引用本文： 徐婉婷, 江曉琴, 朱濤. 肺動脈高壓的治療進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(4): 287-292. doi: 10.7507/1671-6205.202311023 復制
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肺動脈高壓是一種以肺血管重塑、肺血管阻力增加為特征的疾病。該病較為罕見，目前尚無法治愈，嚴重影響患者生活質量、威脅生命。隨著基礎研究的深入，大量臨床隨機對照試驗的開展、指南的制定、新治療方案的實施，對肺高壓患者的治療效果取得了顯著的提升。但其死亡率仍較高，成人年發病率為每百萬人2.4-6例，患病率為每百萬人15-55例，女性高于男性。肺動脈高壓的血流動力學診斷標準為海平面靜息狀態時，通過右心導管測量平均肺動脈壓≥ 20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[1]。其病因復雜，臨床可分為5大類型：動脈性肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓[2]、低氧和/或肺部疾病所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[3]、多種原因和/或不明原因引起的肺動脈高壓[4]。本文總結了5大不同類型肺高壓患者的主流治療方法、新興治療途徑和藥物進展，特別是極具潛力阻止或逆轉肺血管重構的新穎療法，期望能優化當前和未來對該病的管理策略。
1 動脈性肺動脈高壓
此類患者肺高壓病理生理改變的根本機制為肺血管重構。導致肺血管重構的機制復雜，尚未完全闡明，但肺內皮細胞、血管平滑肌和炎癥免疫系統功能障礙為三大主要驅動因素。目前肺高壓患者治療的主要方向有鈣通道拮抗劑療法、調節肺血管收縮-舒張功能、逆轉肺血管重構、干細胞治療等方面。
1.1 急性血管反應試驗和鈣通道拮抗劑療法
此類療法適用于血管收縮遠遠超過了血管重塑現象的患者治療[5]。初期，通過右心導管檢查時，進行急性血管反應試驗判斷。在心導管檢查期間，吸入一氧化氮/依諾前列或靜脈注射前列環酮，如果肺動脈平均壓降低至40 mm Hg以下，且心輸出量正常或增加至少10 mm Hg者，定義為血管反應陽性。高劑量鈣通道拮抗劑如硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平或非洛地平等通常能夠改善臨床、血流動力學，改善預后[6]。鈣通道拮抗劑治療3-6個月后，再次右心導管檢查并評估。拮抗劑有效則繼續治療，無效則按照急性血管反應試驗陰性者處理。急性血管反應試驗陰性者不推薦鈣通道拮抗劑[7]。特發性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓、藥物和毒物相關的肺動脈高壓患者，應行急性血管反應性試驗，陽性者給予鈣通道拮抗劑。
1.2 調節肺血管收縮-血管舒張平衡的治療策略
前列環素、一氧化氮可促進血管舒張、發揮抗增殖作用，而內皮素-1可誘導血管收縮、促進肺動脈內皮和平滑肌細胞增殖。目前動脈性肺高壓的主流治療策略是通過調節肺血管收縮-舒張平衡，該策略涉及的主要目標途徑包括內皮素途徑、一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環鳥苷單磷酸途徑和前列環素途徑，通過調節這三個途徑來促進肺血管擴張，緩解癥狀，維持生活質量，但不能從源頭上抑止疾病進展，即所謂“治標不治本”。主要代表藥物有以下幾類：內皮素受體拮抗劑（安立生坦、波生坦和馬西替坦）、磷酸二酯酶-5抑制劑（西地那非、他達拉非）、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑（利奧西呱）、前列環素類似物和前列環素受體激動劑（賽樂西帕），給藥方式有持續靜脈注射、皮下注射、吸入或口服給藥。
內皮素受體拮抗劑的代表藥物有波生坦、安立生坦、馬西替坦。波生坦（內皮素A、B受體拮抗劑），適用于治療WHO功能分級的II級-IV級的PAH患者，可改善患者運動能力，減少臨床惡化[8]。安立生坦（內皮素A受體拮抗劑）不影響肝功能[9]。馬西替坦是波生坦的衍生物，可顯著改善臨床指標[10]。磷酸二酯酶-5抑制劑可選擇性擴張肺內血管，降低肺循環阻力，改善癥狀[11]。代表藥物有西地那非、他達拉非。此類藥物不推薦大劑量治療，究其原因為療效隨時間延長而降低，加大劑量才能維持療效。但劑量加大，不良反應增多。利奧西呱為首個鳥苷酸環化酶刺激劑，可通過一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環鳥苷單磷酸途徑發揮作用，促進環磷酸鳥苷合成，增強低水平NO的敏感性，舒張血管[12]。前列環素可由血管內皮細胞產生，為最強的內源性血小板聚集抑制劑，具有強效擴張血管的作用。代表藥物有依前列醇、曲前列尼爾和依洛前列素。依前列醇是心功能Ⅳ級肺高壓患者首選治療藥物，可降低特發性肺高壓病死率。大劑量治療［≥40 mg /（ kg·min） ］明顯改善患者血流動力學，但需中心靜脈滴注給藥，易致導管相關感染[13]。賽樂西帕能擴張肺動脈，降低肺血管阻力，改善肺血流動力學參數，改善結局[14]。
