37 ［95%CI為（1.17，1.61）， P=0.000 1］。該研究引發了人們對NAC后行保乳手術可能增加患者術后局部復發風險的擔憂，但因其納入的相關研究年限較早，且大部分研究無靶向治療應用，同時放射治療的數據不全，因此該研究結果具有一定局限性。
Werutsky等[9]對1998–2013年的9項隨機對照臨床試驗進行匯總分析，研究中的所有患者均接受了基于蒽環類/紫杉烷的NAC，人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性的患者行靶向治療；放射治療的時機和方案均參照國際指南。該研究結果顯示：總體而言，NAC后行保乳手術的患者比接受乳房全切術的患者5年累積局部復發率（local recurrence rate，LRR）更低（7.8%比11.3%），但在多因素分析中，兩者的LRR的差異無統計學意義（P=0.514），即手術方式并非LRR的獨立預測因素。2022年，Mamtani等[10]在一項單中心回顧性研究中將接受NAC后乳腺癌患者分成3組，第1組為NAC前符合保乳條件，NAC后行保乳手術加放射治療，第2組為NAC前不符合保乳條件，經NAC降期后行保乳手術加放射治療，第3組為NAC前不符合保乳條件，NAC后達到保乳條件，但行乳房全切術。結果顯示，3組患者的LRR分別為1.9%、6.3%和2.7%（P=0.17）；該研究還表明淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）是NAC后手術治療局部復發風險的獨立預測因子。NAC后行乳房全切術和保乳手術加放射治療的LRR無明顯統計學差異。Chou等[11]的多變量分析結果表明，預測LRR的獨立危險因素包括NAC前患者的高腋窩淋巴結分期、雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性以及未能達到pCR。近年，I-SPY2試驗結果[12]進一步顯示，NAC后行保乳手術加術后放射治療和乳房全切術患者的LRR分別為5.4%和7.0%（P=0.18），兩者在局部無復發生存率（locoregional recurrence-free survival，LRFS）上也無顯著差異（P=0.89）；同時，該研究結果還顯示與其他分子分型相比，三陰性乳腺癌患者的局部復發風險較高，cT3/T4 腫瘤患者的局部復發風險也高于cT1/T2 腫瘤患者；無論NAC后行保乳手術或乳房全切術，局部復發風險隨著殘余腫瘤負荷（residual cancer burden，RCB）的增加而增高。
綜上所述，盡管早期研究結果顯示NAC后接受保乳手術的患者局部復發風險更高，但隨著影像學技術的進步、靶向藥物的應用以及放射治療技術的完善，有助于外科醫師篩選出適合保乳手術的患者并進行系統的保乳治療。近年的一些研究結果提示，在現代NAC的背景下，NAC后行保乳手術的局部復發風險與乳房全切術類似。但在特定分子分型（如三陰性乳腺癌）、NAC前臨床T分期及N分期較高、淋巴管侵犯、NAC后未達到pCR及RCB過大的患者中，NAC后行保乳手術的局部復發風險可能稍有增加。
2 NAC后達到pCR的患者是否能豁免手術
NAC的另一個重要目的是對化療藥物的有效性進行早期評估，了解腫瘤對藥物的反應來制定個體化的治療方案[13]。但是目前大多數乳腺癌患者在達到pCR后仍需接受乳房手術。對于某些對NAC反應較好的乳腺癌亞型，是否可以直接行放射治療從而豁免手術呢？
2.1 如何準確預測NAC后pCR
NAC后達到pCR的患者是否能夠豁免乳房手術僅行放射治療是乳腺癌治療領域的熱點問題，而實現這一目標的先決條件是能夠找到準確預測NAC后pCR的方法。有研究[14]顯示，包括乳腺核磁共振、鉬靶、乳腺超聲等在內的常規影像學檢查均不能準確預測乳腺癌NAC后是否達到pCR。
2015年荷蘭的一項前瞻性多中心臨床試驗[15]采用超聲或乳腺X線引導下的空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）或真空輔助活檢（vacuum-assisted biopsy，VAB）對164例NAC后達到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的乳腺癌患者進行研究，以確定其是否達到pCR，這是首次在乳房手術前使用影像學引導下的微創活檢（minimally invasive biopsy，MIB）技術預測NAC后患者是否達到pCR的前瞻性研究。為確保試驗的準確性，該研究中術前通過MIB技術獲得的標本與手術切除的標本由相同病理科醫生進行檢查。其結果表明，該技術預測pCR的陰性預測值（negative predictive value，NPV）和假陰性率（false negative rate，FNR）分別為71.3% ［95%CI為（63.3%，79.3%）］ 和49.3% ［95%CI為（40.4%，58.2%）］。盡管MIB診斷pCR的總體準確率不高，但是該研究中乳房X線引導的VAB沒有出現假陰性結果；此外，該研究還提示使用標記夾和更大規格的穿刺針能夠降低MIB的FNR。為了進一步探究VAB是否能夠準確預測pCR，2016年，一項前瞻性隊列研究[16]使用超聲引導下的VAB預測50例NAC后達到cCR或臨床部分緩解的乳腺癌患者的pCR，結果顯示研究隊列中的總體NPV為76.7% ［95%CI為（65.0%，88.4%）］，FNR為 25.9% ［95%CI為（13.8%，38.0%）］；而具有組織病理學代表性的VAB樣本（n=38，在超聲引導下使用VAB準確定位并穿刺到腫瘤區域而獲得的標本）的NPV 為94.4% ［95%CI為（87.1%，100.0%）］，FNR為4.8% ［95%CI為（0.0%，11.6%）］。有研究[17-18]認為，增強磁共振成像或動態增強磁共振成像聯合多層螺旋CT增強掃描能較準確地評估乳腺癌NAC后后乳房局部病灶的療效，對 NAC后的pCR有較準確的預測價值。
