引用本文： 張莎, 劉維英, 付文麗, 李樂萍, 王娟. 分泌型免疫球蛋白A在慢性阻塞性肺疾病中作用研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(4): 283-286. doi: 10.7507/1671-6205.202210011 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
呼吸道持續暴露于內源性和吸入性微生物以及非感染性刺激物，為了防止刺激物質直接或間接損傷肺部，氣道黏膜免疫會在氣道表面形成一線防御，黏膜抗菌分子、細胞固有免疫和黏膜適應性免疫是抵抗攻擊的補充防線[1]。黏膜屏障系統通過先天性和適應性免疫應對有害刺激，該系統中的核心組成部分是分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA） ，它是黏膜產生的一種抗體，由上皮轉運體攜帶至氣道腔，能有效地阻止病原體黏附于黏膜表面，從而抵御病原體對深層組織的感染和入侵，局部SIgA的缺失會增加黏膜感染的易感性[2]。SIgA存在于呼吸道、消化道和唾液等外分泌液中，在肺部主要分布于肺臟的肺泡隔、肺泡上皮細胞及氣管的上皮層和固有層中，SIgA結構和含量在一些慢性呼吸系統疾病中發生改變，如慢性阻塞性性肺疾病（簡稱慢阻肺）、哮喘和囊性纖維化等[3]。患者缺乏SIgA 時呼吸道易發生感染，而且一旦感染后不易愈合，表現為反復感染的病理過程[4]。
慢阻肺是以不可逆的小氣道阻塞為特征的慢性炎癥性疾病，嚴重時可出現肺泡組織被破壞，氧交換受損[5]。關于慢阻肺的發病機制，目前普遍認為是患者吸入香煙煙霧等有毒顆粒和氣體后導致氧化劑介導的損傷、氣道炎癥和蛋白酶/抗蛋白酶平衡破壞，最終肺實質損傷，然而，這些理論并不能完全解釋小氣道在發病過程中作用和戒煙后持續的氣道炎癥[6]。近年對慢阻肺病因的進一步研究發現，SIgA缺乏與氣道細菌移位、炎癥損傷及適應性免疫激活相關，即使戒煙后仍不能改變[7]。另有研究發現慢阻肺患者廣泛的氣道上皮結構異常與SIgA屏障破環密切相關，小氣道管腔表面的SIgA水平與氣道壁重構程度呈負相關，并且氣道SIgA平均水平可以預測氣流阻塞的嚴重程度和慢阻肺患者預后，說明了SIgA可能在慢阻肺的發病、疾病進展和預后階段都發揮作用[8]。
1 體內SIgA黏膜系統
人體每天產生的免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）可達每千克體重60 mg，是黏膜免疫系統中含量最豐富的抗體亞型，血清中主要以單體IgA存在，含有少量二聚體或多聚體IgA，相反，黏膜IgA多呈聚合結構。IgA有兩個結合抗原的Fab區域和一個介導效應的Fc區域，Fc區域不能結合抗原，但有免疫球蛋白的生物活性和抗原決定簇。SIgA作為黏膜表面的有效抗體，具有不易被一般的蛋白酶水解的特點，使其成為黏膜免疫系統中的主要效應分子[9]。SIgA是由二聚體IgA（dIgA）、J鏈和分泌片段（secretory component，SC）結合后形成的復合物，其中dIgA通過兩個單體IgA通過連接鏈（J鏈）連接形成。SC來源于上皮細胞的多聚免疫球蛋白受體（polymeric immunoglobulin receptor，pIgR）[10]，pIgR表達于黏膜上皮中纖毛上皮細胞的基底外側表面，是一種高度糖基化的跨膜蛋白，這些糖基化有助于上皮細胞進行跨細胞作用，pIgR參與SIgA的分泌和轉運。pIgR又包括細胞內部分、跨膜部分和細胞外部分，其中細胞外部分有6個結構域，細胞外結構域1-5由5個免疫球蛋白串聯，是I g聚合物的結合位點，結構域6有高度保守的切割信號，可被蛋白水解酶裂解為SC[11]。
