引用本文： 朱麗喆, 杜金穗, 段程瀧, 于淑堯, 南朝利, 王彬, 任予. HER2低表達年輕早期乳腺癌患者臨床病理特征及預后分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(9): 1038-1045. doi: 10.7507/1007-9424.202407095 復制
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據國際癌癥研究機構與美國癌癥中心最新研究報告[1]顯示，2022年全球癌癥新發病例近2 000萬例，其中女性乳腺癌占11.6%，僅次于肺癌成為全球發病率第2高的腫瘤，也是女性中最常見的腫瘤。2022年中國乳腺癌發病人數35.7萬人，占我國全部腫瘤發病人數的11.5%，乳腺癌死亡人數7.5萬人，占我國腫瘤死亡人數的6.8%[2]。隨著診斷技術的發展與癌癥篩查政策的普及，乳腺癌的早期診斷率明顯提高，從而降低了乳腺癌的死亡率[3]。不可否認的是乳腺癌的發病率仍然處于較高水平，是威脅女性健康的一大疾病[4-5]。
作為一種高度異質性的疾病，乳腺癌可根據雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達狀態分為若干亞型。大約20%的乳腺癌患者存在HER2過表達，HER2靶向藥物如曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的應用大大改善了乳腺癌患者的預后[6]。近年來，抗體偶聯藥的問世更是進一步提高了HER2陽性乳腺癌患者的生存率，DESTINY-Breast04研究[7]顯示，抗體偶聯藥物能夠使HER2低表達的晚期乳腺癌患者獲益，HER2低表達這一群體受到廣泛關注。為實現進一步的精準治療，乳腺癌HER2表達的標準歷經多次修訂，于2021年乳腺癌診療指南首次引入HER2低表達概念，具體指乳腺癌標本免疫組化染色結果提示HER2（1+）和HER2（2+）且熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）無擴增[8]。此類HER2低表達乳腺癌能否成為一種新的乳腺癌分子亞型成為新的關注點[9]。分析此類患者的臨床病理特征及預后情況有利于我們明確HER2低表達乳腺癌患者的臨床特征，是開展精準治療并判斷患者預后的關鍵基礎。因此，本研究將筆者所在科室收治的乳腺癌患者分為HER2陰性、低表達和高表達3組，通過比較3組患者的臨床病理特征，同時分析HER2表達情況與患者預后的關系，進一步明確HER2低表達乳腺癌患者的具體臨床病理特征和預后情況，以優化此類亞型乳腺癌患者的治療方案。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
收集2016年6月至2018年6月期間于西安交通大學第一附屬醫院（以下簡稱我院）乳腺外科就診的1 891例乳腺癌患者的臨床病理及隨訪資料，根據中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版） [10]將患者分為HER2陰性、HER2低表達和HER2高表達3組。納入標準：① 女性患者；② 于我院接受手術治療，術后病理學檢查及免疫組化結果明確為浸潤性乳腺癌；③ 臨床資料完整；④ 隨訪時間5年以上。排除標準：① 合并其他原發腫瘤；② 未接受手術治療的患者；③ 患者依從性差，或其他原因導致失訪。本研究最終納入1 723例符合上述納入及排除標準的乳腺癌患者。
1.2 臨床病理資料
收集患者的臨床病理資料，包括患者的年齡、Ki-67表達情況、婚姻狀況、絕經情況、家族史、T分期、N分期、M分期、臨床分期、患側、手術方式、分子分型、ER狀態、PR狀態、HER2表達情況、組織學類型、脈管內癌栓情況、組織學分級、是否接受新輔助治療、是否輔助化療以及是否放療。依據2022年中國年輕乳腺癌診療專家共識[11]，將年輕乳腺癌患者定義為40歲以下。激素受體狀態包括ER和PR，以及HER2和Ki-67表達，根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的乳腺癌臨床實踐指南（2023年第4版） [12]進行評估。TNM分期參照美國癌癥聯合會乳腺癌分期標準[13]。分子分型依據2024版中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范[14]。 根據2024版中國臨床腫瘤協會乳腺癌診療指南[14]將HER2陰性定義為免疫組織化學染色（immunohistochemistry, IHC）結果為0，HER2低表達定義為IHC 1+ 或IHC 2+ 且原位雜交（insitu hybridization，ISH）結果未擴增，HER2陽性定義為IHC 3+ 或IHC 2+ 且ISH結果提示擴增。