Kuerer等[19]報道了一項前瞻性單中心研究，該研究入組了40例接受NAC的cT1～3、cN0～3期的三陰性乳腺癌或HER-2 陽性乳腺癌患者，經乳腺超聲或乳腺X線評估達到影像學完全緩解（radiologic complete remission，rCR）或影像學部分緩解（radiologic partial remission，rPR），在術前進行了超聲引導或乳房X線引導的細針抽吸活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）和 VAB，結果顯示使用VAB比FNA的準確性更高（P=0.011）；FNAB與VAB聯合應用使得預測NAC后乳房殘留病灶的準確率提高至98% ［95%CI為（87%，100%）］，FNR為5% ［95%CI為（0.0%，24%）］，NPV為95% ［95%CI為（75%，100%）］。近年，歐洲腫瘤研究所也開展了一項針對cT1～4、cN0～3的TNBC和（或）HER-2陽性乳腺癌患者的前瞻性試驗[20]，該研究中的20例乳腺癌患者均在NAC前放置標記夾，在乳腺MRI或正電子發射斷層顯像/X 線計算機體層成像儀（positron emission tomography/computedtomography，PET/CT）評估達到影像學完全緩解后在術前使用超聲引導下的VAB技術。術后病理學檢查提示20例患者中有18例達到pCR，VAB的準確率為90% ［95%CI為（68%，99%）］，而乳腺MRI和PET/CT預測pCR的準確例分別為77% ［95%CI為（62%，88%）］ 和78% ［95%CI為（63%，89%）］。隨著人工智能的發展，機器學習輔助乳腺癌診療技術越發成熟。2022年發表在Journal of Clinical Oncology的德國RESPONDER Trial試驗[21]對318例cT1～3及cN0～1的乳腺癌患者開展了前瞻性研究，所有患者在NAC前放置標記夾，使用機器學習算法輔助的智能VAB預測NAC后pCR情況。結果表明，與單獨使用VAB或影像學引導下的VAB相比，智能VAB能將FNR降低到0.0%～5.2%。
根據目前的研究結果來看，單一的影像學檢查不能準確預測NAC后乳房的微小殘留病灶是否達到pCR，而利用影像學方法引導的VAB技術及機器學習算法輔助的智能VAB有準確預測NAC后乳房pCR的潛力。然而，目前使用MIB技術預測NAC后pCR尚無推薦的影像學引導方法及標準的操作規范，仍需大規模、多中心的前瞻性臨床試驗進一步探索和規范MIB技術的標準化操作流程以提高MIB的準確性。
2.2 NAC后選擇性豁免乳房手術
早在2017年，圣加侖國際乳腺癌會議就已圍繞乳腺癌精準治療主題，根據腫瘤分期和腫瘤生物學預測可能的獲益情況，探討了早期乳腺癌治療方案的“加法”和“減法”問題。會議就早期乳腺癌手術邊緣評估、腋窩淋巴結清掃的取舍以及三陰性乳腺癌患者新輔助/輔助卡培他濱及鉑類的應用等乳腺癌手術、化療、放療以及病理檢查等多方面進行了討論。上述議題歸根結底是基于患者的具體情況進行個體化的“增和減” ，從而最大程度地避免治療不足或治療過度，是乳腺癌治療模式走向精準化的體現。在逐漸步入“精準治療”的今天，對于NAC后達到cCR或pCR的患者，是否可以通過僅行放射治療而豁免乳房手術呢[22]。
早在2011年，Daveau 等[23]對165例在NAC后達到cCR的患者開展了回顧性研究，65例患者行手術加放射治療，100例患者僅行放射治療。結果顯示，2組患者的OS和DFS差異無統計學意義，單純放射治療組患者的5年和10年OS率分別為91%和77%，手術加放射治療組分別為82%和79%（P=0.9）；單純放射治療組患者的5年和10年DFS率分別為65%和52%，手術加放射治療組分別為72%和61%（P=0.73）。同樣，手術加放射治療組與單純放射治療組的10年LRR分別為21%和26%，差異亦無統計學意義（P=0.45）。那么我們可以合理推測，對于NAC后達到pCR的患者而言，放射治療是否可以成為乳房手術的安全替代治療。因為NAC后達到pCR可以評估腫瘤對化療藥物的反應以及作為預測長期生存的有效指標[13, 24]，所以美國食品和藥物管理局（the US Food and Drug Administration，FDA）提出，在NAC治療乳腺癌的臨床試驗中，pCR可以作為評估新輔助治療療效的替代指標[25-26]。然而目前NAC后乳腺癌患者仍以手術治療為主，對于NAC后達到pCR的患者，是否可以豁免乳房手術呢？
Clouth等[27]開展的一項回顧性研究納入了101例接受NAC的局部晚期乳腺癌患者，研究對26例達到cCR或rCR的患者行CNB，其中16例經CNB預測達到pCR的患者僅行放射治療，其余患者行乳房切除術或保乳手術，平均隨訪時間為33.5個月。手術組和非手術組的 DFS或OS未見明顯差異；手術組的總體LRR為9.5%，非手術組的總體LRR為12.5%，兩者差異無統計學意義。上述研究表明，NAC后達到cCR的乳腺癌患者僅行放射治療后局部復發風險略高，但患者的生存結局與手術治療組無統計學差異。2014年，Berruti等[28]對29項應用新輔助治療乳腺癌患者的研究中的14 640例患者進行了大樣本薈萃分析，該研究結果表明，pCR可能成為DFS和OS的替代終點。雖然前期研究表明NAC后達到pCR的患者使用放射治療代替外科手術治療具有可行性，但目前使用單純放射治療替代手術治療的安全性仍存在爭議。
針對上述問題，近年發表在 Lancet Oncology 的一項多中心、前瞻性、單臂、二期臨床試驗結果[29]，該研究納入了50例cT1～2N0～1M0的HER-2陽性或三陰性乳腺癌患者，所有患者在完成新輔助全身治療后，經立體定向或超聲引導下使用規格為9G的穿刺針行VAB，獲取不少于12條標本，以確定患者是否達到pCR。VAB結果顯示 19例患者存在殘留病灶，31例患者達到pCR；前者行標準的乳腺和淋巴結手術，而后者則行全乳放射治療，中位隨訪時間為26.4個月（IQR 15.2～39.6）。該研究結果顯示：31例僅行全乳放射治療的患者無同側乳腺腫瘤復發，亦未觀察到遠處轉移或與活檢和治療相關的死亡事件，同側乳腺腫瘤無復發生存和OS均為100%。