當抗原接觸到呼吸道、胃腸道、泌尿道等部位的黏膜時，首先被黏膜表面的抗原識別細胞（M細胞）識別， M細胞再將抗原傳遞給巨噬細胞、樹狀突細胞、淋巴細胞等抗原提呈細胞[12]。抗原提呈細胞進一步使B淋巴細胞激活，B淋巴細胞成熟后分化為IgA+漿細胞，隨淋巴液引流歸巢遷移入淋巴管，再通過血液循環至各黏膜組織中。進入外分泌腺中的IgA+漿細胞經mRNA的轉錄和加工后，產生dIgA或多聚體免疫球蛋白A（pIgA），dIgA在黏膜上皮細胞基地面和pIgR結合，以共價形式形成pIgR-IgA復合物，該復合物通過跨膜轉運的方式穿過上皮細胞[13]。在運轉的過程中，pIgR細胞外部分被絲氨酸蛋白酶裂解成SC，該成份與dIgA結合成為SIgA，SIgA以胞吐方式釋入黏膜腔[14]。SC是SIgA的重要組成部分，它能抵抗消化液中的蛋白酶水解SIgA，增強SIgA的防御能力。未結合的pIgR 也可能被蛋白水解酶切割，故細胞釋放粘液分泌物中可能游離SC，SC連接的N-鍵和O-鍵糖基化均介導細菌的附著，有助于將細菌隔離在黏液層，作為非特異性微生物清除劑來促進細菌的腔內隔離[15]。（圖1）
圖1
SIgA發揮免疫排斥作用示意圖 肺黏膜下漿細胞產生dIgA，dIgA與pIgR結合進行跨細胞作用，pIgR細胞外部分SC與dIgA結合成為SIgA，SIgA以胞吐方式釋入黏膜腔形成發揮免疫排斥作用，包括病原體凝集、捕獲和清除。
2 慢阻肺與SIgA
2.1 SIgA維持氣道黏膜內環境穩態
支氣管黏膜表面為假復層纖毛柱狀上皮，上皮層和細胞間連接，頂部為粘液層，底部為固有層，形成了抵御外源性抗原和病原體的物理屏障。支氣管上皮主要由纖毛細胞和杯狀細胞組成，這兩種細胞共同構成粘液纖毛“升降機”，清除氣管中的微粒和其他刺激物[16]。除了這些細胞外，氣道上皮還包括基底細胞、刷狀細胞和神經內分泌細胞等，杯狀細胞占氣道上皮細胞的5%-15%，主要產生粘液。纖毛細胞占所有氣道上皮細胞的50%以上，成柱狀，每個細胞約有300根纖毛，規律擺動的纖毛可將粘液捕獲的灰塵、細菌等推至喉部清除出去，纖毛細胞和杯狀細胞強烈表達pIgR，參與dIgA向頂端粘液層上皮細胞轉運。IgA-Fc豐富的親水氨基酸和SC的糖基化使SIgA具有親水性，和粘液纖毛一起防止細菌和其他外來抗原粘附氣道或侵襲支氣管上皮細胞。一方面，SIgA與病原微生物非共價結合后發生凝集，根據抗體識別表位誘導病原體變形并形成宏觀團塊，顯著降低病原微生物對上皮細胞的黏附能力，免疫排斥微生物的定植，促進粘液纖毛清除機體內病原微生物，另一方面，SIgA對某些吸入抗原具有封閉作用，降低抗原促炎癥反應水平，維持氣道微環境的穩定[15]。除了免疫排斥，根據對麻疹病毒、流感病毒和人類免疫缺陷病毒的體外研究發現SIgA可以直接影響病毒毒力，特異性IgA抗體甚至在細胞胞轉過程中可以使病毒失活[17]。此外，SIgA還可通過結合髓系白細胞上特定的Fc受體來調節免疫細胞生物效應[18]。（圖1）
2.2 SIgA/pIgR在慢阻肺發病中的作用
