引用本文： 鄭毅, 石平, 田豐丹, 楊蘭, 余代瑤, 胡浩. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征血清學氧化應激標志物研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(4): 293-299. doi: 10.7507/1671-6205.202309030 復制
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阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是由多種原因導致睡眠狀態下反復出現低通氣和（或）呼吸中斷，引起慢性間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結構素亂，使機體發生一系列病理生理改變。主要臨床表現為睡眠打鼾伴呼吸暫停及日間嗜睡、疲乏、記憶力下降等。目前認為，它是高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭、卒中等心腦血管病的獨立危險因素，與難治性高血壓、胰島素依賴密切相關。來自16個國家的17項研究的流行病學數據顯示，估計全球有9.36億的30-69歲成年人有輕度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停，有4.25億30-69歲的成年人有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停，其中中國患病人數最多，其次是美國、巴西和印度，可見該疾病的醫療診治在全球范圍內還任重道遠[1]。OSAHS發病機制是與各系統相關的多因素過程，包括活性氧形成、代謝和炎癥反應的異常活化等，間歇性低血氧癥和隨后的復氧導致活性氧類（reactive oxygen species，ROS）的產生，導致系統性氧化應激[2]，這被認為是內皮功能不良和增加OSAHS患者心血管疾病風險的關鍵機制。本文回顧了既往發現的氧化應激的標志物與OSAHS之間的關系，現對生物標記物中獲取有關 OSAHS診斷與治療、預后等作一綜述。
1 OASHS中氧化應激
氧化應激是由于抗氧化系統和氧化劑的生產系統之間的不平衡而導致的自由基的過度積累,直接作用于機體，進而導致機體損傷。氧化應激的自由基被定義為在外軌道上至少有一個解耦電子的原子或分子，因此容易發生化學反應[3]。抗氧化系統包括酶促抗氧化系統和非酶促抗氧化系統。前者主要包括超氧化物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶 （GSH-px） 等 ，該系統主要通過催化歧化反應及過氧化反應清除自由基和活性氧而發揮抗氧化作用。后者主要包括抗氧化維生素、氨基酸和金屬蛋白質等。這些物質能及時清除過量的氧化劑，當抗氧化物減少將形成和加重氧化應激。通常生物體內的氧化代謝會產生少量自由基，體內的抗氧化系統能及時清除以維持自由基的代謝平衡。但在一些損傷因素的作用下，可誘導體內大量自由基的堆積，細胞中抗氧化保護機制不足時，活性氧產生堆積并對細胞產生毒性，從而產生氧化和抗氧化的不平衡狀態。主要的活性氧（ROS）是超氧化物（O– 2）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（氫氧根）和脂質過氧化物等。此外，活性氮（RNS）可以配合或重疊ROS，如在 O– 2 和NO反應過程中形成的過氧亞硝酸鹽（OONO–）。過量的ROS和RNS會損害重要的細胞成分，主要為脂質、蛋白質、碳水化合物、核酸，從而改變它們的整體生理功能。因此，他們參與了許多疾病的發生和進展[4]，當然也包括OSAHS[5]。雖然機體的氧化物主要為ROS和RNS，但由于兩者本身性質活躍，在體內的生物活性不穩定，常規方法難以定量檢測，因此常以這兩者與其他物質（包括：脂質、蛋白質、碳水化合物、核酸等）的反應產物來作為標志物間接證明氧化應激的存在[6]。
2 氧化應激生物標志物
氧化應激與OSAHS關系密切，有一些氧化應激生物標志物與OSAHS的發生發展、預后之間關系已被廣泛研究，主要包括以下幾類。
2.1 血液中總的氧化及抗氧化水平
2.1.1 活性氧代謝物（d-ROMs）和生物抗氧化劑（BAP）