綜上所述，早期研究顯示NAC后達到cCR及rCR的患者僅接受放射治療后的LRR略高于接受乳房手術的患者，可能是受當時的條件限制，臨床檢查甚至影像學檢查均不能準確評估NAC后的殘留病灶，導致NAC后RCB較大，難以僅通過放射治療控制局部復發。但目前一些可信度較高的研究表明，對于NAC后、經影像學引導下VAB確認達到pCR的早期乳腺癌患者，豁免乳腺手術是可行的。乳腺癌行保乳治療最終目標是NAC后不接受任何乳房手術，然而目前對于NAC后能否豁免手術的問題仍停留在早期研究階段，且隨訪時間較短，未來需要更大規模的前瞻性研究來證明pCR后僅行放射治療來替代手術治療的可行性和安全性。
3 NAC后腋窩淋巴結的處理
SLNB已經成為臨床淋巴結陰性早期乳腺癌患者腋窩的標準處理方式，也是早期浸潤性乳腺癌患者的標準腋窩淋巴結分期手段[30]。然而新輔助治療后的淋巴結纖維化，或腫瘤細胞阻塞淋巴管通道，影響正常淋巴結的回流途徑，降低示蹤劑的顯影效果。有研究[31-32]表明，NAC后有大于20%乳腺癌患者存在非前哨淋巴結（non-sentinel lymph node，non-SLN）轉移，而前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）未受累。多項前瞻性研究結果[33-35]顯示，對NAC后腋窩淋巴結從cN0～2降至ycN0期的乳腺癌患者實施SLNB的陽性檢出率低，FNR高，易導致錯誤的臨床分期，不利于后續治療方案的確定，那么哪些方法可以提高NAC后SLNB的準確性和安全性呢？
ACOSOG Z1071研究結果[33]顯示，與使用單一示蹤劑相比，應用染料聯合放射性核素的雙示蹤法行SLNB可將FNR從20.3%降至10.8%（P=0.052）；當檢出的SLN數目 ≥3枚時，FNR從21.1%降至9.1%（P=0.007）。SN FNAC臨床研究[36]的結果顯示，采用雙示蹤法時SLNB的準確率為96.7%，FNR隨著SLN檢出數量的增加而下降，當檢出1枚SLN時，其FNR高達18.2%，而檢出2枚及以上的SLN時，其FNR降至4.9%。為了進一步提高NAC后SLNB的準確率、降低FNR，筆者所在團隊設計的TT-SLNB臨床試驗[37]納入了136例NAC前為cN+的浸潤性乳腺癌患者，所有患者均行ALND。該研究中76例患者經NAC轉為ycN0后成功行納米碳輔助腋窩淋巴結分期（nanoparticle-assisted axillary staging，NAAS），即使用納米碳聯合標準雙示蹤法后行SLNB，平均檢出4.3枚SLN；單獨行標準雙示蹤法SLNB，平均檢出2.3枚SLN。該研究結果表明，NAAS的檢出率、NPV和準確率分別為95%、93.3%和97.4%，NAAS后SLNB的FNR為4.2%；在排除炎性乳腺癌患者后，FNR進一步降至2.2%，而標準雙示蹤法后SLNB的準確率和FNR分別為94.2%和9.5%。
2014年MD Anderson中心應用了靶向腋窩淋巴結切除術（targeted axillary dissection，TAD），即在NAC前行穿刺病理活檢證實為陽性的淋巴結中放置標記夾，隨后將碘-125植入被標記的淋巴結中，NAC后再同時切除放射性核素示蹤的SLN和帶有標記夾及含碘-125標記的淋巴結。該研究結果顯示：單用標準的雙示蹤SLNB的FNR為10.1% ［95%CI為（4.2%，19.8%）］，單用標記夾的FNR為4.2% ［95%CI 為（1.4%，9.5%）］，而使用TAD的FNR為2.0% ［95%CI為（0.03%，7.3%）］[31]。
近期，荷蘭的一項前瞻性、多中心臨床試驗[38]在223例cT1～4且病理學檢查證實腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者中成功開展了腋窩植入放射性碘粒子后合并前哨淋巴結活檢術（radioactive iodine seed placement in the axilla with sentinel lymph node biopsy，RISAS）。在NAC前，在超聲引導下將碘-125植入病理證實為陽性的淋巴結內，NAC后應用標準的雙示蹤法進行SLNB，切除含碘-125和（或）藍染的淋巴結，所有患者在RISAS后均行ALND。結果顯示，單獨行SLNB的檢出率為86.4%，然而單獨行SLNB的FNR高達18.6%，單獨行腋窩植入放射性碘粒子 ［marking the axillary lymph node with radioactive iodine（125I）seeds，MARI］ 的檢出率為94.1%，但MARI的FNR降至6.8%，而行RISAS的FNR僅為3.5%，但RISAS的檢出率高達98.2%。因此，NAC后cN1降期至ycN0的患者采用雙示蹤法、檢出 ≥3枚SLN 、行TAD或行RISAS技術能提高陽性淋巴結的檢出率并能將FNR降低至5%以下。 與TAD及RISAS技術相比，NAAS技術同樣擁有較高的檢測準確性，FNR小于5%，無需在NAC前放置標記夾和植入放射性碘粒子，無輻射暴露的風險且更加易于推廣，目前正在進行更大樣本的臨床多中心、前瞻性研究來進一步驗證NAAS技術在臨床應用中的安全性和有效性。
NAC不僅可使乳腺原發腫瘤降期以增加手術治療的機會，也可以顯著降低腋窩淋巴結陽性率[39]。因此，對于NAC后cN+ 降期至ypN0的乳腺癌患者，是否可以豁免ALND？
Martelli等[30]對353例接受NAC的cT2及cN0～1的乳腺癌患者開展了前瞻性研究，其中225例患者NAC后行SLNB證實為陰性，176例僅行SLNB，49例在SLNB后行ALND，中位隨訪時間108個月。該研究結果表明，不論NAC前患者腋窩淋巴結狀態為cN0或cN1，在NAC后行SLNB證實SLN為陰性的患者中，2組患者的10年OS和DFS均無統計學差異（P=0.719，P=0.356）。