在不同信號通路聯合治療方面，也取得了較大進展。2022年ESC/ERS發布最新指南[7]推薦，肺動脈高壓患者早期即行雙藥或三藥聯合治療。聯合治療是聯合不同信號通路的藥物進行治療。根據危險分層制定適合的治療方案。心血管或肺部并發癥者，無論死亡風險如何，都應優先選擇口服單藥療法（磷酸二酯酶-5抑制劑或內皮素受體拮抗劑）。無合并癥的中低風險者，推薦磷酸二酯酶-5抑制劑和內皮素受體拮抗劑初始聯合治療。高風險者，考慮磷酸二酯酶-5抑制劑、內皮素受體拮抗劑和皮下/靜脈前列環素類似物的初始聯合治療。早期積極聯合不同通路靶向藥物治療非常關鍵[15]。聯合治療可降低死亡，降低臨床惡化風險，改善特異性結局如WHO功能分級、6分鐘步行距離[16]。有研究[17]比較了新診斷肺高壓患者中使用三聯治療（馬西替坦、他達拉非和賽樂西帕）與雙聯治療（馬西替坦和他達拉非），結果顯示兩種治療策略都明顯降低了第26周患者肺血管阻力，與初始雙聯口服治療比，初始三聯口服治療有望改善肺高壓患者長期預后。中國先天性心臟病相關的肺動脈高壓婦女及其懷孕數量已經顯著增加[18]。2023年研究首次報道了使用不同途徑靶向藥物三聯療法治療先天性心臟病相關的肺高壓患者的長期效果，結果證明三聯療法對這類患者安全有效，可在2年內改善功能分級、6分鐘步行距離和NT-proBNP水平。這種治療對于具有三尖瓣前缺陷和非艾森曼格先天性心臟病相關肺高壓患者特別有益[19]。
1.3 通過逆轉肺血管重構治療肺動脈高壓的策略
這類治療策略為真正意義上逆轉肺血管重構，代表藥物為Sotatercept（索特西普），為針對TGF-β超家族的一種治療藥物。該藥是一種首創的激活素信號抑制劑，被美國食品藥物管理局先后授予“孤兒藥”和“突破性療法”，被歐洲藥品管理局授予了PRIME認證。該藥為人類IgG1的Fc結構域與ACTRIIA的細胞外結構域連接而成的可溶性融合蛋白，可選擇性結合并捕獲ActRIIA及其類似受體的配體。肺動脈高壓患者病理生理機制為抗增殖和促增殖信號失衡，平衡被打破，肺動脈內皮增殖通路過度活躍而抗增殖通路受到抑制，肺血管重構。索特西普治療旨在恢復促增殖和抗增殖信號之間的平衡，逆轉肺血管重構。目前已經完成了動物研究和臨床前研究。動物研究表明，索特西普抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，緩解肺血管壁炎癥，逆轉肺血管重塑和恢復血管通暢。臨床研究共發表了兩項隨機、雙盲、對照研究，這兩項研究共同證明索特西普可改善肺動脈高壓患者血流動力學、右心功能、運動能力、臨床惡化時間以及生活質量。
在2期PULSAR研究[20]中，索特西普治療24周后，肺動脈高壓患者肺血管阻力明顯降低。其血管阻力的降低是通過降低肺動脈壓，但不改變心輸出量來實現。表明逆轉肺血管結構重塑可能是其臨床治療效果背后的潛在機制。新英格蘭雜志上索特西普3期臨床試驗[21]表明，已接受穩定背景治療（三重治療或前列環素輸注治療）的肺動脈高壓患者，使用該藥能顯著降低肺血管阻力、改善6分鐘步行距離，縮短首次發生死亡或臨床惡化的時間，死亡或臨床惡化風險減少84%。Hoeper預測，內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑加上索特西普或將成為新的標準治療方法。
索特西普在美國、歐洲的批準步伐正在加快。除了已經發表的兩項臨床前研究，其他的 索特西普3期試驗ZENITH和HYPERION正在招募受試者，ZENITH試驗研究對象為高死亡風險患者，HYPERION試驗研究對象為新診斷的中高危患者。默克也宣布開始兒童索特西普2期試驗。肺動脈高壓雖是一種罕見病，但該公司希望通過這些研究證明，該藥物可作為治療更常見的肺動脈高壓形式[22]。索特西普可能會改善肺動脈高壓患者的肺擴散能力，藥物治療24周，肺一氧化碳彌散能力和PaO2顯著改善。混合靜脈血氧飽和度增加了4.7%，血紅蛋白增加了1.3 g/dl[23]。索特西普也可降低肺動脈壓力和右心室工作負荷。在經過預治療的肺高壓患者中，該藥可顯著改善肺動脈的壓力、順應性、PA–RV耦合和右心功能[24]。索特西普肺動脈高壓治療領域的應用具有跨時代意義，預示著真正靶向藥物治療時代的到來。
1.4 干細胞治療
干細胞療法也是目前非常具有潛能的治療肺動脈高壓方法之一，根據肺血管細胞、右心室細胞組成特點分析，多能干細胞、寡潛干細胞和多潛干細胞為最有治療潛力和前景的用于肺高壓治療的干細胞類型，間充質干細胞（MSCs）、誘導多能干細胞（IPSC），內皮祖細胞（EPCS）為其中代表性細胞。
干細胞療法的臨床研究包括簡單干細胞輸注治療和基因編輯干細胞輸注治療[25]。內皮祖細胞輸注療法目的是恢復缺乏的內皮祖細胞。目前有基因編輯的EPCS輸注療法，該方法已成功構建了過表達骨形態發生蛋白受體類型II的內皮祖細胞（BMPR2-EPC）、與環氧合酶同工型1和前列腺素合成酶（PGI）融合的內皮祖細胞、低氧誘導因子-1α 內皮祖細胞和內皮一氧化氮合酶（eNOS）內皮祖細胞。這些新的基因編輯的內皮祖細胞療法在兔和大鼠肺動脈高壓模型中取得了顯著的療效改善。BMPR2-EPC可以成功增加BMPR2及其下游通路、磷酸化 decapentaplegic-1/5/8表達。臨床試驗中曾報道一例可能因血栓誘發的急性缺血導致的嚴重不良事件[26]。因此，需要對細胞預處理和細胞輸注工作流程進行嚴格明確定義，這對安全有效的治療至關重要。干細胞治療的臨床試驗僅僅有6個月隨訪數據，缺乏長期治療效果和潛在的副作用隨訪，還需要進一步研究。干細胞療法雖取得了令人興奮的結果，但仍有挑戰，其大規模應用于臨床還存在很大差距。