依據HER2表達狀態將納入研究患者分為HER2陰性、HER2低表達和HER2陽性3個組別并分析患者的臨床病理特征與預后。根據《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》 [10]，將早期乳腺癌定義為TNM分期為Ⅰ ～Ⅱ期。無病生存（disease free survival，DFS）時間定義為從患者第1次行手術治療開始至出現局部復發或遠處轉移或因任何原因死亡之間的時間。 隨訪通過臨床病例中個人電話信息進行電話隨訪，隨訪截止日期為2023年7月14日，中位隨訪時間為65個月。
1.3 統計學方法
本研究中的計量資料用中位數（M）及上下四分位數（P25，P75）表示，采用非參數檢驗；計數資料以及等級資料用頻數和百分比（例，%）表示，采用Pearson卡方檢驗或Fisher精確概率法或非參數檢驗。非參數檢驗為Kruskal-Wallis 檢驗。生存分析使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行1og-rank檢驗，使用CNSknow all平臺（
2 結果
2.1 納入研究患者的基本臨床病理特征
本研究共納入1 723例的女性乳腺癌患者，所有納入研究的患者基線臨床病理特征見表1。由表1可見：大部分患者（71.7%）的年齡在40～65歲，40歲以下的乳腺癌患者248例（14.4%）；有99.0%的患者已婚，僅有11例患者未婚，3例患者離異，3例患者喪偶；大部分患者（95.4%）無腫瘤相關家族史；有95.7%的患者臨床分期為早期（Ⅰ ～Ⅱ期），僅有70例患者為局部晚期或晚期，占比4.3%；入選患者發生淋巴結轉移（22.2%）及遠處轉移（1.6%）較少；少部分患者（13.2%）接受保乳手術，多數患者接受單側乳房切除（46.3%）或乳腺癌改良根治術（40.6%）。大部分乳腺癌患者的分子分型為Luminal型（72.9%），其中Luminal A型占12.9%，Luminal B/HER2– 型占45.1%，Luminal B/HER2+ 型占14.9%，三陰性及HER2過表達型占比較少分別為15.1%和12.0%。 ER表達陽性占比70.9%，PR表達陽性占比58.3%；HER2表達為陰性、低表達及陽性者分別占比29.7%、43.4%和26.9%。大部分患者（87.6%）未接受新輔助治療，多數患者（87.3%）術后接受輔助化療。納入患者的組織學分級及Ki-67表達情況以及是否放療的分布大致均衡。
表1
納入研究1 723例患者的基線臨床病理特征
2.2 HER2表達狀態與患者臨床病理特征的關系
HER2表達狀態與患者臨床病理特征的關系見表2。 由表2可見： 本研究納入的1 723 例患者中HER2陰性512例，低表達748例，陽性463例。不同HER2表達狀態患者的年齡分布不同，HER2低表達的患者40～65歲占比較大，為71.8%；40歲以下患者的占比為11.6%，低于其余2組，差異有統計學意義（P<0.001）。淋巴結轉移情況在不同HER2表達狀態患者間存在差異，HER2低表達的患者中大多數患者無淋巴結轉移，占比78.3%，介于HER2陰性和HER2陽性2個組別之間（P=0.001）。HER2低表達的早期（Ⅰ ～Ⅱ期）乳腺癌患者占比較高為90.6%，高于陰性（87.1%）及陽性（85.7%）患者，其差異有統計學意義（P<0.001）。HER2陰性的患者接受保乳術的比例較其余2組高，為16.8%，其差異有統計學意義（P<0.001）。3組患者的ER表達狀態存在差異，HER2低表達患者中ER陽性者的占比較高為83.2%，高于HER2陰性組和HER2陽性組，其差異有統計學意義（P<0.001）。PR表達狀態在3組間也存在差異，HER2低表達患者中PR陽性者的比例較高為70.7%，高于HER2陰性組及HER2陽性組，其差異有統計學意義（P<0.001）。3組患者的Ki-67表達情況不同，其差異有統計學意義（P<0.001）；HER2低表達患者的Ki-67表達水平更低，Ki-67 ≤30%者的占比64.0%，高于其余2組患者； HER2陽性患者中Ki-67表達水平 ＞30%者的占比為57.5%，高于其余2組患者。組織學類型在3組患者間的分布差異也存在統計學意義（P<0.001），HER2低表達和HER2陽性的患者多為非特殊型浸潤性癌，分別占比為91.2%和94.4%，而HER2陰性的患者組織學類型為特殊型浸潤性癌的比例高于其余2組，為12.5%。 HER2陽性的乳腺癌患者組織學分級高的患者占比較大，為51.8%，高于其余2組（P<0.001）。HER2陽性的患者接受新輔助治療的比例較其余2組高，為19.7%（P<0.001）。多數HER2陽性的患者術后接受輔助化療，占比72.8%，高于其余2組（P=0.001）。3組不同HER2表達狀態乳腺癌患者在婚姻狀況、絕經狀態、家族史、單獨T分期（腫瘤大小）、單獨M分期（遠處轉移情況）、患側、脈管內癌栓情況以及是否放療方面的差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