近年的前瞻性研究[40]表明，NAC后TAD技術的應用同樣有良好的前景。在一項納入322例cT1～4和cN1～3的乳腺癌患者的前瞻性研究中，NAC后85例患者直接行ALND，85例患者行TAD，152例患者行TAD+ALND。該研究經中位隨訪36.6個月后的結果顯示，NAC后達到ypN0的患者行TAD未出現腋窩局部復發，行TAD的患者在腋窩局部復發風險和無復發生存率與TAD+ALND類似，但單獨行TAD患者的無復發生存期顯著優于直接行ALND的患者（P=0.022）。SenTa研究[41]前瞻性納入了473例接受NAC的cT1～4及cN+ 的乳腺癌患者，陽性腋窩淋巴結均用標記夾標記，其中199例患者成功行TAD，119例單獨行TAD（NAC后達到ycN0的患者為100例，達到ypN0的患者為94例），80例接受了TAD加ALND（NAC后達到ycN0患者為52例，達到ypN0患者為34例）。該研究結果顯示：2組患者的術后3年OS、DFS及乳腺癌特異性生存率（breast cancer–specific survival，BCSS）的差異均無統計學意義；4 例患者出現同側腋窩復發，其中TAD聯合 ALND 組1例，單獨TAD組3例，腋窩復發率分別為1.4% ［95%CI為 （0.0%，54.8%）］ 和1.8% ［95%CI為（0.0%，36.4%）］，2組間的差異同樣無統計學意義（P=0.56）。
綜上所述，近年的研究結果表明，初始腋窩淋巴結為cN1，經NAC后降期為ypN0的患者單獨行SLNB或TAD不影響生存結局和腋窩局部復發，有潛力成為ALND的替代治療，從而提高患者生活質量、減少術后并發癥。但初始淋巴結分期為cN2及以上的患者NAC后行淋巴結活檢的準確率和安全性尚缺乏高級別的循證醫學證據。對于NAC后腋窩淋巴結處理策略問題，2019 年St.Gallen 共識[4]、《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》（2024年版） [13]、《中國乳腺癌新輔助治療專家共識》（2022年版） [1]均推薦，NAC前為cN1期，新輔助治療后腋窩淋巴結降期為cN0、采用雙示蹤技術行SLNB、檢出 ≥3枚SLN且病理學檢查確認陰性的患者，可豁免ALND手術。
目前，已有正在進行的前瞻性臨床試驗評估NAC后腋窩淋巴結轉陰的患者經SLNB后豁免輔助腋窩放射治療的安全性問題。NSABPB B-51/RTOG
前期研究結果表明，對于經NAC后腋窩淋巴結轉陰的患者，在全乳房/胸壁照射基礎上增加RNI不會增加術后5年的疾病復發或死亡風險，有望實現腋窩局部治療的降級；然而在最初為cN0的患者乳房病灶達到pCR后僅行放射治療而豁免SLNB的長期預后結果以及NAC后SLN陽性的患者是否能從局部放射治療中獲益從而豁免ALND尚待進一步研究，以獲得更多、更高級別的循證醫學證據。
4 小結
NAC藥物及其治療理念的不斷進步，使NAC后行保乳手術患者的生存結局和局部復發不劣于乳房全切術，從而提高了患者的滿意度及生活質量；而對于NAC前存在某些高危因素的患者，仍需謹慎選擇保乳手術。目前單一的影像學檢查無法準確發現NAC后乳房腫瘤的微小殘余病灶，而將影像學與MIB聯合檢測NAC后乳房腫瘤區域，初步顯示出較高的準確率和較低的FNR；在準確預測pCR的前提下，有望使部分對NAC較敏感的乳腺癌患者豁免乳房手術成為可能；更加值得關注的是未達到pCR的患者，這部分患者通常預后較差且無常規的推薦治療方法，現有的相關研究也非常有限，未來仍需更多大規模前瞻性試驗探索其后續治療，從而真正改善NAC患者的整體預后。
相比于術后輔助化療，NAC可顯著降低腋窩淋巴結陽性率[38]，目前推薦NAC后行SLNB，從而能夠基于治療效果指導后續腋窩局部處理。近年來隨著SLNB技術的進步，NAC后腋窩淋巴結的局部處理呈現降階梯的趨勢，對于初始為cN1在NAC后SLN轉陰的患者，滿足相應條件后，SLNB可作為ALND的安全替代治療方法，但增加局部淋巴結放射治療可能并不能使患者實現LRR及生存的獲益；對于NAC前cN2～3的患者而言，尚無高級別循證醫學證據證明SLNB的有效性和安全性，對于這部分患者而言，無論NAC后淋巴結轉陰與否，ALND仍是首選治療方式。而對于NAC后淋巴結仍為陽性的患者，正在研究單獨行放射治療和行ALND加放射治療對乳腺癌局部復發以及總生存的影響，這對NAC后SLN仍為陽性的患者是否能降級治療甚至豁免ALND提供了新思路。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：楊曦文參與文獻收集、整理及文稿撰寫；陳潔參與文章選題、審閱及修改。
乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對于未發現遠處轉移的初治乳腺癌患者，在計劃中的手術治療或手術加放射治療的局部治療前進行的全身系統性化療[1]。盡管NAC和術后輔助化療的患者在無病生存（disease-free survival，DFS）和總生存（overall survival，OS）方面無顯著差異[2]，但NAC能對化療藥物的有效性進行早期評估，而且NAC后達到病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）的乳腺癌患者往往預后較好。從手術治療的角度來看，NAC可以縮小原發腫瘤體積，將不可手術乳腺癌轉變為可手術乳腺癌，或使乳腺癌原發病灶降期以提高保乳率；對于計劃接受保乳治療的患者，NAC可以減少乳腺切除的體積[3]；此外，NAC可以使轉移的區域腋窩淋巴結降期。2019 年St. Gallen共識[4]推薦，如果臨床分期為N1的乳腺癌患者，NAC后前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB） 檢出 ≥3枚以上陰性腋窩淋巴結時，可豁免腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）。筆者現就NAC后乳腺癌患者的手術方式選擇、保乳手術的預后、預測pCR的方法、NAC后腋窩淋巴結的外科處理等問題進行闡述。
1 NAC后手術方式的選擇