1.5 其他治療方法
肺高壓其他治療方法包括通過調節線粒體功能、β-阻滯劑、飲食療法、運動訓練和康復等。β-阻滯劑乙酰洛爾在運動中可改善肺動脈高壓運動中的右心室舒張功能[27]。線粒體功能失調是血管重塑的核心過程，在細胞水平可產生廣泛后果[28]。針對線粒體代謝異常的治療策略可能為新的治療靶點。Seralutinib是一種獨特的小分子PDGFR/CSF1R/c-KIT激酶抑制劑。在肺動脈高壓動物模型中，Seralutinib對嚴重的肺動脈高壓治療有效，改善了心肺血流動力學參數，減少NT-proBNP，改善了肺血管病理的反向重塑和炎癥生物標志物，突顯出比伊馬替尼更大的療效[29]。運動訓練和康復也是治療肺動脈高壓的重要措施[30]。監督下運動康復對穩定期肺動脈高壓患者運動能力、生活質量和肌肉功能有益，可能會增加患者運動能力，且與嚴重不良事件風險增加沒有關系[31]。
2 左心疾病所致肺動脈高壓
第二大類左心疾病所致肺高壓約占肺高壓的60％-85％。左心疾病通常可致左室充盈壓增加，肺毛細血管后壓力增高，壓力向后傳遞到肺循環，肺動脈壓升高，右心負荷增加，屬于肺毛細血管后壓力增高的范疇。左心病患者包括心力衰竭/心肌病、瓣膜心臟病和其他先天性/獲得性的左心血管疾病，導致后分流性肺動脈高壓。其肺高壓病理生理學復雜，對于治療策略的決策具有挑戰性。歐洲心臟學會/歐洲呼吸學會則針對不同類型左心病相關的肺高壓提出許多新的建議。
2.1 治療目標為左心疾病優化管理，控制充盈壓和肺動脈壓
此組患者治療的首要任務是積極治療原發左心疾病，優化控制心臟狀態，具體措施可遵循心力衰竭、瓣膜性心臟病指南。主要治療目標是左心疾病的優化管理，控制充盈壓和肺動脈壓[32]。降低或使左側充盈壓正常化，改善連續肺高壓和右心勞損。對于混合型毛細血管后性肺高壓患者，在優化治療左心疾病后，降低明顯升高的肺血管阻力可能成為該類患者的另一治療策略與目標。
2.2 治療措施為修復瓣膜性心臟病、優化管理心力衰竭或心肌病以及適當容量控制
左側瓣膜性心臟病（主動脈瓣狹窄、二尖瓣狹窄或返流）可導致毛細血管后肺高壓，瓣膜修復可降低充盈壓力，降低肺動脈壓力。部分矯治后的主動脈或二尖瓣疾病，肺動脈高壓仍持續存在。在這種情況下，藥物治療須謹慎。有研究表明：西地那非治療與安慰劑相比，患者在瓣膜修復術后殘余肺動脈高壓的臨床結局更差[33]。多個隨機對照試驗證明，以肺動脈壓為指導的心力衰竭管理，可顯著降低心臟失代償患者（先前12個月內出現）住院率。這種獲益不受左心射血分數的影響，不通過針對性的肺動脈高壓藥物實現，而是通過優化心力衰竭治療，尤其是使用利尿劑和優化容量管理實現。患者如有液體潴留（肺充血），利尿劑是治療基石[34]。在嚴重心力衰竭患者中，肺動脈壓（作為左心充盈壓的替代指標）可通過植入式壓力傳感器遠程監測，用于及時調整并優化心力衰竭治療，預防臨床情況惡化。
2.3 治療肺動脈高壓的靶向藥物一般不推薦常規用于治療左心疾病相關的肺高壓患者
在一些關于左心衰竭、左心瓣膜疾病患者的治療研究中，沒有提供肺動脈高壓靶向藥物在這類患者中的療效證據。已有研究證明，內皮素受體拮抗劑在伴有或不伴有肺高壓的心力衰竭患者中無效且耐受性差，不推薦在此類患者中使用。ENABLE試驗表明，對于心力衰竭患者無論是否伴有肺高壓，波生坦均未提供任何益處。前列環素途徑類藥物在左心疾病導致的肺高壓患者中應用的研究數據有限。ESC/ERS關于肺高壓的指南對保留收縮功能性心力衰竭患者、合并后毛細血管和前毛細血管肺動脈高壓患者，使用磷酸二酯酶-5抑制劑沒有提供具體的推薦或反對，并強調這是一個證據缺口。盡管如此，該指南不推薦在這些患者中使用磷酸二酯酶5抑制劑。目前還沒有確鑿證據支持可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑在左心疾病引起的肺高壓患者中使用，但在收縮功能減弱性心力衰竭患者中可以考慮使用vericiguat（維利西呱）。
2.4 肺動脈去神經術
肺動脈去神經術開啟全球肺高壓器械治療新紀元，并多次被寫入指南。該技術通過射頻消融，消除肺動脈壓力感受器的壓力反應，減少對肺血管的交感刺激[35]。隨著研究深入，證實肺動脈去神經術可抑制交感神經活性、降低肺動脈壓力、增加心排血量、抑制肺動脈重塑、改善患者運動耐力、心功能及預后，減少不良事件發生。對混合型毛細血管后患者，行肺動脈神經去除術治療，可降低平均肺動脈壓、NT-proBNP水平和肺血管阻力，改善右心室功能、6分鐘步行距離[36]。有研究探索肺動脈去神經化術對混合型毛細血管后性肺高壓左心衰竭患者的長期（3年隨訪）臨床效果。研究結果顯示，肺動脈去神經術可顯著改善患者的運動能力、心臟功能和臨床結果。該治療策略，對混血型毛細血管后肺高壓左心衰竭患者具有潛在益處。但仍需要進一步的研究并評估其長期臨床效果[37]。
2.5 其他治療方法