不同HER2表達狀態患者的臨床病理特征比較［例（%） ］
2.3 不同HER2表達狀態患者的生存分析結果
本研究納入的1 723例乳腺癌患者中有1 472例早期乳腺癌患者有完整的隨訪信息，隨訪時間均超過5年，隨訪截止日期為2023年7月14日，中位隨訪時間為65個月。截止隨訪日期，有18例患者出現局部復發、18例患者有遠處轉移、20例患者死亡。1 472例早期乳腺癌患者中HER2陰性者434例，低表達者662例，陽性者376例。HER2陰性患者的5年DFS率較低、為96.07% ［95%CI為（94.02%，97.98%）］，HER2低表達患者的5年DFS率為97.53% ［95%CI為（96.34%，98.73%）］，HER2陽性患者的5年DFS率為97.04% ［95%CI為（95.23%，98.88%）］，HER低表達及陽性患者的5年DFS率更高，但組間差異無統計學意義（P=0.32），見圖1a。在40歲以下早期乳腺癌患者中HER2陰性者67例，低表達者78例，陽性者56例。 HER2陰性患者的5年DFS率較其余2組的高，為98.41% ［95%CI為（95.37%，100%）］，HER2低表達患者為97.44% ［95%CI為（93.99%，100%）］，HER2陽性患者為94.42% ［95%CI為（88.47%，100%）］，但組間差異無統計學意義（P=0.24），見圖1b。在40歲以上的早期乳腺癌患者中HER2陰性者367例，低表達者584例，陽性者320例， HER2陰性患者的5年DFS較低、為95.63% ［95%CI為（93.49%，97.83%）］，HER2低表達者為97.54% ［95%CI為（96.28%，98.82%）］，HER2陽性者為97.51% ［95%CI為（95.68%，99.37%）］，但組間差異也無統計學意義（P=0.11），見圖1c。
圖1
示不同HER2表達狀態早期乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線
a：不同HER2表達狀態早期乳腺癌患者的DFS；b：不同HER2表達狀態40歲以下早期乳腺癌患者的DFS；c：不同HER2表達狀態40歲及以上早期乳腺癌患者的DFS
3 討論
本研究探討了不同HER2表達狀態與乳腺癌臨床病理特征的關系，結果顯示HER2表達狀態在多項臨床病理特征中存在差異，提示HER2在乳腺癌的進展中發揮了重要作用。 HER2低表達患者的年齡分布集中在40～65歲，而40歲以下患者的比例較低，這一結果與既往研究一致，提示HER2低表達型乳腺癌可能更多地發生在中老年患者中[15-16]。 在淋巴結轉移方面，HER2低表達者中無淋巴結轉移患者的占比為78.3%，介于HER2陰性和陽性之間，進一步提示HER2低表達型乳腺癌在淋巴結轉移方面可能具有不同于HER2陰性和陽性的生物學行為[6, 17]。HER2低表達的患者臨床分期較早，因此HER2低表達型乳腺癌可能在早期階段就能被診斷出來，這可能與更好的預后有關， HER2陰性患者與HER2低表達患者相比可能具有不良的預后因素[6]，雖然本研究的生存分析結果顯示差異無統計學意義，但是HER2低表達可能與更好的預后相關[18]，這與Horisawa等[19]的一項回顧性研究結論一致，該研究結果表明，無論激素受體狀態如何，HER2低表達患者的預后優于HER2陰性患者，盡管二者差異沒有統計學意義。此外，HER2陽性患者接受新輔助治療和術后輔助化療的比例較高，且HER2陽性中Ki-67表達水平 ＞30%者的占比較高，這提示HER2陽性患者的細胞增殖活躍，具有高度侵襲性[20]，提示HER2陽性型乳腺癌需要采取更為積極的治療策略[21]。在對初診患者的診療過程中，我們更推薦HER2陽性或三陰型乳腺癌患者接受新輔助治療，新輔助治療的療效以及治療方案也可能會影響本研究結果。本研究發現，ER和PR的表達狀態在3組間存在差異，HER2低表達者中ER和PR陽性者的占比較高，HER2低表達的患者更傾向于激素受體陽性，這與Schettini等[22]的研究結論相似。 這可能與不同HER2狀態基因組表達差異有關，大多數HER陰性的患者增殖相關基因和酪氨酸激酶受體基因的表達量更高，而HER2低表達的患者管腔相關基因表達更高[22]，但是具體機制尚未闡明。這提示HER低表達患者在激素受體表達方面具有獨特的臨床特征，對激素治療有更好的反應，這為今后HER2低表達患者的治療增加了更多的可能性[23]。總體而言，不同HER2表達狀態與乳腺癌的臨床病理特征密切相關。HER2低表達型乳腺癌在多項臨床病理特征上與HER2陰性和HER2陽性患者存在差異，具有獨特的生物學行為和預后特征[24]。這也為三陰性乳腺癌患者中HER2低表達的患者提供了新的治療思路。未來的研究應進一步探討HER2在乳腺癌進展中的分子機制，為臨床診療提供更多依據。