NAC在乳腺癌的綜合治療策略中扮演著越來越重要的角色，特別是在手術方式選擇方面。通過在手術前使用化療藥物，NAC能夠使大部分乳腺癌患者的原發腫瘤體積縮小，使不可手術的局部晚期乳腺癌患者得以手術，甚至獲得保乳的機會[4]；對于預期保乳的患者，NAC可以使保乳手術切除的腺體更少，外觀更對稱，成功率更高[5]。但目前關于NAC后保乳手術局部復發風險的問題仍存有爭議。
為探究NAC是否能夠提高保乳率，早期對5 500例接受NAC與輔助化療的乳腺癌患者的14 項前瞻性隨機試驗的meta分析[6]表明，NAC可使乳房切除率下降16.6% ［95%CI為（15.1%，18.1%）］。2021年一項單中心前瞻性研究[5]納入了600例在治療前因腫瘤過大而被評估為不能接受保乳手術的Ⅰ ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者，其中75%（450/600）的患者在NAC后達到保乳條件，且68%（308/450）的患者選擇了保乳手術，并有93%（285/308）的患者保乳成功。該研究中，48%（285/600）的患者因腫瘤較大不符合保乳手術條件，但是在NAC后成功避免了乳房全切。
由于保乳手術的主要目的是僅切除腫瘤而盡可能保留正常乳腺組織，所以相較于乳房全切的患者，行保乳手術的患者具有更好的外觀、更高的乳房滿意度和術后生活質量[7]。然而，2018年發表在 Lancet Oncology 的一項納入4 756例早期乳腺癌患者的meta分析[8]表明，接受NAC后的2 320例乳腺癌患者中有1 504例行保乳手術，而在2 318例接受術后輔助化療的患者中有1 135例行保乳手術，前者的15年局部復發率為21.4%，后者僅為15.9%，局部復發率絕對增加5.5% ［95%CI為（2.4%，8.6%）］；相對危險度為1.37 ［95%CI為（1.17，1.61）， P=0.000 1］。該研究引發了人們對NAC后行保乳手術可能增加患者術后局部復發風險的擔憂，但因其納入的相關研究年限較早，且大部分研究無靶向治療應用，同時放射治療的數據不全，因此該研究結果具有一定局限性。
Werutsky等[9]對1998–2013年的9項隨機對照臨床試驗進行匯總分析，研究中的所有患者均接受了基于蒽環類/紫杉烷的NAC，人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性的患者行靶向治療；放射治療的時機和方案均參照國際指南。該研究結果顯示：總體而言，NAC后行保乳手術的患者比接受乳房全切術的患者5年累積局部復發率（local recurrence rate，LRR）更低（7.8%比11.3%），但在多因素分析中，兩者的LRR的差異無統計學意義（P=0.514），即手術方式并非LRR的獨立預測因素。2022年，Mamtani等[10]在一項單中心回顧性研究中將接受NAC后乳腺癌患者分成3組，第1組為NAC前符合保乳條件，NAC后行保乳手術加放射治療，第2組為NAC前不符合保乳條件，經NAC降期后行保乳手術加放射治療，第3組為NAC前不符合保乳條件，NAC后達到保乳條件，但行乳房全切術。結果顯示，3組患者的LRR分別為1.9%、6.3%和2.7%（P=0.17）；該研究還表明淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）是NAC后手術治療局部復發風險的獨立預測因子。NAC后行乳房全切術和保乳手術加放射治療的LRR無明顯統計學差異。Chou等[11]的多變量分析結果表明，預測LRR的獨立危險因素包括NAC前患者的高腋窩淋巴結分期、雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性以及未能達到pCR。近年，I-SPY2試驗結果[12]進一步顯示，NAC后行保乳手術加術后放射治療和乳房全切術患者的LRR分別為5.4%和7.0%（P=0.18），兩者在局部無復發生存率（locoregional recurrence-free survival，LRFS）上也無顯著差異（P=0.89）；同時，該研究結果還顯示與其他分子分型相比，三陰性乳腺癌患者的局部復發風險較高，cT3/T4 腫瘤患者的局部復發風險也高于cT1/T2 腫瘤患者；無論NAC后行保乳手術或乳房全切術，局部復發風險隨著殘余腫瘤負荷（residual cancer burden，RCB）的增加而增高。
綜上所述，盡管早期研究結果顯示NAC后接受保乳手術的患者局部復發風險更高，但隨著影像學技術的進步、靶向藥物的應用以及放射治療技術的完善，有助于外科醫師篩選出適合保乳手術的患者并進行系統的保乳治療。近年的一些研究結果提示，在現代NAC的背景下，NAC后行保乳手術的局部復發風險與乳房全切術類似。但在特定分子分型（如三陰性乳腺癌）、NAC前臨床T分期及N分期較高、淋巴管侵犯、NAC后未達到pCR及RCB過大的患者中，NAC后行保乳手術的局部復發風險可能稍有增加。
2 NAC后達到pCR的患者是否能豁免手術
NAC的另一個重要目的是對化療藥物的有效性進行早期評估，了解腫瘤對藥物的反應來制定個體化的治療方案[13]。但是目前大多數乳腺癌患者在達到pCR后仍需接受乳房手術。對于某些對NAC反應較好的乳腺癌亞型，是否可以直接行放射治療從而豁免手術呢？
2.1 如何準確預測NAC后pCR
NAC后達到pCR的患者是否能夠豁免乳房手術僅行放射治療是乳腺癌治療領域的熱點問題，而實現這一目標的先決條件是能夠找到準確預測NAC后pCR的方法。有研究[14]顯示，包括乳腺核磁共振、鉬靶、乳腺超聲等在內的常規影像學檢查均不能準確預測乳腺癌NAC后是否達到pCR。