該組肺動脈高壓新興治療方法有鈉-葡萄糖共轉運體2（SGLT2）抑制劑，胰高血糖素樣肽-1激動劑和血管緊張素受體腎溶酶抑制劑（ARNIs）等。鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑（empagliflozin）和血管緊張素受體腎溶酶抑制劑（sacubitril/valsartan）在接受肺動脈傳感器設備侵入性監測的此類肺高壓患者中，呈現一定的前景。
3 低氧和/或肺部疾病所致肺動脈高壓
缺氧性肺高壓與 ENO1水平升高密切相關，靶向ENO1可通過調節 PI3K-Akt-mTOR 信號通路，改善內皮、線粒體功能障礙，降低實驗性缺氧性肺高壓。這將為缺氧性肺高壓的發病機制研究提供新的方向和可能[38]。
對于低氧和/或肺部疾病所致肺動脈高壓，優化潛在呼吸狀況是首要任務。應對肺部疾病和低氧血癥進行積極治療，具體措施包括吸氧和非侵入性通氣[39]。這類患者使用肺動脈高壓靶向藥物的證據有限，臨床試驗大部分均未顯示該類藥物治療能夠改善患者預后，不推薦這組肺高壓患者常規使用靶向藥物治療。在慢性阻塞性肺疾病或肺氣腫相關的肺動脈高壓的小型研究中提供了相互矛盾的結果[40]。有隨機對照研究[41]證明，西地那非和波生坦可改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）相關的肺動脈高壓患者血流動力學，但無法改善其運動耐量和癥狀。對于間質性肺疾病相關的肺動脈高壓患者，需要注意的是安立生坦[42]和利奧西呱[43]禁用于特發性肺間質肺炎相關的肺動脈高壓患者，其可導致該類患者疾病進展、增加死亡率以及不良事件風險。
在這組肺高壓患者中，PVR>5 WU定義為“嚴重肺高壓”。這類患者建議采用個體化治療。有研究表明，磷酸二酯酶-5抑制劑可能使一部分嚴重前毛細血管性肺動脈高壓患者受益[44]。間質性肺疾病相關的嚴重肺動脈高壓患者，吸入曲前列尼爾可以改善6分鐘步行距離[45]，但仍需長期數據。間質性肺疾病相關的非嚴重肺動脈高壓（PVR<5 WU）患者，不建議常規使用肺動脈高壓靶向藥物。嚴重肺動脈高壓和/或嚴重右心室功能不全患者，或肺動脈高壓治療存在不確定性患者，建議轉診至肺動脈高壓中心進行評估，根據個體情況選擇PAH藥物。必要時行肺移植評估[7]。
4 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓
這組肺高壓患者建議采用肺動脈內膜切除術（PEA）、肺球囊血管成形術 （BPA） 和靶向藥物相結合的多模式綜合治療方法。2022年ESC/ERS指南推薦肺動脈內膜切除術是此類患者的首選治療方法，可顯著改善臨床和血流動力學。該手術可使大部分慢性血栓栓塞患者肺動脈壓力降至正常，約25%患者伴發動脈內膜切除術后殘留肺高壓[46]。此類患者應接受長期抗凝治療，預防肺循環原位血栓形成和肺動脈栓塞復發。在抗磷脂抗體綜合征患者中，推薦使用維生素K拮抗劑[47]。
肺球囊血管成形術是一種針對更遠端病變的血管內技術，其適應癥為肺動脈內膜剝脫術不可行且多種藥物治療不能改善患者癥狀的情況下的使用，對于不可手術的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和肺動脈內膜切除術后持續/復發肺動脈高壓患者，肺球囊血管成形術為首選，藥物治療也是一種選擇。目前尚無不同信號通路的靶向藥物聯合治療，磷酸二酯酶-5抑制劑和內皮素受體拮抗劑一般不使用。新指南明確指出利奧西呱是藥物治療的一線選擇，唯一可用于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓治療適應證的藥物。有研究提示，利奧西呱可顯著改善患者6分鐘步行距離和WHO功能分級[48]。對于不適合或不耐受利奧西呱者依前列醇、曲前列尼爾也可選擇。CTREPH[49]研究評估了曲前列尼爾皮下注射在這類患者的療效和安全性，與低劑量組相比，高劑量組在治療24周后的6分鐘步行距離顯著改善。對于無法手術的慢性血栓栓塞性肺高壓患者，馬西替坦（10 mg）能改善患者16周及24周肺血管阻力和6分鐘步行距離[50]。
目前對不能手術的慢性血栓栓塞性肺疾病患者，尤其是嚴重肺高壓患者，推薦先藥物后BPA的綜合管理策略。2022年，有研究比較了在無法手術的慢性血栓栓塞性嚴重肺動脈高壓中利奧西呱或BPA治療的療效差異，隨訪第52周時，與起始BPA治療患者比，起始利奧西呱治療的患者肺血管阻力降低程度相似，但相關不良事件更低。
5 多種原因和/或不明原因引起的肺動脈高壓
多種機制和/或不明機制引起的肺動脈高壓中，許多疾病罕見，或肺動脈高壓是該疾病的不常見表現。因此，在一定程度上，導致此組患者成為較少研究、常常被忽視或未被充分認識的組別。這類疾病包括血液系統疾病（慢性溶血性貧血、骨髓增生性疾病）、全身性和代謝性疾病（戈謝病、糖原貯積病、神經纖維瘤病、結節病）、慢性腎功能衰竭、肺部腫瘤栓塞性微血管病變和纖維縱隔炎等。此組疾病引起肺高壓機制多樣，其治療方法也是多樣，有的甚至缺乏有效治療方法。病因治療和對癥治療仍是重點。肺血管擴張劑在這組患者中，效果有限，臨床謹慎使用。
盡管在過去二十年中，肺高壓治療方面取得了顯著進展，但仍需要創新治療方法來進一步改善這種慢性、進展性、致命疾病的發病率和死亡率。目前的臨床試驗數據表明索特西普這一新型藥物具有極好的理論潛力，用于治療肺高壓成人患者的各項前期研究取得令人興奮的成果，目前關于索特西普治療肺動脈高壓的其他III期研究正在開展，針對肺高壓的其他靶點藥物也處于研發或臨床試驗早期階段，期待未來可以更加有效地控制肺動脈高壓病情的惡化發展。