在不考慮年齡的情況下，雖然早期乳腺癌患者總體人群的不同HER2表達對患者5年DFS率統計學意義上的影響，但HER2陰性早期乳腺癌患者的5年DFS率低于HER2低表達及陽性表達2組人群，這與以往研究結果[25]一致。這可能與HER2陰性患者的激素受體表達較HER2低表達乳腺癌更低，部分HER2陰性的患者缺少相應的治療靶點有關[17]；HER2低表達患者的激素受體表達較高，這部分患者可以選擇內分泌治療，因此可能會提高其生存率[26]；針對HER2陽性的患者，靶向藥物的運用也能顯著改善預后[27]。本研究中，在40歲以上非年輕早期乳腺癌患者的5年DFS率表現出與總人群相同趨勢；然而在早期年輕乳腺癌患者中，雖然不同HER2表達狀態的乳腺癌患者的5年DFS率差異無統計學意義，但HER2陽性患者的DFS率低于HER2低表達及陰性患者， Türkel等[28]的研究中也得出類似的結果。可能由于早期年輕乳腺癌具有更強的侵襲性，即使接受了靶向HER2治療仍然會有遠期復發風險，提示針對早期年輕HER2陽性乳腺癌患者可能需要雙靶聯合加用抗體偶聯藥物加強治療，以降低遠期疾病復發風險。 而HER2低表達的年輕早期乳腺癌則與HER2陰性年輕早期乳腺癌呈現相同趨勢，具有較好的5年DFS率，提示HER2低表達在年輕早期乳腺癌患者中具有不同于HER2陽性年輕早期乳腺癌患者的生物學特性。在本研究中，納入患者均為臨床資料完整，依從性較強，且在診療過程中嚴格按照指南規定并結合患者自身狀況制定治療方案，因此HER2陽性患者接受過HER2靶向治療，但是由于本研究納入的是2016–2018年期間的乳腺癌患者，就診時間較早，部分患者未接受雙靶治療，靶向治療方案存在一定差別，因此我們并不能忽視輔助靶向治療方案對研究結果的影響。不可否認的是，目前針對HER2的精準靶向治療可以顯著提升HER2陽性早期乳腺癌患者的遠期DFS率，療效優異[29]。同時，HER2低表達作為一個新的乳腺癌分類組別，在不接受靶向治療時可以與HER2陽性患者達到幾乎一樣的遠期DFS率，顯著優于HER2陰性患者。
綜上所述，HER2低表達乳腺癌與HER2陰性乳腺癌可能具有不同的生物學特性，理應作為一個新的乳腺癌分子亞型，以供日后更多前瞻性的多中心臨床研究去探尋其生物學特性與治療方案的差異性，為乳腺癌的精準治療提供大型循證醫學證據及大數據支持，有利于靶向新藥的研發與臨床應用，改善乳腺癌患者的預后及生存質量[30]。目前，隨著DESTINY-Breast04試驗結果的公布，德曲妥珠單抗能夠顯著延長HER2低表達的乳腺癌患者的無進展生存期和總生存期，為這類患者帶來了新的治療選擇[7]。
本研究仍然存在不足之處，首先研究類型為單中心的回顧性研究，因各種不可抗因素，在隨訪過程中存在少量數據缺失，進而導致預后數據刪失，可能造成偏倚。收集的樣本數目較少且隨訪時間較短，由于需要至少5年隨訪，早期乳腺癌靶向治療中可能僅為曲妥珠單抗單靶治療，聯合帕妥珠單抗雙靶治療較少開展，因此可能會對結果產生一定的影響。同時，由于患者應用的化療方案不同，可能存在新輔助治療或輔助治療的差異，且內分泌治療方案與手術方案也不盡相同，因此不能排除上述因素對患者預后產生的影響。經隨訪，本研究發現絕大多數患者預后較好，出現復發、轉移或因任何原因死亡例數較少，僅有極少數患者出現死亡，5年總體生存率很高，因此在研究過程中我們僅使用了DFS這項指標對比預后；且由于結局事件較少，在進行統計學分析的過程中無法使用多因素分析進一步探索影響早期乳腺癌患者的預后因素，這可能產生一定偏倚。因此在將來的研究過程中將進一步延長隨訪時間,使用多種隨訪方式，對患者生存狀況進行跟蹤補充，排除混雜因素對研究結果的影響。但值得注意的是，HER2低表達的乳腺癌患者，因其特殊的生物學特性，有望成為新的治療相關分子分型。國內外對此類亞型乳腺癌患者研究較少，期待更多的多中心前瞻性臨床研究及相關分子生物學研究進一步探尋此類乳腺癌的病理特性及臨床特征，為乳腺癌精準分型和精準治療提供理論依據，以改善乳腺癌患者的預后和生存質量。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：朱麗喆負責數據的收集、整理、分析以及文章的撰寫；杜金穗、段程瀧、于淑堯和南朝利負責協助收集資料及數據處理；王彬和任予負責文章內容的審閱及提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過了西安交通大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的審批，批文編號：2024 倫審醫研字第（291）號。