吸煙和感染是慢阻肺兩個重要的危險因素，吸煙和感染會使杯狀細胞化生，破壞支氣管上皮纖毛結構，削弱黏膜免疫屏障，局部抵抗力降低，導致肺部慢性細菌入侵和中性粒細胞炎癥。香煙煙霧暴露會減弱小鼠上呼吸道誘導的抗原特異性IgA反應，這種機制是多因素的，涉及免疫抑制、巨噬細胞的激活和跨上皮SIgA轉運缺陷等。煙草煙霧的免疫抑制性質可以干擾上呼吸道IgA介導的免疫力，Mcgrath等[19]通過建立鼻內脂多糖和卵清蛋白免疫的小鼠模型，發現香煙煙霧暴露會影響上呼吸道和體循環中抗原特異性IgA的誘導，從機制上講，煙霧暴露減弱了鼻黏膜上調血管細胞黏附因子-1和pIgR的能力，這表明煙霧刺激可能抑制鼻腔抗體分泌細胞歸巢和IgA跨上皮轉運。暴露于慢性煙霧中小鼠肺中出現巨噬細胞聚集，活化的巨噬細胞會增加分泌轉化生長因子-β、白介素-6和白介素-10等細胞因子，其中轉化生長因子-β可誘導上皮細胞中pIgR表達下調，阻止肺上皮細胞pIgR表達并降低SIgA[20]。Polosukhin等[21]研究發現慢阻肺患者小氣道SIgA的缺乏允許定植細菌穿過上皮屏障并驅動持續的炎癥和氣道重塑，即使在戒煙后也是如此。
SIgA由pIgR運轉通過氣道上皮細胞屏障或通過支氣管黏膜下腺到達氣道腔，已有研究證實與非吸煙者和非慢阻肺吸煙者相比，慢阻肺患者大、小氣道上皮中pIgR染色強度和面積降低，在支氣管上皮重構區尤為明顯，SIgA局部缺乏與隨后轉運減少有關[22]。此外，有報道稱輕度慢阻肺患者痰和支氣管肺泡灌洗液中的SIgA水平并未下降，這可能是因為輕度慢阻肺患者黏膜下腺體上仍有pIgR表達，保留了一定的SIgA產生水平，但粘液下腺分泌的SIgA常滯留在氣道管腔內粘液塞中，導致粘液塞中的中SIgA不能沿氣道黏膜表面分布，因此來自黏膜下腺體的SIgA不能在慢阻肺中形成完整的氣道SIgA屏障，無法發彌補氣道表面上皮的SIgA缺乏和發揮保護功能[23]。
慢阻肺的兩種典型臨床表型是肺氣腫和毛細支氣管炎，主要是由于肺實質破壞和免疫失調，小氣道表面SIgA/pIgR缺乏與慢阻肺發生進展相關。Di Stefano等[24]將監測肺功能至少3年的慢阻肺患者分為肺功能無下降組、緩慢下降組和快速下降組，用免疫組化方法檢測各組患者支氣管活檢中炎癥標志物的表達和定位，結果發現肺功能快速下降組患者的支氣管上皮中SIgA和固有層中漿細胞數量顯著減少，且炎癥細胞浸潤，顯示了SIgA對慢阻肺患者肺功能穩定的重要性。此外，支氣管上皮中SIgA/pIgR表達減少與慢阻肺嚴重程度相關功能參數（1秒用力呼氣容積、用力肺活量和用力呼出50%肺活量時瞬間流量）減少呈正相關，表明SIgA/pIgR下調可能與慢阻肺患者的氣流受限有關[25-26]。使用pIgR基因敲除小鼠進一步研究pIgR在慢阻肺中的作用，發現小鼠隨著年齡的增長，肺部會自發地出現慢阻肺病理樣改變，與野生型小鼠相比，pIgR基因缺陷小鼠會逐漸出現肺氣腫性肺實質破壞和進行性氣道壁重塑，伴隨有炎癥細胞和肺微生物侵襲增加，這種表型會隨著小鼠的衰老而惡化，提示pIgR/SIgA失調導致的肺損傷是累加性和漸進性的，將外源性SIgA替代物遞送至小鼠肺部，細菌裂解物引起的肺部炎癥顯著減少，同時表明了SIgA在肺部的直接抗炎作用[27]。
2.3 SIgA與慢阻肺適應性免疫激活