肺動脈高壓是一種以肺血管重塑、肺血管阻力增加為特征的疾病。該病較為罕見，目前尚無法治愈，嚴重影響患者生活質量、威脅生命。隨著基礎研究的深入，大量臨床隨機對照試驗的開展、指南的制定、新治療方案的實施，對肺高壓患者的治療效果取得了顯著的提升。但其死亡率仍較高，成人年發病率為每百萬人2.4-6例，患病率為每百萬人15-55例，女性高于男性。肺動脈高壓的血流動力學診斷標準為海平面靜息狀態時，通過右心導管測量平均肺動脈壓≥ 20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[1]。其病因復雜，臨床可分為5大類型：動脈性肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓[2]、低氧和/或肺部疾病所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[3]、多種原因和/或不明原因引起的肺動脈高壓[4]。本文總結了5大不同類型肺高壓患者的主流治療方法、新興治療途徑和藥物進展，特別是極具潛力阻止或逆轉肺血管重構的新穎療法，期望能優化當前和未來對該病的管理策略。
1 動脈性肺動脈高壓
此類患者肺高壓病理生理改變的根本機制為肺血管重構。導致肺血管重構的機制復雜，尚未完全闡明，但肺內皮細胞、血管平滑肌和炎癥免疫系統功能障礙為三大主要驅動因素。目前肺高壓患者治療的主要方向有鈣通道拮抗劑療法、調節肺血管收縮-舒張功能、逆轉肺血管重構、干細胞治療等方面。
1.1 急性血管反應試驗和鈣通道拮抗劑療法
此類療法適用于血管收縮遠遠超過了血管重塑現象的患者治療[5]。初期，通過右心導管檢查時，進行急性血管反應試驗判斷。在心導管檢查期間，吸入一氧化氮/依諾前列或靜脈注射前列環酮，如果肺動脈平均壓降低至40 mm Hg以下，且心輸出量正常或增加至少10 mm Hg者，定義為血管反應陽性。高劑量鈣通道拮抗劑如硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平或非洛地平等通常能夠改善臨床、血流動力學，改善預后[6]。鈣通道拮抗劑治療3-6個月后，再次右心導管檢查并評估。拮抗劑有效則繼續治療，無效則按照急性血管反應試驗陰性者處理。急性血管反應試驗陰性者不推薦鈣通道拮抗劑[7]。特發性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓、藥物和毒物相關的肺動脈高壓患者，應行急性血管反應性試驗，陽性者給予鈣通道拮抗劑。
1.2 調節肺血管收縮-血管舒張平衡的治療策略
前列環素、一氧化氮可促進血管舒張、發揮抗增殖作用，而內皮素-1可誘導血管收縮、促進肺動脈內皮和平滑肌細胞增殖。目前動脈性肺高壓的主流治療策略是通過調節肺血管收縮-舒張平衡，該策略涉及的主要目標途徑包括內皮素途徑、一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環鳥苷單磷酸途徑和前列環素途徑，通過調節這三個途徑來促進肺血管擴張，緩解癥狀，維持生活質量，但不能從源頭上抑止疾病進展，即所謂“治標不治本”。主要代表藥物有以下幾類：內皮素受體拮抗劑（安立生坦、波生坦和馬西替坦）、磷酸二酯酶-5抑制劑（西地那非、他達拉非）、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑（利奧西呱）、前列環素類似物和前列環素受體激動劑（賽樂西帕），給藥方式有持續靜脈注射、皮下注射、吸入或口服給藥。
內皮素受體拮抗劑的代表藥物有波生坦、安立生坦、馬西替坦。波生坦（內皮素A、B受體拮抗劑），適用于治療WHO功能分級的II級-IV級的PAH患者，可改善患者運動能力，減少臨床惡化[8]。安立生坦（內皮素A受體拮抗劑）不影響肝功能[9]。馬西替坦是波生坦的衍生物，可顯著改善臨床指標[10]。磷酸二酯酶-5抑制劑可選擇性擴張肺內血管，降低肺循環阻力，改善癥狀[11]。代表藥物有西地那非、他達拉非。此類藥物不推薦大劑量治療，究其原因為療效隨時間延長而降低，加大劑量才能維持療效。但劑量加大，不良反應增多。利奧西呱為首個鳥苷酸環化酶刺激劑，可通過一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環鳥苷單磷酸途徑發揮作用，促進環磷酸鳥苷合成，增強低水平NO的敏感性，舒張血管[12]。前列環素可由血管內皮細胞產生，為最強的內源性血小板聚集抑制劑，具有強效擴張血管的作用。代表藥物有依前列醇、曲前列尼爾和依洛前列素。依前列醇是心功能Ⅳ級肺高壓患者首選治療藥物，可降低特發性肺高壓病死率。大劑量治療［≥40 mg /（ kg·min） ］明顯改善患者血流動力學，但需中心靜脈滴注給藥，易致導管相關感染[13]。賽樂西帕能擴張肺動脈，降低肺血管阻力，改善肺血流動力學參數，改善結局[14]。