據國際癌癥研究機構與美國癌癥中心最新研究報告[1]顯示，2022年全球癌癥新發病例近2 000萬例，其中女性乳腺癌占11.6%，僅次于肺癌成為全球發病率第2高的腫瘤，也是女性中最常見的腫瘤。2022年中國乳腺癌發病人數35.7萬人，占我國全部腫瘤發病人數的11.5%，乳腺癌死亡人數7.5萬人，占我國腫瘤死亡人數的6.8%[2]。隨著診斷技術的發展與癌癥篩查政策的普及，乳腺癌的早期診斷率明顯提高，從而降低了乳腺癌的死亡率[3]。不可否認的是乳腺癌的發病率仍然處于較高水平，是威脅女性健康的一大疾病[4-5]。
作為一種高度異質性的疾病，乳腺癌可根據雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達狀態分為若干亞型。大約20%的乳腺癌患者存在HER2過表達，HER2靶向藥物如曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的應用大大改善了乳腺癌患者的預后[6]。近年來，抗體偶聯藥的問世更是進一步提高了HER2陽性乳腺癌患者的生存率，DESTINY-Breast04研究[7]顯示，抗體偶聯藥物能夠使HER2低表達的晚期乳腺癌患者獲益，HER2低表達這一群體受到廣泛關注。為實現進一步的精準治療，乳腺癌HER2表達的標準歷經多次修訂，于2021年乳腺癌診療指南首次引入HER2低表達概念，具體指乳腺癌標本免疫組化染色結果提示HER2（1+）和HER2（2+）且熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）無擴增[8]。此類HER2低表達乳腺癌能否成為一種新的乳腺癌分子亞型成為新的關注點[9]。分析此類患者的臨床病理特征及預后情況有利于我們明確HER2低表達乳腺癌患者的臨床特征，是開展精準治療并判斷患者預后的關鍵基礎。因此，本研究將筆者所在科室收治的乳腺癌患者分為HER2陰性、低表達和高表達3組，通過比較3組患者的臨床病理特征，同時分析HER2表達情況與患者預后的關系，進一步明確HER2低表達乳腺癌患者的具體臨床病理特征和預后情況，以優化此類亞型乳腺癌患者的治療方案。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
收集2016年6月至2018年6月期間于西安交通大學第一附屬醫院（以下簡稱我院）乳腺外科就診的1 891例乳腺癌患者的臨床病理及隨訪資料，根據中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版） [10]將患者分為HER2陰性、HER2低表達和HER2高表達3組。納入標準：① 女性患者；② 于我院接受手術治療，術后病理學檢查及免疫組化結果明確為浸潤性乳腺癌；③ 臨床資料完整；④ 隨訪時間5年以上。排除標準：① 合并其他原發腫瘤；② 未接受手術治療的患者；③ 患者依從性差，或其他原因導致失訪。本研究最終納入1 723例符合上述納入及排除標準的乳腺癌患者。
1.2 臨床病理資料
收集患者的臨床病理資料，包括患者的年齡、Ki-67表達情況、婚姻狀況、絕經情況、家族史、T分期、N分期、M分期、臨床分期、患側、手術方式、分子分型、ER狀態、PR狀態、HER2表達情況、組織學類型、脈管內癌栓情況、組織學分級、是否接受新輔助治療、是否輔助化療以及是否放療。依據2022年中國年輕乳腺癌診療專家共識[11]，將年輕乳腺癌患者定義為40歲以下。激素受體狀態包括ER和PR，以及HER2和Ki-67表達，根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的乳腺癌臨床實踐指南（2023年第4版） [12]進行評估。TNM分期參照美國癌癥聯合會乳腺癌分期標準[13]。分子分型依據2024版中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范[14]。 根據2024版中國臨床腫瘤協會乳腺癌診療指南[14]將HER2陰性定義為免疫組織化學染色（immunohistochemistry, IHC）結果為0，HER2低表達定義為IHC 1+ 或IHC 2+ 且原位雜交（insitu hybridization，ISH）結果未擴增，HER2陽性定義為IHC 3+ 或IHC 2+ 且ISH結果提示擴增。依據HER2表達狀態將納入研究患者分為HER2陰性、HER2低表達和HER2陽性3個組別并分析患者的臨床病理特征與預后。根據《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》 [10]，將早期乳腺癌定義為TNM分期為Ⅰ ～Ⅱ期。無病生存（disease free survival，DFS）時間定義為從患者第1次行手術治療開始至出現局部復發或遠處轉移或因任何原因死亡之間的時間。 隨訪通過臨床病例中個人電話信息進行電話隨訪，隨訪截止日期為2023年7月14日，中位隨訪時間為65個月。