慢阻肺患者異常肺部炎癥在戒煙后長期存在，提示自身免疫性的因素在慢阻肺中發揮了重要作用。T細胞可能參與慢阻肺患者的肺部炎癥，T細胞數量和功能變化對慢阻肺適應性免疫產生影響[28]。Richmond等[29]發現在慢阻肺患者的小氣道中，SIgA的黏膜免疫屏障的局部破壞與氣道壁中的CD4和CD8T淋巴細胞積聚和小氣道周圍三級淋巴結構的發展相關，在SIgA缺陷的小鼠模型中，觀察到內源性細菌刺激氣道中的適應性免疫激活，且T淋巴細胞直接導致肺氣腫和氣道壁增厚，進一步研究表明，SIgA缺陷小鼠肺部的淋巴細胞浸潤依賴于單核細胞來源的樹突狀細胞，與這些結果一致，對慢阻肺患者肺部細胞分析發現樹狀突細胞、CD4以及CD8效應記憶T細胞增加。另有研究發現[30]，與其他適應性免疫細胞相比，CD8+T細胞輕度肺氣腫區積累，表明CD8 +T細胞可能在組織破壞早期階段開始發揮作用。
3 SIgA作為慢阻肺生物標志物的價值
SIgA抗體降低患者慢阻肺急性加重更頻繁、更嚴重，SIgA的異常表達不僅是慢阻肺患者肺功能惡化影響因素，還是預測患者肺功能損傷程度的指標。在輕中度慢阻肺中，上皮細胞和黏膜下腺分泌的SIgA在氣道中可維持一定水平，而在嚴重的慢阻肺中，氣道表面存在嚴重SIgA缺乏。研究發現血清IgA水平低于正常（≤70 mg/dL）與慢阻肺急性加重風險和抗生素使用增加之間存在關聯[31]。此外，在重度慢阻肺患者中，支氣管黏膜對假單胞菌的特異性免疫受損，也表現為IgA水平異常降低[32]。
4 小結與展望
SIgA在維持呼吸道穩態中發揮正向作用，作為疾病的發展和預后評價指標，SIgA水平對預測慢阻肺急性發作有針對性，及時發現呼吸道SIgA水平下降程度，早期干預，能夠減少因pIgR/SIgA缺乏而引起的小氣道壁重塑和肺氣腫。目前慢阻肺仍然缺乏特異性治療方法，SIgA在疾病狀態下失調使得其具有干預治療的意義，補充SIgA并定向遞送到誘導位點可能會提供一種有效的方法緩解慢阻肺及其并發癥。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
呼吸道持續暴露于內源性和吸入性微生物以及非感染性刺激物，為了防止刺激物質直接或間接損傷肺部，氣道黏膜免疫會在氣道表面形成一線防御，黏膜抗菌分子、細胞固有免疫和黏膜適應性免疫是抵抗攻擊的補充防線[1]。黏膜屏障系統通過先天性和適應性免疫應對有害刺激，該系統中的核心組成部分是分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA） ，它是黏膜產生的一種抗體，由上皮轉運體攜帶至氣道腔，能有效地阻止病原體黏附于黏膜表面，從而抵御病原體對深層組織的感染和入侵，局部SIgA的缺失會增加黏膜感染的易感性[2]。SIgA存在于呼吸道、消化道和唾液等外分泌液中，在肺部主要分布于肺臟的肺泡隔、肺泡上皮細胞及氣管的上皮層和固有層中，SIgA結構和含量在一些慢性呼吸系統疾病中發生改變，如慢性阻塞性性肺疾病（簡稱慢阻肺）、哮喘和囊性纖維化等[3]。患者缺乏SIgA 時呼吸道易發生感染，而且一旦感染后不易愈合，表現為反復感染的病理過程[4]。
慢阻肺是以不可逆的小氣道阻塞為特征的慢性炎癥性疾病，嚴重時可出現肺泡組織被破壞，氧交換受損[5]。關于慢阻肺的發病機制，目前普遍認為是患者吸入香煙煙霧等有毒顆粒和氣體后導致氧化劑介導的損傷、氣道炎癥和蛋白酶/抗蛋白酶平衡破壞，最終肺實質損傷，然而，這些理論并不能完全解釋小氣道在發病過程中作用和戒煙后持續的氣道炎癥[6]。近年對慢阻肺病因的進一步研究發現，SIgA缺乏與氣道細菌移位、炎癥損傷及適應性免疫激活相關，即使戒煙后仍不能改變[7]。另有研究發現慢阻肺患者廣泛的氣道上皮結構異常與SIgA屏障破環密切相關，小氣道管腔表面的SIgA水平與氣道壁重構程度呈負相關，并且氣道SIgA平均水平可以預測氣流阻塞的嚴重程度和慢阻肺患者預后，說明了SIgA可能在慢阻肺的發病、疾病進展和預后階段都發揮作用[8]。