活性氧代謝物（d-ROMs）和生物抗氧化劑（BAP）是反映評估全身氧化和抗氧化系統的簡單方法。Simiakakis等[7]的一項研究中使用了該指標，該項研究納入42例OSAHS患者與24例對照組比較,數據顯示OSAHS組的d-ROMS水平顯著升高，而抗氧化劑劑水平顯著降低，其中最低血氧飽和度和吸煙習慣是BAP水平最重要的預測因素。
2.1.2 鐵還原防老化劑（FRAP）
Mancuso等[8]觀察到患者鐵還原防老化劑（FRAP）降低，表明OSAHS患者的抗氧化防御能力受損。并且，AHI與FRAP水平顯著相關（P < 0.01）。此外，CPAP治療后FRAP水平顯著升高，因此提示FRAP可能是檢測OSAS氧化應激的有用生物標志物，也可以監測治療期間的體內疾病狀態。
2.2 脂質類應激標志物
2.2.1 硫代巴比妥酸反應物質（TBARS）
Cofta等[9]學者用硫代巴比妥酸反應物質（TBARS） 來反映脂質過氧化物的水平，該研究納入106名男性，從 OSAHS輕度到 OSAHS重度，TBARS明顯下降，TBARS 明顯上升。他們認為氧化應激標記物有助于正常血糖患者確定阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的嚴重程度，并且脂質過氧化產物的嚴重程度隨著OSAHS的增加而增加。此外，研究還發現正常血糖的非OSAHS和輕度OSAHS患者中，體重超標是影響TBARS的關鍵因素，而在重度OSAHS患者中，AHI導致TBARS和TAS/TBARS比值的變化，獨立于其他因素。由此可見，氧化應激標志物可能在OSAHS代謝特征的分類中發揮了良好的作用，特別是與OSAHS的嚴重程度有關[9]。
2.2.2 氧化低密度脂蛋白（oxLDL）
脂質過氧化作用增加是一種常用氧化應激標記物，Tauman等[10]對26例經多導睡眠監測證實的OSAHS斷層研的兒童進行前瞻性研究，發現兩組的住院病人特征和血脂譜均無顯著性差異。OSAHS組的平均oxLDL水平顯著高于對照組。血漿oxLDL 水平與呼吸暫停低通氣指數（AHI）呈正相關，與氧減指數（ODI）呈正相關，與最低血氧飽和度呈負負相關。他們認為兒童OSAHS嚴重程度與脂質過氧化作用增加有關。脂質過氧化作用水平與間歇性缺氧的程度相關。然而，一項系統綜述和薈萃分析[11]發現OSAHS患者循環中oxLDL濃度雖然較高。但在年齡和 BMI 匹配的患者和對照組的研究中沒有發現顯著性差異，提示這兩個混雜因素的參與可能是是OSAHS患者循環 Ox-LDL 濃度升高的原因。
2.2.3 8-異前列腺素
異前列腺素是脂質過氧化產物，是公認氧化應激的理想指標之一，Peres等[12]研究了402例患者發現呼吸暫停低通氣指數（AHI）顯著預測8-異前列腺素水平，提示循環中8-異前列腺素水平可能是OSAHS患者氧化應激嚴重程度的有希望的生物標志物。但需要進行前瞻性研究來確定這種生物標志物是否與OSAHS的長期心血管代謝并發癥有關。此外有研究發現在OSAHS合并COPD患者中，多重線性回歸調整年齡、性別、BMI、FEV1%等混雜因素后,這類患者與8-異前列腺素有正向影響（P <0.05） [13]。提示氧化應激作用增強,表明慢阻肺合并OSAHS增加COPD患者多種代謝紊亂和心腦血管疾病的風險。
2.2.4 丙二醛
丙二醛（MDA）是脂質過氧化作用最常用的指標之一，有助監察 OSAHS 的氧化應激平衡。Pau等[14]的薈萃分析中，OSAHS患者的MDA濃度顯著高于對照組。這表明，作為標記物脂質過氧化作用的MDA參與了OSAHS的發病機制，并為未來研究其潛在的臨床應用提供了見解。
2.3 蛋白質類標志物
2.3.1 晚期氧化蛋白產物（AOPP）
高級氧化蛋白產物（AOPP）是由氧化超載產生的一組氧化蛋白， 也是氧化應激和和炎癥的標志物[15]。它們代表了比脂質氧化產物更穩定的生物標志物[16]。 Lyu等[17]發現OSAHS患者組 AOPP 血濃度明顯高于對照組，并與低通氣指數、氧減指數、總睡眠時間氧飽和度（SaO2） < 90% 的百分比、epworth 嗜睡量表、淋巴細胞呈正相關，與最低血氧飽和度、平均血氧飽和度呈負相關。但在合并妊娠的OSAHS患者，AOPP在OSAHS患者中顯著低于對照組,與對照組相比，OSAHS患者的總防老化劑容量更高，提示雌孕激素可能有一定抗氧化作用[18]。 .