1.3 統計學方法
本研究中的計量資料用中位數（M）及上下四分位數（P25，P75）表示，采用非參數檢驗；計數資料以及等級資料用頻數和百分比（例，%）表示，采用Pearson卡方檢驗或Fisher精確概率法或非參數檢驗。非參數檢驗為Kruskal-Wallis 檢驗。生存分析使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行1og-rank檢驗，使用CNSknow all平臺（
2 結果
2.1 納入研究患者的基本臨床病理特征
本研究共納入1 723例的女性乳腺癌患者，所有納入研究的患者基線臨床病理特征見表1。由表1可見：大部分患者（71.7%）的年齡在40～65歲，40歲以下的乳腺癌患者248例（14.4%）；有99.0%的患者已婚，僅有11例患者未婚，3例患者離異，3例患者喪偶；大部分患者（95.4%）無腫瘤相關家族史；有95.7%的患者臨床分期為早期（Ⅰ ～Ⅱ期），僅有70例患者為局部晚期或晚期，占比4.3%；入選患者發生淋巴結轉移（22.2%）及遠處轉移（1.6%）較少；少部分患者（13.2%）接受保乳手術，多數患者接受單側乳房切除（46.3%）或乳腺癌改良根治術（40.6%）。大部分乳腺癌患者的分子分型為Luminal型（72.9%），其中Luminal A型占12.9%，Luminal B/HER2– 型占45.1%，Luminal B/HER2+ 型占14.9%，三陰性及HER2過表達型占比較少分別為15.1%和12.0%。 ER表達陽性占比70.9%，PR表達陽性占比58.3%；HER2表達為陰性、低表達及陽性者分別占比29.7%、43.4%和26.9%。大部分患者（87.6%）未接受新輔助治療，多數患者（87.3%）術后接受輔助化療。納入患者的組織學分級及Ki-67表達情況以及是否放療的分布大致均衡。
表1
納入研究1 723例患者的基線臨床病理特征
2.2 HER2表達狀態與患者臨床病理特征的關系
HER2表達狀態與患者臨床病理特征的關系見表2。 由表2可見： 本研究納入的1 723 例患者中HER2陰性512例，低表達748例，陽性463例。不同HER2表達狀態患者的年齡分布不同，HER2低表達的患者40～65歲占比較大，為71.8%；40歲以下患者的占比為11.6%，低于其余2組，差異有統計學意義（P<0.001）。淋巴結轉移情況在不同HER2表達狀態患者間存在差異，HER2低表達的患者中大多數患者無淋巴結轉移，占比78.3%，介于HER2陰性和HER2陽性2個組別之間（P=0.001）。HER2低表達的早期（Ⅰ ～Ⅱ期）乳腺癌患者占比較高為90.6%，高于陰性（87.1%）及陽性（85.7%）患者，其差異有統計學意義（P<0.001）。HER2陰性的患者接受保乳術的比例較其余2組高，為16.8%，其差異有統計學意義（P<0.001）。3組患者的ER表達狀態存在差異，HER2低表達患者中ER陽性者的占比較高為83.2%，高于HER2陰性組和HER2陽性組，其差異有統計學意義（P<0.001）。PR表達狀態在3組間也存在差異，HER2低表達患者中PR陽性者的比例較高為70.7%，高于HER2陰性組及HER2陽性組，其差異有統計學意義（P<0.001）。3組患者的Ki-67表達情況不同，其差異有統計學意義（P<0.001）；HER2低表達患者的Ki-67表達水平更低，Ki-67 ≤30%者的占比64.0%，高于其余2組患者； HER2陽性患者中Ki-67表達水平 ＞30%者的占比為57.5%，高于其余2組患者。組織學類型在3組患者間的分布差異也存在統計學意義（P<0.001），HER2低表達和HER2陽性的患者多為非特殊型浸潤性癌，分別占比為91.2%和94.4%，而HER2陰性的患者組織學類型為特殊型浸潤性癌的比例高于其余2組，為12.5%。 HER2陽性的乳腺癌患者組織學分級高的患者占比較大，為51.8%，高于其余2組（P<0.001）。HER2陽性的患者接受新輔助治療的比例較其余2組高，為19.7%（P<0.001）。多數HER2陽性的患者術后接受輔助化療，占比72.8%，高于其余2組（P=0.001）。3組不同HER2表達狀態乳腺癌患者在婚姻狀況、絕經狀態、家族史、單獨T分期（腫瘤大小）、單獨M分期（遠處轉移情況）、患側、脈管內癌栓情況以及是否放療方面的差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