在不同信號通路聯合治療方面，也取得了較大進展。2022年ESC/ERS發布最新指南[7]推薦，肺動脈高壓患者早期即行雙藥或三藥聯合治療。聯合治療是聯合不同信號通路的藥物進行治療。根據危險分層制定適合的治療方案。心血管或肺部并發癥者，無論死亡風險如何，都應優先選擇口服單藥療法（磷酸二酯酶-5抑制劑或內皮素受體拮抗劑）。無合并癥的中低風險者，推薦磷酸二酯酶-5抑制劑和內皮素受體拮抗劑初始聯合治療。高風險者，考慮磷酸二酯酶-5抑制劑、內皮素受體拮抗劑和皮下/靜脈前列環素類似物的初始聯合治療。早期積極聯合不同通路靶向藥物治療非常關鍵[15]。聯合治療可降低死亡，降低臨床惡化風險，改善特異性結局如WHO功能分級、6分鐘步行距離[16]。有研究[17]比較了新診斷肺高壓患者中使用三聯治療（馬西替坦、他達拉非和賽樂西帕）與雙聯治療（馬西替坦和他達拉非），結果顯示兩種治療策略都明顯降低了第26周患者肺血管阻力，與初始雙聯口服治療比，初始三聯口服治療有望改善肺高壓患者長期預后。中國先天性心臟病相關的肺動脈高壓婦女及其懷孕數量已經顯著增加[18]。2023年研究首次報道了使用不同途徑靶向藥物三聯療法治療先天性心臟病相關的肺高壓患者的長期效果，結果證明三聯療法對這類患者安全有效，可在2年內改善功能分級、6分鐘步行距離和NT-proBNP水平。這種治療對于具有三尖瓣前缺陷和非艾森曼格先天性心臟病相關肺高壓患者特別有益[19]。
1.3 通過逆轉肺血管重構治療肺動脈高壓的策略
這類治療策略為真正意義上逆轉肺血管重構，代表藥物為Sotatercept（索特西普），為針對TGF-β超家族的一種治療藥物。該藥是一種首創的激活素信號抑制劑，被美國食品藥物管理局先后授予“孤兒藥”和“突破性療法”，被歐洲藥品管理局授予了PRIME認證。該藥為人類IgG1的Fc結構域與ACTRIIA的細胞外結構域連接而成的可溶性融合蛋白，可選擇性結合并捕獲ActRIIA及其類似受體的配體。肺動脈高壓患者病理生理機制為抗增殖和促增殖信號失衡，平衡被打破，肺動脈內皮增殖通路過度活躍而抗增殖通路受到抑制，肺血管重構。索特西普治療旨在恢復促增殖和抗增殖信號之間的平衡，逆轉肺血管重構。目前已經完成了動物研究和臨床前研究。動物研究表明，索特西普抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，緩解肺血管壁炎癥，逆轉肺血管重塑和恢復血管通暢。臨床研究共發表了兩項隨機、雙盲、對照研究，這兩項研究共同證明索特西普可改善肺動脈高壓患者血流動力學、右心功能、運動能力、臨床惡化時間以及生活質量。
在2期PULSAR研究[20]中，索特西普治療24周后，肺動脈高壓患者肺血管阻力明顯降低。其血管阻力的降低是通過降低肺動脈壓，但不改變心輸出量來實現。表明逆轉肺血管結構重塑可能是其臨床治療效果背后的潛在機制。新英格蘭雜志上索特西普3期臨床試驗[21]表明，已接受穩定背景治療（三重治療或前列環素輸注治療）的肺動脈高壓患者，使用該藥能顯著降低肺血管阻力、改善6分鐘步行距離，縮短首次發生死亡或臨床惡化的時間，死亡或臨床惡化風險減少84%。Hoeper預測，內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑加上索特西普或將成為新的標準治療方法。
索特西普在美國、歐洲的批準步伐正在加快。除了已經發表的兩項臨床前研究，其他的 索特西普3期試驗ZENITH和HYPERION正在招募受試者，ZENITH試驗研究對象為高死亡風險患者，HYPERION試驗研究對象為新診斷的中高危患者。默克也宣布開始兒童索特西普2期試驗。肺動脈高壓雖是一種罕見病，但該公司希望通過這些研究證明，該藥物可作為治療更常見的肺動脈高壓形式[22]。索特西普可能會改善肺動脈高壓患者的肺擴散能力，藥物治療24周，肺一氧化碳彌散能力和PaO2顯著改善。混合靜脈血氧飽和度增加了4.7%，血紅蛋白增加了1.3 g/dl[23]。索特西普也可降低肺動脈壓力和右心室工作負荷。在經過預治療的肺高壓患者中，該藥可顯著改善肺動脈的壓力、順應性、PA–RV耦合和右心功能[24]。索特西普肺動脈高壓治療領域的應用具有跨時代意義，預示著真正靶向藥物治療時代的到來。
1.4 干細胞治療
干細胞療法也是目前非常具有潛能的治療肺動脈高壓方法之一，根據肺血管細胞、右心室細胞組成特點分析，多能干細胞、寡潛干細胞和多潛干細胞為最有治療潛力和前景的用于肺高壓治療的干細胞類型，間充質干細胞（MSCs）、誘導多能干細胞（IPSC），內皮祖細胞（EPCS）為其中代表性細胞。
干細胞療法的臨床研究包括簡單干細胞輸注治療和基因編輯干細胞輸注治療[25]。內皮祖細胞輸注療法目的是恢復缺乏的內皮祖細胞。目前有基因編輯的EPCS輸注療法，該方法已成功構建了過表達骨形態發生蛋白受體類型II的內皮祖細胞（BMPR2-EPC）、與環氧合酶同工型1和前列腺素合成酶（PGI）融合的內皮祖細胞、低氧誘導因子-1α 內皮祖細胞和內皮一氧化氮合酶（eNOS）內皮祖細胞。這些新的基因編輯的內皮祖細胞療法在兔和大鼠肺動脈高壓模型中取得了顯著的療效改善。BMPR2-EPC可以成功增加BMPR2及其下游通路、磷酸化 decapentaplegic-1/5/8表達。臨床試驗中曾報道一例可能因血栓誘發的急性缺血導致的嚴重不良事件[26]。因此，需要對細胞預處理和細胞輸注工作流程進行嚴格明確定義，這對安全有效的治療至關重要。干細胞治療的臨床試驗僅僅有6個月隨訪數據，缺乏長期治療效果和潛在的副作用隨訪，還需要進一步研究。干細胞療法雖取得了令人興奮的結果，但仍有挑戰，其大規模應用于臨床還存在很大差距。