2.3.2 蛋白質羰基（PC）
蛋白質羰基化是蛋白質氧化損傷的標志。因為羰基化蛋白質的早期合成和穩定性，與其他氧化產物相比，它作為氧化應激的指標是有用的。羰基化可能通過不同的機制發生：賴氨酸、精氨酸、脯氨酸和蘇氨酸殘基的直接氧化，與碳水化合物或脂質氧化產生的反應性羰基物種（ RCS ）的相互作用以及與二羰基化合物的非氧化反應[19]。Caimi等[ 20]觀察到整個OSAHS患者組中，蛋白質羰基化與AHI、ODI、頸圍、腰圍呈正相關，但和平均氧飽和度之間存在負相關。
2.3.3 基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）
在OSAHS中，與間歇性缺氧相關的氧化應激可影響白細胞中MMP-9的釋放，Xiaolian Fang等[ 21]系統綜述包括15個關于 MMP-9水平的合格研究和3個關于 MMP9-1562c > t 的合格研究，結果表明，基質金屬蛋白酶-9水平在 OSAHS 患者中升高，并且這種升高與OSAHS的嚴重程度有關。但MMP9-1562c > t 與OSAHS易感性之間的關系目前尚未被當前的合并值證實。需要更大樣本量的進一步分析來驗證這些關聯。此外，該團隊后面的研究顯示[ 22]，在OSAHS血液中白細胞數量和MMP9活性顯著相關，提示白細胞數量是影響OSAHS中MMP9變化的重要因素。
2.3.4 非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）
非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）和對稱性二甲基精氨酸（SDMA）是內源性一氧化氮（NO）合成抑制劑，在內皮細胞功能不良過程中起關鍵作用，被認為是氧化應激的標志物。Arlouskaya等[ 23]研究共納入518名無肥胖的受試者，調整后的多因素logistic回歸分析顯示OSAHS的發生與高 ADMA 水平、BMI > 40、年齡 > 43歲、高血壓和男性密切相關。肥胖個體的 OSAHS可以與高 ADMA 水平一致，這似乎是一個潛在的OSAHS預測因子。Oyama J等[ 24]研究還發現在代謝癥候群合并OSAHS患者中，持續氣道正壓通氣治療3個月后，非對稱性二甲基精氨酸水平顯著降低。
2.3.5 血清缺血修飾白蛋白（IMA）
白蛋白在氧化應激、活性氧類和酸中毒相關的缺血性發作下改變，產生缺血修飾白蛋白（IMA） ，具有降低的金屬結合能力，特別是對于過渡金屬，如銅，鎳和鈷。隨后的研究表明，測試在診斷其他與氧化應激發生有關的疾病方面是可行的[ 25]。Düger M等[ 26]一項回顧性研究中發現與其他炎癥指標一樣，OSAHS 患者血 IMA 水平顯著升高，而且，血液 IMA 水平比其他指標更能預測疾病的嚴重程度。同時，一項薈萃分析[ 27]發現與非 OSAHS對照組相比，OSAHS患者的循環IMA水平顯著升高。而且與輕度-中度 OSA 患者相比，重度 OSA 組的這種增加更為顯著，并且在cpap 治療后IMA 降低，IMA顯示了OSAHS 檢測的良好準確性。
2.3.6 Sestrin2
Sestrin2是一種新的應激誘導蛋白，被證明可以減少 ROS 的產生。Chai J等[ 28]的實驗納入64例受試者，OSAHS患者血漿sestrin2水平顯著高于對照組，與氧還原指數呈正相關，與平均氧飽和度和最低氧飽和度呈負相關。Sestrin2診斷重度 OSAHS的AUC為0.801，截斷值為5.21 ng/mL，靈敏度和特異度分別為61.90% 和90.70% 。Che X等[ 29]學者認為sestrin2與多種缺氧相關疾病有關，可能成為治療靶點。
2.3.7 DJ-1蛋白質
Dj-1蛋白的功能是作為氧化應激的傳感器，同時作為活性氧類清除劑和抗氧化反應調節劑[ 30]。Dj-1被稱為帕金森病蛋白7（Parkinson’s protein 7，PARK7） ，常用于在神經退行性疾病中的鑒定以及在不同類型的癌癥的高表達，證明其在不同的生理和特別是病理生理過程中普遍表達并發揮多種作用[ 31]。Vavougios等[32]研究對象來自塞薩利大學醫院睡眠障礙實驗室（男100人，女20人）通過 ELISA 試劑盒測定血清Dj-1水平，Dj-1水平中位數為56.7 ng/mL,結果發現Dj-1水平與AHI、去飽和指數（DI）有顯著相關性。
2.3.8 還原型（GSH）和氧化型（GSSG）谷胱甘肽