不同HER2表達狀態患者的臨床病理特征比較［例（%） ］
2.3 不同HER2表達狀態患者的生存分析結果
本研究納入的1 723例乳腺癌患者中有1 472例早期乳腺癌患者有完整的隨訪信息，隨訪時間均超過5年，隨訪截止日期為2023年7月14日，中位隨訪時間為65個月。截止隨訪日期，有18例患者出現局部復發、18例患者有遠處轉移、20例患者死亡。1 472例早期乳腺癌患者中HER2陰性者434例，低表達者662例，陽性者376例。HER2陰性患者的5年DFS率較低、為96.07% ［95%CI為（94.02%，97.98%）］，HER2低表達患者的5年DFS率為97.53% ［95%CI為（96.34%，98.73%）］，HER2陽性患者的5年DFS率為97.04% ［95%CI為（95.23%，98.88%）］，HER低表達及陽性患者的5年DFS率更高，但組間差異無統計學意義（P=0.32），見圖1a。在40歲以下早期乳腺癌患者中HER2陰性者67例，低表達者78例，陽性者56例。 HER2陰性患者的5年DFS率較其余2組的高，為98.41% ［95%CI為（95.37%，100%）］，HER2低表達患者為97.44% ［95%CI為（93.99%，100%）］，HER2陽性患者為94.42% ［95%CI為（88.47%，100%）］，但組間差異無統計學意義（P=0.24），見圖1b。在40歲以上的早期乳腺癌患者中HER2陰性者367例，低表達者584例，陽性者320例， HER2陰性患者的5年DFS較低、為95.63% ［95%CI為（93.49%，97.83%）］，HER2低表達者為97.54% ［95%CI為（96.28%，98.82%）］，HER2陽性者為97.51% ［95%CI為（95.68%，99.37%）］，但組間差異也無統計學意義（P=0.11），見圖1c。
圖1
示不同HER2表達狀態早期乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線
a：不同HER2表達狀態早期乳腺癌患者的DFS；b：不同HER2表達狀態40歲以下早期乳腺癌患者的DFS；c：不同HER2表達狀態40歲及以上早期乳腺癌患者的DFS
3 討論
本研究探討了不同HER2表達狀態與乳腺癌臨床病理特征的關系，結果顯示HER2表達狀態在多項臨床病理特征中存在差異，提示HER2在乳腺癌的進展中發揮了重要作用。 HER2低表達患者的年齡分布集中在40～65歲，而40歲以下患者的比例較低，這一結果與既往研究一致，提示HER2低表達型乳腺癌可能更多地發生在中老年患者中[15-16]。 在淋巴結轉移方面，HER2低表達者中無淋巴結轉移患者的占比為78.3%，介于HER2陰性和陽性之間，進一步提示HER2低表達型乳腺癌在淋巴結轉移方面可能具有不同于HER2陰性和陽性的生物學行為[6, 17]。HER2低表達的患者臨床分期較早，因此HER2低表達型乳腺癌可能在早期階段就能被診斷出來，這可能與更好的預后有關， HER2陰性患者與HER2低表達患者相比可能具有不良的預后因素[6]，雖然本研究的生存分析結果顯示差異無統計學意義，但是HER2低表達可能與更好的預后相關[18]，這與Horisawa等[19]的一項回顧性研究結論一致，該研究結果表明，無論激素受體狀態如何，HER2低表達患者的預后優于HER2陰性患者，盡管二者差異沒有統計學意義。此外，HER2陽性患者接受新輔助治療和術后輔助化療的比例較高，且HER2陽性中Ki-67表達水平 ＞30%者的占比較高，這提示HER2陽性患者的細胞增殖活躍，具有高度侵襲性[20]，提示HER2陽性型乳腺癌需要采取更為積極的治療策略[21]。在對初診患者的診療過程中，我們更推薦HER2陽性或三陰型乳腺癌患者接受新輔助治療，新輔助治療的療效以及治療方案也可能會影響本研究結果。本研究發現，ER和PR的表達狀態在3組間存在差異，HER2低表達者中ER和PR陽性者的占比較高，HER2低表達的患者更傾向于激素受體陽性，這與Schettini等[22]的研究結論相似。 這可能與不同HER2狀態基因組表達差異有關，大多數HER陰性的患者增殖相關基因和酪氨酸激酶受體基因的表達量更高，而HER2低表達的患者管腔相關基因表達更高[22]，但是具體機制尚未闡明。這提示HER低表達患者在激素受體表達方面具有獨特的臨床特征，對激素治療有更好的反應，這為今后HER2低表達患者的治療增加了更多的可能性[23]。總體而言，不同HER2表達狀態與乳腺癌的臨床病理特征密切相關。HER2低表達型乳腺癌在多項臨床病理特征上與HER2陰性和HER2陽性患者存在差異，具有獨特的生物學行為和預后特征[24]。這也為三陰性乳腺癌患者中HER2低表達的患者提供了新的治療思路。未來的研究應進一步探討HER2在乳腺癌進展中的分子機制，為臨床診療提供更多依據。