2015年荷蘭的一項前瞻性多中心臨床試驗[15]采用超聲或乳腺X線引導下的空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）或真空輔助活檢（vacuum-assisted biopsy，VAB）對164例NAC后達到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的乳腺癌患者進行研究，以確定其是否達到pCR，這是首次在乳房手術前使用影像學引導下的微創活檢（minimally invasive biopsy，MIB）技術預測NAC后患者是否達到pCR的前瞻性研究。為確保試驗的準確性，該研究中術前通過MIB技術獲得的標本與手術切除的標本由相同病理科醫生進行檢查。其結果表明，該技術預測pCR的陰性預測值（negative predictive value，NPV）和假陰性率（false negative rate，FNR）分別為71.3% ［95%CI為（63.3%，79.3%）］ 和49.3% ［95%CI為（40.4%，58.2%）］。盡管MIB診斷pCR的總體準確率不高，但是該研究中乳房X線引導的VAB沒有出現假陰性結果；此外，該研究還提示使用標記夾和更大規格的穿刺針能夠降低MIB的FNR。為了進一步探究VAB是否能夠準確預測pCR，2016年，一項前瞻性隊列研究[16]使用超聲引導下的VAB預測50例NAC后達到cCR或臨床部分緩解的乳腺癌患者的pCR，結果顯示研究隊列中的總體NPV為76.7% ［95%CI為（65.0%，88.4%）］，FNR為 25.9% ［95%CI為（13.8%，38.0%）］；而具有組織病理學代表性的VAB樣本（n=38，在超聲引導下使用VAB準確定位并穿刺到腫瘤區域而獲得的標本）的NPV 為94.4% ［95%CI為（87.1%，100.0%）］，FNR為4.8% ［95%CI為（0.0%，11.6%）］。有研究[17-18]認為，增強磁共振成像或動態增強磁共振成像聯合多層螺旋CT增強掃描能較準確地評估乳腺癌NAC后后乳房局部病灶的療效，對 NAC后的pCR有較準確的預測價值。
Kuerer等[19]報道了一項前瞻性單中心研究，該研究入組了40例接受NAC的cT1～3、cN0～3期的三陰性乳腺癌或HER-2 陽性乳腺癌患者，經乳腺超聲或乳腺X線評估達到影像學完全緩解（radiologic complete remission，rCR）或影像學部分緩解（radiologic partial remission，rPR），在術前進行了超聲引導或乳房X線引導的細針抽吸活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）和 VAB，結果顯示使用VAB比FNA的準確性更高（P=0.011）；FNAB與VAB聯合應用使得預測NAC后乳房殘留病灶的準確率提高至98% ［95%CI為（87%，100%）］，FNR為5% ［95%CI為（0.0%，24%）］，NPV為95% ［95%CI為（75%，100%）］。近年，歐洲腫瘤研究所也開展了一項針對cT1～4、cN0～3的TNBC和（或）HER-2陽性乳腺癌患者的前瞻性試驗[20]，該研究中的20例乳腺癌患者均在NAC前放置標記夾，在乳腺MRI或正電子發射斷層顯像/X 線計算機體層成像儀（positron emission tomography/computedtomography，PET/CT）評估達到影像學完全緩解后在術前使用超聲引導下的VAB技術。術后病理學檢查提示20例患者中有18例達到pCR，VAB的準確率為90% ［95%CI為（68%，99%）］，而乳腺MRI和PET/CT預測pCR的準確例分別為77% ［95%CI為（62%，88%）］ 和78% ［95%CI為（63%，89%）］。隨著人工智能的發展，機器學習輔助乳腺癌診療技術越發成熟。2022年發表在Journal of Clinical Oncology的德國RESPONDER Trial試驗[21]對318例cT1～3及cN0～1的乳腺癌患者開展了前瞻性研究，所有患者在NAC前放置標記夾，使用機器學習算法輔助的智能VAB預測NAC后pCR情況。結果表明，與單獨使用VAB或影像學引導下的VAB相比，智能VAB能將FNR降低到0.0%～5.2%。
根據目前的研究結果來看，單一的影像學檢查不能準確預測NAC后乳房的微小殘留病灶是否達到pCR，而利用影像學方法引導的VAB技術及機器學習算法輔助的智能VAB有準確預測NAC后乳房pCR的潛力。然而，目前使用MIB技術預測NAC后pCR尚無推薦的影像學引導方法及標準的操作規范，仍需大規模、多中心的前瞻性臨床試驗進一步探索和規范MIB技術的標準化操作流程以提高MIB的準確性。
2.2 NAC后選擇性豁免乳房手術
早在2017年，圣加侖國際乳腺癌會議就已圍繞乳腺癌精準治療主題，根據腫瘤分期和腫瘤生物學預測可能的獲益情況，探討了早期乳腺癌治療方案的“加法”和“減法”問題。會議就早期乳腺癌手術邊緣評估、腋窩淋巴結清掃的取舍以及三陰性乳腺癌患者新輔助/輔助卡培他濱及鉑類的應用等乳腺癌手術、化療、放療以及病理檢查等多方面進行了討論。上述議題歸根結底是基于患者的具體情況進行個體化的“增和減” ，從而最大程度地避免治療不足或治療過度，是乳腺癌治療模式走向精準化的體現。在逐漸步入“精準治療”的今天，對于NAC后達到cCR或pCR的患者，是否可以通過僅行放射治療而豁免乳房手術呢[22]。
早在2011年，Daveau 等[23]對165例在NAC后達到cCR的患者開展了回顧性研究，65例患者行手術加放射治療，100例患者僅行放射治療。結果顯示，2組患者的OS和DFS差異無統計學意義，單純放射治療組患者的5年和10年OS率分別為91%和77%，手術加放射治療組分別為82%和79%（P=0.9）；單純放射治療組患者的5年和10年DFS率分別為65%和52%，手術加放射治療組分別為72%和61%（P=0.73）。同樣，手術加放射治療組與單純放射治療組的10年LRR分別為21%和26%，差異亦無統計學意義（P=0.45）。那么我們可以合理推測，對于NAC后達到pCR的患者而言，放射治療是否可以成為乳房手術的安全替代治療。因為NAC后達到pCR可以評估腫瘤對化療藥物的反應以及作為預測長期生存的有效指標[13, 24]，所以美國食品和藥物管理局（the US Food and Drug Administration，FDA）提出，在NAC治療乳腺癌的臨床試驗中，pCR可以作為評估新輔助治療療效的替代指標[25-26]。然而目前NAC后乳腺癌患者仍以手術治療為主，對于NAC后達到pCR的患者，是否可以豁免乳房手術呢？