1 體內SIgA黏膜系統
人體每天產生的免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）可達每千克體重60 mg，是黏膜免疫系統中含量最豐富的抗體亞型，血清中主要以單體IgA存在，含有少量二聚體或多聚體IgA，相反，黏膜IgA多呈聚合結構。IgA有兩個結合抗原的Fab區域和一個介導效應的Fc區域，Fc區域不能結合抗原，但有免疫球蛋白的生物活性和抗原決定簇。SIgA作為黏膜表面的有效抗體，具有不易被一般的蛋白酶水解的特點，使其成為黏膜免疫系統中的主要效應分子[9]。SIgA是由二聚體IgA（dIgA）、J鏈和分泌片段（secretory component，SC）結合后形成的復合物，其中dIgA通過兩個單體IgA通過連接鏈（J鏈）連接形成。SC來源于上皮細胞的多聚免疫球蛋白受體（polymeric immunoglobulin receptor，pIgR）[10]，pIgR表達于黏膜上皮中纖毛上皮細胞的基底外側表面，是一種高度糖基化的跨膜蛋白，這些糖基化有助于上皮細胞進行跨細胞作用，pIgR參與SIgA的分泌和轉運。pIgR又包括細胞內部分、跨膜部分和細胞外部分，其中細胞外部分有6個結構域，細胞外結構域1-5由5個免疫球蛋白串聯，是I g聚合物的結合位點，結構域6有高度保守的切割信號，可被蛋白水解酶裂解為SC[11]。
當抗原接觸到呼吸道、胃腸道、泌尿道等部位的黏膜時，首先被黏膜表面的抗原識別細胞（M細胞）識別， M細胞再將抗原傳遞給巨噬細胞、樹狀突細胞、淋巴細胞等抗原提呈細胞[12]。抗原提呈細胞進一步使B淋巴細胞激活，B淋巴細胞成熟后分化為IgA+漿細胞，隨淋巴液引流歸巢遷移入淋巴管，再通過血液循環至各黏膜組織中。進入外分泌腺中的IgA+漿細胞經mRNA的轉錄和加工后，產生dIgA或多聚體免疫球蛋白A（pIgA），dIgA在黏膜上皮細胞基地面和pIgR結合，以共價形式形成pIgR-IgA復合物，該復合物通過跨膜轉運的方式穿過上皮細胞[13]。在運轉的過程中，pIgR細胞外部分被絲氨酸蛋白酶裂解成SC，該成份與dIgA結合成為SIgA，SIgA以胞吐方式釋入黏膜腔[14]。SC是SIgA的重要組成部分，它能抵抗消化液中的蛋白酶水解SIgA，增強SIgA的防御能力。未結合的pIgR 也可能被蛋白水解酶切割，故細胞釋放粘液分泌物中可能游離SC，SC連接的N-鍵和O-鍵糖基化均介導細菌的附著，有助于將細菌隔離在黏液層，作為非特異性微生物清除劑來促進細菌的腔內隔離[15]。（圖1）
圖1
SIgA發揮免疫排斥作用示意圖 肺黏膜下漿細胞產生dIgA，dIgA與pIgR結合進行跨細胞作用，pIgR細胞外部分SC與dIgA結合成為SIgA，SIgA以胞吐方式釋入黏膜腔形成發揮免疫排斥作用，包括病原體凝集、捕獲和清除。
2 慢阻肺與SIgA
2.1 SIgA維持氣道黏膜內環境穩態