1.5 其他治療方法
肺高壓其他治療方法包括通過調節線粒體功能、β-阻滯劑、飲食療法、運動訓練和康復等。β-阻滯劑乙酰洛爾在運動中可改善肺動脈高壓運動中的右心室舒張功能[27]。線粒體功能失調是血管重塑的核心過程，在細胞水平可產生廣泛后果[28]。針對線粒體代謝異常的治療策略可能為新的治療靶點。Seralutinib是一種獨特的小分子PDGFR/CSF1R/c-KIT激酶抑制劑。在肺動脈高壓動物模型中，Seralutinib對嚴重的肺動脈高壓治療有效，改善了心肺血流動力學參數，減少NT-proBNP，改善了肺血管病理的反向重塑和炎癥生物標志物，突顯出比伊馬替尼更大的療效[29]。運動訓練和康復也是治療肺動脈高壓的重要措施[30]。監督下運動康復對穩定期肺動脈高壓患者運動能力、生活質量和肌肉功能有益，可能會增加患者運動能力，且與嚴重不良事件風險增加沒有關系[31]。
2 左心疾病所致肺動脈高壓
第二大類左心疾病所致肺高壓約占肺高壓的60％-85％。左心疾病通常可致左室充盈壓增加，肺毛細血管后壓力增高，壓力向后傳遞到肺循環，肺動脈壓升高，右心負荷增加，屬于肺毛細血管后壓力增高的范疇。左心病患者包括心力衰竭/心肌病、瓣膜心臟病和其他先天性/獲得性的左心血管疾病，導致后分流性肺動脈高壓。其肺高壓病理生理學復雜，對于治療策略的決策具有挑戰性。歐洲心臟學會/歐洲呼吸學會則針對不同類型左心病相關的肺高壓提出許多新的建議。
2.1 治療目標為左心疾病優化管理，控制充盈壓和肺動脈壓
此組患者治療的首要任務是積極治療原發左心疾病，優化控制心臟狀態，具體措施可遵循心力衰竭、瓣膜性心臟病指南。主要治療目標是左心疾病的優化管理，控制充盈壓和肺動脈壓[32]。降低或使左側充盈壓正常化，改善連續肺高壓和右心勞損。對于混合型毛細血管后性肺高壓患者，在優化治療左心疾病后，降低明顯升高的肺血管阻力可能成為該類患者的另一治療策略與目標。
2.2 治療措施為修復瓣膜性心臟病、優化管理心力衰竭或心肌病以及適當容量控制
左側瓣膜性心臟病（主動脈瓣狹窄、二尖瓣狹窄或返流）可導致毛細血管后肺高壓，瓣膜修復可降低充盈壓力，降低肺動脈壓力。部分矯治后的主動脈或二尖瓣疾病，肺動脈高壓仍持續存在。在這種情況下，藥物治療須謹慎。有研究表明：西地那非治療與安慰劑相比，患者在瓣膜修復術后殘余肺動脈高壓的臨床結局更差[33]。多個隨機對照試驗證明，以肺動脈壓為指導的心力衰竭管理，可顯著降低心臟失代償患者（先前12個月內出現）住院率。這種獲益不受左心射血分數的影響，不通過針對性的肺動脈高壓藥物實現，而是通過優化心力衰竭治療，尤其是使用利尿劑和優化容量管理實現。患者如有液體潴留（肺充血），利尿劑是治療基石[34]。在嚴重心力衰竭患者中，肺動脈壓（作為左心充盈壓的替代指標）可通過植入式壓力傳感器遠程監測，用于及時調整并優化心力衰竭治療，預防臨床情況惡化。
2.3 治療肺動脈高壓的靶向藥物一般不推薦常規用于治療左心疾病相關的肺高壓患者
在一些關于左心衰竭、左心瓣膜疾病患者的治療研究中，沒有提供肺動脈高壓靶向藥物在這類患者中的療效證據。已有研究證明，內皮素受體拮抗劑在伴有或不伴有肺高壓的心力衰竭患者中無效且耐受性差，不推薦在此類患者中使用。ENABLE試驗表明，對于心力衰竭患者無論是否伴有肺高壓，波生坦均未提供任何益處。前列環素途徑類藥物在左心疾病導致的肺高壓患者中應用的研究數據有限。ESC/ERS關于肺高壓的指南對保留收縮功能性心力衰竭患者、合并后毛細血管和前毛細血管肺動脈高壓患者，使用磷酸二酯酶-5抑制劑沒有提供具體的推薦或反對，并強調這是一個證據缺口。盡管如此，該指南不推薦在這些患者中使用磷酸二酯酶5抑制劑。目前還沒有確鑿證據支持可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑在左心疾病引起的肺高壓患者中使用，但在收縮功能減弱性心力衰竭患者中可以考慮使用vericiguat（維利西呱）。
2.4 肺動脈去神經術
肺動脈去神經術開啟全球肺高壓器械治療新紀元，并多次被寫入指南。該技術通過射頻消融，消除肺動脈壓力感受器的壓力反應，減少對肺血管的交感刺激[35]。隨著研究深入，證實肺動脈去神經術可抑制交感神經活性、降低肺動脈壓力、增加心排血量、抑制肺動脈重塑、改善患者運動耐力、心功能及預后，減少不良事件發生。對混合型毛細血管后患者，行肺動脈神經去除術治療，可降低平均肺動脈壓、NT-proBNP水平和肺血管阻力，改善右心室功能、6分鐘步行距離[36]。有研究探索肺動脈去神經化術對混合型毛細血管后性肺高壓左心衰竭患者的長期（3年隨訪）臨床效果。研究結果顯示，肺動脈去神經術可顯著改善患者的運動能力、心臟功能和臨床結果。該治療策略，對混血型毛細血管后肺高壓左心衰竭患者具有潛在益處。但仍需要進一步的研究并評估其長期臨床效果[37]。
2.5 其他治療方法
該組肺動脈高壓新興治療方法有鈉-葡萄糖共轉運體2（SGLT2）抑制劑，胰高血糖素樣肽-1激動劑和血管緊張素受體腎溶酶抑制劑（ARNIs）等。鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑（empagliflozin）和血管緊張素受體腎溶酶抑制劑（sacubitril/valsartan）在接受肺動脈傳感器設備侵入性監測的此類肺高壓患者中，呈現一定的前景。