Clouth等[27]開展的一項回顧性研究納入了101例接受NAC的局部晚期乳腺癌患者，研究對26例達到cCR或rCR的患者行CNB，其中16例經CNB預測達到pCR的患者僅行放射治療，其余患者行乳房切除術或保乳手術，平均隨訪時間為33.5個月。手術組和非手術組的 DFS或OS未見明顯差異；手術組的總體LRR為9.5%，非手術組的總體LRR為12.5%，兩者差異無統計學意義。上述研究表明，NAC后達到cCR的乳腺癌患者僅行放射治療后局部復發風險略高，但患者的生存結局與手術治療組無統計學差異。2014年，Berruti等[28]對29項應用新輔助治療乳腺癌患者的研究中的14 640例患者進行了大樣本薈萃分析，該研究結果表明，pCR可能成為DFS和OS的替代終點。雖然前期研究表明NAC后達到pCR的患者使用放射治療代替外科手術治療具有可行性，但目前使用單純放射治療替代手術治療的安全性仍存在爭議。
針對上述問題，近年發表在 Lancet Oncology 的一項多中心、前瞻性、單臂、二期臨床試驗結果[29]，該研究納入了50例cT1～2N0～1M0的HER-2陽性或三陰性乳腺癌患者，所有患者在完成新輔助全身治療后，經立體定向或超聲引導下使用規格為9G的穿刺針行VAB，獲取不少于12條標本，以確定患者是否達到pCR。VAB結果顯示 19例患者存在殘留病灶，31例患者達到pCR；前者行標準的乳腺和淋巴結手術，而后者則行全乳放射治療，中位隨訪時間為26.4個月（IQR 15.2～39.6）。該研究結果顯示：31例僅行全乳放射治療的患者無同側乳腺腫瘤復發，亦未觀察到遠處轉移或與活檢和治療相關的死亡事件，同側乳腺腫瘤無復發生存和OS均為100%。
綜上所述，早期研究顯示NAC后達到cCR及rCR的患者僅接受放射治療后的LRR略高于接受乳房手術的患者，可能是受當時的條件限制，臨床檢查甚至影像學檢查均不能準確評估NAC后的殘留病灶，導致NAC后RCB較大，難以僅通過放射治療控制局部復發。但目前一些可信度較高的研究表明，對于NAC后、經影像學引導下VAB確認達到pCR的早期乳腺癌患者，豁免乳腺手術是可行的。乳腺癌行保乳治療最終目標是NAC后不接受任何乳房手術，然而目前對于NAC后能否豁免手術的問題仍停留在早期研究階段，且隨訪時間較短，未來需要更大規模的前瞻性研究來證明pCR后僅行放射治療來替代手術治療的可行性和安全性。
3 NAC后腋窩淋巴結的處理
SLNB已經成為臨床淋巴結陰性早期乳腺癌患者腋窩的標準處理方式，也是早期浸潤性乳腺癌患者的標準腋窩淋巴結分期手段[30]。然而新輔助治療后的淋巴結纖維化，或腫瘤細胞阻塞淋巴管通道，影響正常淋巴結的回流途徑，降低示蹤劑的顯影效果。有研究[31-32]表明，NAC后有大于20%乳腺癌患者存在非前哨淋巴結（non-sentinel lymph node，non-SLN）轉移，而前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）未受累。多項前瞻性研究結果[33-35]顯示，對NAC后腋窩淋巴結從cN0～2降至ycN0期的乳腺癌患者實施SLNB的陽性檢出率低，FNR高，易導致錯誤的臨床分期，不利于后續治療方案的確定，那么哪些方法可以提高NAC后SLNB的準確性和安全性呢？
ACOSOG Z1071研究結果[33]顯示，與使用單一示蹤劑相比，應用染料聯合放射性核素的雙示蹤法行SLNB可將FNR從20.3%降至10.8%（P=0.052）；當檢出的SLN數目 ≥3枚時，FNR從21.1%降至9.1%（P=0.007）。SN FNAC臨床研究[36]的結果顯示，采用雙示蹤法時SLNB的準確率為96.7%，FNR隨著SLN檢出數量的增加而下降，當檢出1枚SLN時，其FNR高達18.2%，而檢出2枚及以上的SLN時，其FNR降至4.9%。為了進一步提高NAC后SLNB的準確率、降低FNR，筆者所在團隊設計的TT-SLNB臨床試驗[37]納入了136例NAC前為cN+的浸潤性乳腺癌患者，所有患者均行ALND。該研究中76例患者經NAC轉為ycN0后成功行納米碳輔助腋窩淋巴結分期（nanoparticle-assisted axillary staging，NAAS），即使用納米碳聯合標準雙示蹤法后行SLNB，平均檢出4.3枚SLN；單獨行標準雙示蹤法SLNB，平均檢出2.3枚SLN。該研究結果表明，NAAS的檢出率、NPV和準確率分別為95%、93.3%和97.4%，NAAS后SLNB的FNR為4.2%；在排除炎性乳腺癌患者后，FNR進一步降至2.2%，而標準雙示蹤法后SLNB的準確率和FNR分別為94.2%和9.5%。
2014年MD Anderson中心應用了靶向腋窩淋巴結切除術（targeted axillary dissection，TAD），即在NAC前行穿刺病理活檢證實為陽性的淋巴結中放置標記夾，隨后將碘-125植入被標記的淋巴結中，NAC后再同時切除放射性核素示蹤的SLN和帶有標記夾及含碘-125標記的淋巴結。該研究結果顯示：單用標準的雙示蹤SLNB的FNR為10.1% ［95%CI為（4.2%，19.8%）］，單用標記夾的FNR為4.2% ［95%CI 為（1.4%，9.5%）］，而使用TAD的FNR為2.0% ［95%CI為（0.03%，7.3%）］[31]。
近期，荷蘭的一項前瞻性、多中心臨床試驗[38]在223例cT1～4且病理學檢查證實腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者中成功開展了腋窩植入放射性碘粒子后合并前哨淋巴結活檢術（radioactive iodine seed placement in the axilla with sentinel lymph node biopsy，RISAS）。在NAC前，在超聲引導下將碘-125植入病理證實為陽性的淋巴結內，NAC后應用標準的雙示蹤法進行SLNB，切除含碘-125和（或）藍染的淋巴結，所有患者在RISAS后均行ALND。結果顯示，單獨行SLNB的檢出率為86.4%，然而單獨行SLNB的FNR高達18.6%，單獨行腋窩植入放射性碘粒子 ［marking the axillary lymph node with radioactive iodine（125I）seeds，MARI］ 的檢出率為94.1%，但MARI的FNR降至6.8%，而行RISAS的FNR僅為3.5%，但RISAS的檢出率高達98.2%。因此，NAC后cN1降期至ycN0的患者采用雙示蹤法、檢出 ≥3枚SLN 、行TAD或行RISAS技術能提高陽性淋巴結的檢出率并能將FNR降低至5%以下。 與TAD及RISAS技術相比，NAAS技術同樣擁有較高的檢測準確性，FNR小于5%，無需在NAC前放置標記夾和植入放射性碘粒子，無輻射暴露的風險且更加易于推廣，目前正在進行更大樣本的臨床多中心、前瞻性研究來進一步驗證NAAS技術在臨床應用中的安全性和有效性。