支氣管黏膜表面為假復層纖毛柱狀上皮，上皮層和細胞間連接，頂部為粘液層，底部為固有層，形成了抵御外源性抗原和病原體的物理屏障。支氣管上皮主要由纖毛細胞和杯狀細胞組成，這兩種細胞共同構成粘液纖毛“升降機”，清除氣管中的微粒和其他刺激物[16]。除了這些細胞外，氣道上皮還包括基底細胞、刷狀細胞和神經內分泌細胞等，杯狀細胞占氣道上皮細胞的5%-15%，主要產生粘液。纖毛細胞占所有氣道上皮細胞的50%以上，成柱狀，每個細胞約有300根纖毛，規律擺動的纖毛可將粘液捕獲的灰塵、細菌等推至喉部清除出去，纖毛細胞和杯狀細胞強烈表達pIgR，參與dIgA向頂端粘液層上皮細胞轉運。IgA-Fc豐富的親水氨基酸和SC的糖基化使SIgA具有親水性，和粘液纖毛一起防止細菌和其他外來抗原粘附氣道或侵襲支氣管上皮細胞。一方面，SIgA與病原微生物非共價結合后發生凝集，根據抗體識別表位誘導病原體變形并形成宏觀團塊，顯著降低病原微生物對上皮細胞的黏附能力，免疫排斥微生物的定植，促進粘液纖毛清除機體內病原微生物，另一方面，SIgA對某些吸入抗原具有封閉作用，降低抗原促炎癥反應水平，維持氣道微環境的穩定[15]。除了免疫排斥，根據對麻疹病毒、流感病毒和人類免疫缺陷病毒的體外研究發現SIgA可以直接影響病毒毒力，特異性IgA抗體甚至在細胞胞轉過程中可以使病毒失活[17]。此外，SIgA還可通過結合髓系白細胞上特定的Fc受體來調節免疫細胞生物效應[18]。（圖1）
2.2 SIgA/pIgR在慢阻肺發病中的作用
吸煙和感染是慢阻肺兩個重要的危險因素，吸煙和感染會使杯狀細胞化生，破壞支氣管上皮纖毛結構，削弱黏膜免疫屏障，局部抵抗力降低，導致肺部慢性細菌入侵和中性粒細胞炎癥。香煙煙霧暴露會減弱小鼠上呼吸道誘導的抗原特異性IgA反應，這種機制是多因素的，涉及免疫抑制、巨噬細胞的激活和跨上皮SIgA轉運缺陷等。煙草煙霧的免疫抑制性質可以干擾上呼吸道IgA介導的免疫力，Mcgrath等[19]通過建立鼻內脂多糖和卵清蛋白免疫的小鼠模型，發現香煙煙霧暴露會影響上呼吸道和體循環中抗原特異性IgA的誘導，從機制上講，煙霧暴露減弱了鼻黏膜上調血管細胞黏附因子-1和pIgR的能力，這表明煙霧刺激可能抑制鼻腔抗體分泌細胞歸巢和IgA跨上皮轉運。暴露于慢性煙霧中小鼠肺中出現巨噬細胞聚集，活化的巨噬細胞會增加分泌轉化生長因子-β、白介素-6和白介素-10等細胞因子，其中轉化生長因子-β可誘導上皮細胞中pIgR表達下調，阻止肺上皮細胞pIgR表達并降低SIgA[20]。Polosukhin等[21]研究發現慢阻肺患者小氣道SIgA的缺乏允許定植細菌穿過上皮屏障并驅動持續的炎癥和氣道重塑，即使在戒煙后也是如此。
SIgA由pIgR運轉通過氣道上皮細胞屏障或通過支氣管黏膜下腺到達氣道腔，已有研究證實與非吸煙者和非慢阻肺吸煙者相比，慢阻肺患者大、小氣道上皮中pIgR染色強度和面積降低，在支氣管上皮重構區尤為明顯，SIgA局部缺乏與隨后轉運減少有關[22]。此外，有報道稱輕度慢阻肺患者痰和支氣管肺泡灌洗液中的SIgA水平并未下降，這可能是因為輕度慢阻肺患者黏膜下腺體上仍有pIgR表達，保留了一定的SIgA產生水平，但粘液下腺分泌的SIgA常滯留在氣道管腔內粘液塞中，導致粘液塞中的中SIgA不能沿氣道黏膜表面分布，因此來自黏膜下腺體的SIgA不能在慢阻肺中形成完整的氣道SIgA屏障，無法發彌補氣道表面上皮的SIgA缺乏和發揮保護功能[23]。