在不考慮年齡的情況下，雖然早期乳腺癌患者總體人群的不同HER2表達對患者5年DFS率統計學意義上的影響，但HER2陰性早期乳腺癌患者的5年DFS率低于HER2低表達及陽性表達2組人群，這與以往研究結果[25]一致。這可能與HER2陰性患者的激素受體表達較HER2低表達乳腺癌更低，部分HER2陰性的患者缺少相應的治療靶點有關[17]；HER2低表達患者的激素受體表達較高，這部分患者可以選擇內分泌治療，因此可能會提高其生存率[26]；針對HER2陽性的患者，靶向藥物的運用也能顯著改善預后[27]。本研究中，在40歲以上非年輕早期乳腺癌患者的5年DFS率表現出與總人群相同趨勢；然而在早期年輕乳腺癌患者中，雖然不同HER2表達狀態的乳腺癌患者的5年DFS率差異無統計學意義，但HER2陽性患者的DFS率低于HER2低表達及陰性患者， Türkel等[28]的研究中也得出類似的結果。可能由于早期年輕乳腺癌具有更強的侵襲性，即使接受了靶向HER2治療仍然會有遠期復發風險，提示針對早期年輕HER2陽性乳腺癌患者可能需要雙靶聯合加用抗體偶聯藥物加強治療，以降低遠期疾病復發風險。 而HER2低表達的年輕早期乳腺癌則與HER2陰性年輕早期乳腺癌呈現相同趨勢，具有較好的5年DFS率，提示HER2低表達在年輕早期乳腺癌患者中具有不同于HER2陽性年輕早期乳腺癌患者的生物學特性。在本研究中，納入患者均為臨床資料完整，依從性較強，且在診療過程中嚴格按照指南規定并結合患者自身狀況制定治療方案，因此HER2陽性患者接受過HER2靶向治療，但是由于本研究納入的是2016–2018年期間的乳腺癌患者，就診時間較早，部分患者未接受雙靶治療，靶向治療方案存在一定差別，因此我們并不能忽視輔助靶向治療方案對研究結果的影響。不可否認的是，目前針對HER2的精準靶向治療可以顯著提升HER2陽性早期乳腺癌患者的遠期DFS率，療效優異[29]。同時，HER2低表達作為一個新的乳腺癌分類組別，在不接受靶向治療時可以與HER2陽性患者達到幾乎一樣的遠期DFS率，顯著優于HER2陰性患者。
綜上所述，HER2低表達乳腺癌與HER2陰性乳腺癌可能具有不同的生物學特性，理應作為一個新的乳腺癌分子亞型，以供日后更多前瞻性的多中心臨床研究去探尋其生物學特性與治療方案的差異性，為乳腺癌的精準治療提供大型循證醫學證據及大數據支持，有利于靶向新藥的研發與臨床應用，改善乳腺癌患者的預后及生存質量[30]。目前，隨著DESTINY-Breast04試驗結果的公布，德曲妥珠單抗能夠顯著延長HER2低表達的乳腺癌患者的無進展生存期和總生存期，為這類患者帶來了新的治療選擇[7]。
本研究仍然存在不足之處，首先研究類型為單中心的回顧性研究，因各種不可抗因素，在隨訪過程中存在少量數據缺失，進而導致預后數據刪失，可能造成偏倚。收集的樣本數目較少且隨訪時間較短，由于需要至少5年隨訪，早期乳腺癌靶向治療中可能僅為曲妥珠單抗單靶治療，聯合帕妥珠單抗雙靶治療較少開展，因此可能會對結果產生一定的影響。同時，由于患者應用的化療方案不同，可能存在新輔助治療或輔助治療的差異，且內分泌治療方案與手術方案也不盡相同，因此不能排除上述因素對患者預后產生的影響。經隨訪，本研究發現絕大多數患者預后較好，出現復發、轉移或因任何原因死亡例數較少，僅有極少數患者出現死亡，5年總體生存率很高，因此在研究過程中我們僅使用了DFS這項指標對比預后；且由于結局事件較少，在進行統計學分析的過程中無法使用多因素分析進一步探索影響早期乳腺癌患者的預后因素，這可能產生一定偏倚。因此在將來的研究過程中將進一步延長隨訪時間,使用多種隨訪方式，對患者生存狀況進行跟蹤補充，排除混雜因素對研究結果的影響。但值得注意的是，HER2低表達的乳腺癌患者，因其特殊的生物學特性，有望成為新的治療相關分子分型。國內外對此類亞型乳腺癌患者研究較少，期待更多的多中心前瞻性臨床研究及相關分子生物學研究進一步探尋此類乳腺癌的病理特性及臨床特征，為乳腺癌精準分型和精準治療提供理論依據，以改善乳腺癌患者的預后和生存質量。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
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倫理聲明：本研究通過了西安交通大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的審批，批文編號：2024 倫審醫研字第（291）號。