NAC不僅可使乳腺原發腫瘤降期以增加手術治療的機會，也可以顯著降低腋窩淋巴結陽性率[39]。因此，對于NAC后cN+ 降期至ypN0的乳腺癌患者，是否可以豁免ALND？
Martelli等[30]對353例接受NAC的cT2及cN0～1的乳腺癌患者開展了前瞻性研究，其中225例患者NAC后行SLNB證實為陰性，176例僅行SLNB，49例在SLNB后行ALND，中位隨訪時間108個月。該研究結果表明，不論NAC前患者腋窩淋巴結狀態為cN0或cN1，在NAC后行SLNB證實SLN為陰性的患者中，2組患者的10年OS和DFS均無統計學差異（P=0.719，P=0.356）。
近年的前瞻性研究[40]表明，NAC后TAD技術的應用同樣有良好的前景。在一項納入322例cT1～4和cN1～3的乳腺癌患者的前瞻性研究中，NAC后85例患者直接行ALND，85例患者行TAD，152例患者行TAD+ALND。該研究經中位隨訪36.6個月后的結果顯示，NAC后達到ypN0的患者行TAD未出現腋窩局部復發，行TAD的患者在腋窩局部復發風險和無復發生存率與TAD+ALND類似，但單獨行TAD患者的無復發生存期顯著優于直接行ALND的患者（P=0.022）。SenTa研究[41]前瞻性納入了473例接受NAC的cT1～4及cN+ 的乳腺癌患者，陽性腋窩淋巴結均用標記夾標記，其中199例患者成功行TAD，119例單獨行TAD（NAC后達到ycN0的患者為100例，達到ypN0的患者為94例），80例接受了TAD加ALND（NAC后達到ycN0患者為52例，達到ypN0患者為34例）。該研究結果顯示：2組患者的術后3年OS、DFS及乳腺癌特異性生存率（breast cancer–specific survival，BCSS）的差異均無統計學意義；4 例患者出現同側腋窩復發，其中TAD聯合 ALND 組1例，單獨TAD組3例，腋窩復發率分別為1.4% ［95%CI為 （0.0%，54.8%）］ 和1.8% ［95%CI為（0.0%，36.4%）］，2組間的差異同樣無統計學意義（P=0.56）。
綜上所述，近年的研究結果表明，初始腋窩淋巴結為cN1，經NAC后降期為ypN0的患者單獨行SLNB或TAD不影響生存結局和腋窩局部復發，有潛力成為ALND的替代治療，從而提高患者生活質量、減少術后并發癥。但初始淋巴結分期為cN2及以上的患者NAC后行淋巴結活檢的準確率和安全性尚缺乏高級別的循證醫學證據。對于NAC后腋窩淋巴結處理策略問題，2019 年St.Gallen 共識[4]、《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》（2024年版） [13]、《中國乳腺癌新輔助治療專家共識》（2022年版） [1]均推薦，NAC前為cN1期，新輔助治療后腋窩淋巴結降期為cN0、采用雙示蹤技術行SLNB、檢出 ≥3枚SLN且病理學檢查確認陰性的患者，可豁免ALND手術。
目前，已有正在進行的前瞻性臨床試驗評估NAC后腋窩淋巴結轉陰的患者經SLNB后豁免輔助腋窩放射治療的安全性問題。NSABPB B-51/RTOG
前期研究結果表明，對于經NAC后腋窩淋巴結轉陰的患者，在全乳房/胸壁照射基礎上增加RNI不會增加術后5年的疾病復發或死亡風險，有望實現腋窩局部治療的降級；然而在最初為cN0的患者乳房病灶達到pCR后僅行放射治療而豁免SLNB的長期預后結果以及NAC后SLN陽性的患者是否能從局部放射治療中獲益從而豁免ALND尚待進一步研究，以獲得更多、更高級別的循證醫學證據。
4 小結
NAC藥物及其治療理念的不斷進步，使NAC后行保乳手術患者的生存結局和局部復發不劣于乳房全切術，從而提高了患者的滿意度及生活質量；而對于NAC前存在某些高危因素的患者，仍需謹慎選擇保乳手術。目前單一的影像學檢查無法準確發現NAC后乳房腫瘤的微小殘余病灶，而將影像學與MIB聯合檢測NAC后乳房腫瘤區域，初步顯示出較高的準確率和較低的FNR；在準確預測pCR的前提下，有望使部分對NAC較敏感的乳腺癌患者豁免乳房手術成為可能；更加值得關注的是未達到pCR的患者，這部分患者通常預后較差且無常規的推薦治療方法，現有的相關研究也非常有限，未來仍需更多大規模前瞻性試驗探索其后續治療，從而真正改善NAC患者的整體預后。
相比于術后輔助化療，NAC可顯著降低腋窩淋巴結陽性率[38]，目前推薦NAC后行SLNB，從而能夠基于治療效果指導后續腋窩局部處理。近年來隨著SLNB技術的進步，NAC后腋窩淋巴結的局部處理呈現降階梯的趨勢，對于初始為cN1在NAC后SLN轉陰的患者，滿足相應條件后，SLNB可作為ALND的安全替代治療方法，但增加局部淋巴結放射治療可能并不能使患者實現LRR及生存的獲益；對于NAC前cN2～3的患者而言，尚無高級別循證醫學證據證明SLNB的有效性和安全性，對于這部分患者而言，無論NAC后淋巴結轉陰與否，ALND仍是首選治療方式。而對于NAC后淋巴結仍為陽性的患者，正在研究單獨行放射治療和行ALND加放射治療對乳腺癌局部復發以及總生存的影響，這對NAC后SLN仍為陽性的患者是否能降級治療甚至豁免ALND提供了新思路。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：楊曦文參與文獻收集、整理及文稿撰寫；陳潔參與文章選題、審閱及修改。