慢阻肺的兩種典型臨床表型是肺氣腫和毛細支氣管炎，主要是由于肺實質破壞和免疫失調，小氣道表面SIgA/pIgR缺乏與慢阻肺發生進展相關。Di Stefano等[24]將監測肺功能至少3年的慢阻肺患者分為肺功能無下降組、緩慢下降組和快速下降組，用免疫組化方法檢測各組患者支氣管活檢中炎癥標志物的表達和定位，結果發現肺功能快速下降組患者的支氣管上皮中SIgA和固有層中漿細胞數量顯著減少，且炎癥細胞浸潤，顯示了SIgA對慢阻肺患者肺功能穩定的重要性。此外，支氣管上皮中SIgA/pIgR表達減少與慢阻肺嚴重程度相關功能參數（1秒用力呼氣容積、用力肺活量和用力呼出50%肺活量時瞬間流量）減少呈正相關，表明SIgA/pIgR下調可能與慢阻肺患者的氣流受限有關[25-26]。使用pIgR基因敲除小鼠進一步研究pIgR在慢阻肺中的作用，發現小鼠隨著年齡的增長，肺部會自發地出現慢阻肺病理樣改變，與野生型小鼠相比，pIgR基因缺陷小鼠會逐漸出現肺氣腫性肺實質破壞和進行性氣道壁重塑，伴隨有炎癥細胞和肺微生物侵襲增加，這種表型會隨著小鼠的衰老而惡化，提示pIgR/SIgA失調導致的肺損傷是累加性和漸進性的，將外源性SIgA替代物遞送至小鼠肺部，細菌裂解物引起的肺部炎癥顯著減少，同時表明了SIgA在肺部的直接抗炎作用[27]。
2.3 SIgA與慢阻肺適應性免疫激活
慢阻肺患者異常肺部炎癥在戒煙后長期存在，提示自身免疫性的因素在慢阻肺中發揮了重要作用。T細胞可能參與慢阻肺患者的肺部炎癥，T細胞數量和功能變化對慢阻肺適應性免疫產生影響[28]。Richmond等[29]發現在慢阻肺患者的小氣道中，SIgA的黏膜免疫屏障的局部破壞與氣道壁中的CD4和CD8T淋巴細胞積聚和小氣道周圍三級淋巴結構的發展相關，在SIgA缺陷的小鼠模型中，觀察到內源性細菌刺激氣道中的適應性免疫激活，且T淋巴細胞直接導致肺氣腫和氣道壁增厚，進一步研究表明，SIgA缺陷小鼠肺部的淋巴細胞浸潤依賴于單核細胞來源的樹突狀細胞，與這些結果一致，對慢阻肺患者肺部細胞分析發現樹狀突細胞、CD4以及CD8效應記憶T細胞增加。另有研究發現[30]，與其他適應性免疫細胞相比，CD8+T細胞輕度肺氣腫區積累，表明CD8 +T細胞可能在組織破壞早期階段開始發揮作用。
3 SIgA作為慢阻肺生物標志物的價值
SIgA抗體降低患者慢阻肺急性加重更頻繁、更嚴重，SIgA的異常表達不僅是慢阻肺患者肺功能惡化影響因素，還是預測患者肺功能損傷程度的指標。在輕中度慢阻肺中，上皮細胞和黏膜下腺分泌的SIgA在氣道中可維持一定水平，而在嚴重的慢阻肺中，氣道表面存在嚴重SIgA缺乏。研究發現血清IgA水平低于正常（≤70 mg/dL）與慢阻肺急性加重風險和抗生素使用增加之間存在關聯[31]。此外，在重度慢阻肺患者中，支氣管黏膜對假單胞菌的特異性免疫受損，也表現為IgA水平異常降低[32]。
4 小結與展望
SIgA在維持呼吸道穩態中發揮正向作用，作為疾病的發展和預后評價指標，SIgA水平對預測慢阻肺急性發作有針對性，及時發現呼吸道SIgA水平下降程度，早期干預，能夠減少因pIgR/SIgA缺乏而引起的小氣道壁重塑和肺氣腫。目前慢阻肺仍然缺乏特異性治療方法，SIgA在疾病狀態下失調使得其具有干預治療的意義，補充SIgA并定向遞送到誘導位點可能會提供一種有效的方法緩解慢阻肺及其并發癥。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