3 低氧和/或肺部疾病所致肺動脈高壓
缺氧性肺高壓與 ENO1水平升高密切相關，靶向ENO1可通過調節 PI3K-Akt-mTOR 信號通路，改善內皮、線粒體功能障礙，降低實驗性缺氧性肺高壓。這將為缺氧性肺高壓的發病機制研究提供新的方向和可能[38]。
對于低氧和/或肺部疾病所致肺動脈高壓，優化潛在呼吸狀況是首要任務。應對肺部疾病和低氧血癥進行積極治療，具體措施包括吸氧和非侵入性通氣[39]。這類患者使用肺動脈高壓靶向藥物的證據有限，臨床試驗大部分均未顯示該類藥物治療能夠改善患者預后，不推薦這組肺高壓患者常規使用靶向藥物治療。在慢性阻塞性肺疾病或肺氣腫相關的肺動脈高壓的小型研究中提供了相互矛盾的結果[40]。有隨機對照研究[41]證明，西地那非和波生坦可改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）相關的肺動脈高壓患者血流動力學，但無法改善其運動耐量和癥狀。對于間質性肺疾病相關的肺動脈高壓患者，需要注意的是安立生坦[42]和利奧西呱[43]禁用于特發性肺間質肺炎相關的肺動脈高壓患者，其可導致該類患者疾病進展、增加死亡率以及不良事件風險。
在這組肺高壓患者中，PVR>5 WU定義為“嚴重肺高壓”。這類患者建議采用個體化治療。有研究表明，磷酸二酯酶-5抑制劑可能使一部分嚴重前毛細血管性肺動脈高壓患者受益[44]。間質性肺疾病相關的嚴重肺動脈高壓患者，吸入曲前列尼爾可以改善6分鐘步行距離[45]，但仍需長期數據。間質性肺疾病相關的非嚴重肺動脈高壓（PVR<5 WU）患者，不建議常規使用肺動脈高壓靶向藥物。嚴重肺動脈高壓和/或嚴重右心室功能不全患者，或肺動脈高壓治療存在不確定性患者，建議轉診至肺動脈高壓中心進行評估，根據個體情況選擇PAH藥物。必要時行肺移植評估[7]。
4 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓
這組肺高壓患者建議采用肺動脈內膜切除術（PEA）、肺球囊血管成形術 （BPA） 和靶向藥物相結合的多模式綜合治療方法。2022年ESC/ERS指南推薦肺動脈內膜切除術是此類患者的首選治療方法，可顯著改善臨床和血流動力學。該手術可使大部分慢性血栓栓塞患者肺動脈壓力降至正常，約25%患者伴發動脈內膜切除術后殘留肺高壓[46]。此類患者應接受長期抗凝治療，預防肺循環原位血栓形成和肺動脈栓塞復發。在抗磷脂抗體綜合征患者中，推薦使用維生素K拮抗劑[47]。
肺球囊血管成形術是一種針對更遠端病變的血管內技術，其適應癥為肺動脈內膜剝脫術不可行且多種藥物治療不能改善患者癥狀的情況下的使用，對于不可手術的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和肺動脈內膜切除術后持續/復發肺動脈高壓患者，肺球囊血管成形術為首選，藥物治療也是一種選擇。目前尚無不同信號通路的靶向藥物聯合治療，磷酸二酯酶-5抑制劑和內皮素受體拮抗劑一般不使用。新指南明確指出利奧西呱是藥物治療的一線選擇，唯一可用于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓治療適應證的藥物。有研究提示，利奧西呱可顯著改善患者6分鐘步行距離和WHO功能分級[48]。對于不適合或不耐受利奧西呱者依前列醇、曲前列尼爾也可選擇。CTREPH[49]研究評估了曲前列尼爾皮下注射在這類患者的療效和安全性，與低劑量組相比，高劑量組在治療24周后的6分鐘步行距離顯著改善。對于無法手術的慢性血栓栓塞性肺高壓患者，馬西替坦（10 mg）能改善患者16周及24周肺血管阻力和6分鐘步行距離[50]。
目前對不能手術的慢性血栓栓塞性肺疾病患者，尤其是嚴重肺高壓患者，推薦先藥物后BPA的綜合管理策略。2022年，有研究比較了在無法手術的慢性血栓栓塞性嚴重肺動脈高壓中利奧西呱或BPA治療的療效差異，隨訪第52周時，與起始BPA治療患者比，起始利奧西呱治療的患者肺血管阻力降低程度相似，但相關不良事件更低。
5 多種原因和/或不明原因引起的肺動脈高壓
多種機制和/或不明機制引起的肺動脈高壓中，許多疾病罕見，或肺動脈高壓是該疾病的不常見表現。因此，在一定程度上，導致此組患者成為較少研究、常常被忽視或未被充分認識的組別。這類疾病包括血液系統疾病（慢性溶血性貧血、骨髓增生性疾病）、全身性和代謝性疾病（戈謝病、糖原貯積病、神經纖維瘤病、結節病）、慢性腎功能衰竭、肺部腫瘤栓塞性微血管病變和纖維縱隔炎等。此組疾病引起肺高壓機制多樣，其治療方法也是多樣，有的甚至缺乏有效治療方法。病因治療和對癥治療仍是重點。肺血管擴張劑在這組患者中，效果有限，臨床謹慎使用。
盡管在過去二十年中，肺高壓治療方面取得了顯著進展，但仍需要創新治療方法來進一步改善這種慢性、進展性、致命疾病的發病率和死亡率。目前的臨床試驗數據表明索特西普這一新型藥物具有極好的理論潛力，用于治療肺高壓成人患者的各項前期研究取得令人興奮的成果，目前關于索特西普治療肺動脈高壓的其他III期研究正在開展，針對肺高壓的其他靶點藥物也處于研發或臨床試驗早期階段，期待未來可以更加有效地控制肺動脈高壓病情的惡化發展。