還原型和氧化型谷胱甘肽是常用的評估氧化應激水平標志物。Li 等[ 33]選取117例OSAHS患者，發現OSAHS 谷胱甘肽水平明顯低于對照組，但CPAP 治療6個月后谷胱甘肽水平無明顯變化。最新的一項動物實驗[ 34]表明在反復間歇性缺氧下急性增加OSAHS患者的心房氧化應激，表現為還原型谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽比值下降，但24小時后可逆轉。較早研究[ 35]表明 OSAHS組和對照組的GSH/GSSG 比值和GSH的夜間（清晨-夜間）變化有顯著性差異，他們認為OSAHS本身可能通過 GSH/GSSG 途徑與氧化負荷增加有關。
2.3.9 晚期糖基化終末產物（AGEs）與可溶性晚期糖基化終產物受體（sRAGE）
晚期糖基化終末產物 （advanced glycation end products，AGEs）晚期糖基化終產物是一組在蛋白質 、脂肪酸或核酸的氨基基團與還原糖的醛基之間發生非酶性糖基化反應所形成的一系列具有高度活性終產物的總稱 。RAGE 是細胞表面受體免疫球蛋白超家族的一員。RAGE 與其配體之間的相互作用可以通過核因子 NF-κB引起促炎基因的活化活化，并刺激氧化應激和炎癥標志物的產生，并被認為可作為OSAHS氧化應激病情評估標志物。Wu 等[ 36]的一篇近期薈萃分析包括670名受試者，結果顯示OSAHS患者血清AGEs水平升高。這一發現提示AGEs可能在 OSAHS 的胰島素抵抗力中發揮重要作用，并可作為OSAHS伴2型高風險糖尿病患者的生物標志物。Volná等[ 37]納入51例疑似OSAHS的男性患者，結果證實sRAGE水平與AHI和ODI呈負相關，表明該影響因子似乎是OSAHS患者發生氧化應激的強預測因子。此外，Marin-Oto等[38]納入了測定317名受試者，并全程隨訪了其中294名受試者，結果顯示在調整年齡，性別，吸煙狀況和體重指數后，OSAHS、COPD 和 OSAHS-COPD 患者與健康非吸煙者相比，sRAGE的水平重疊降低。在隨訪中，健康受試者的 sRAGE 水平沒有顯著變化，在用 CPAP 治療的OSAHS和 OSAHS-COPD重疊的患者中，sRAGE顯著增加。
2.4 核酸類標志物
2.4.1 8-羥基-2-脫氧鳥苷（8-OHdG）
8-羥基-2-脫氧鳥苷是DNA氧化的產物，已被用作氧化應激的生物標志物，在OSAHS患者中間歇性缺氧持續增加氧化應激標記物，但目前研究結果存在矛盾。Panza等[ 39]研究顯示8-OHdG的變化與呼吸暫停低通氣指數、每7分鐘非快速動眼睡眠檢測到的次數和呼吸暫停持續時間呈正相關。 一項[ 40]納入了120名受試者OSAHS組8-OHdG水平明顯高于健康對照組。Peres等[ 41]在控制混雜因素（年齡，性別，吸煙史，心血管疾病史，種族，糖尿病，他汀類藥物使用，體重指數（BMI））之前和之后評估OSAHS和OS之間的關系，研究了402例患者循環中發現 OSAHS嚴重程度與8-OHdG無關。在該研究中，去氧飽和程度相當適中（即：平均4.62%的研究低于90%），如果對飽和度較低的患者進行研究，可能會對 8-OHdG 等生物標志物產生更大的影響。
2.4.2 微核
微核（micronucleus, MN），也叫衛星核，是真核類生物細胞中的一種異常結構，是染色體畸變在間期細胞中的一種表現形式。胞質分裂阻斷微核（CBMN）檢測是測量培養細胞中MN的首選方法，因為評分特別局限于一次分裂的雙核細胞，這些細胞是可以表達MN的細胞。缺氧誘導的氧化應激可導致 DNA 損傷，CBMN檢測是一個測量DNA損傷綜合系統[41]。Xie 等[42]發現OSAHS患者雙核細胞微核率明顯高于對照組，輕、中、重度患者間微核率有統計學差異。OSAHS組核質橋的平均頻率也高于對照組。CPAP治療減少了微核、核質橋和核芽的雙核細胞的頻率，說明OSAHS患者周圍血液淋巴細胞DNA氧化損傷增加。
2.5 抗氧化特性類標志物
2.5.1 硫氧還蛋白（TRX）
硫氧還蛋白是一種含有氧化還原活性位點的小蛋白質，具有多種生物學功能，包括對氧化應激的細胞保護。有研究表明，TRX在應對氧化應激時從細胞中釋放出來，并對氧化損傷發揮保護作用，不僅作為氧化應激標記物，而且可能對氧化應激有潛在的保護作用[43]。Takahashi 等[44]發現重度OSAHS患者的血漿TRX水平顯著高于非OSAHS患者，CPAP 治療1個月后TRX 水平顯著降低。并且在14名未經治療的 OSAHS患者中，TRX 水平在1個月的時間間隔內沒有顯著變化。在53名非OSAHS受試者中，TRX水平與呼吸擾亂指數和SaO2< 90%的時間百分比呈正相關。可見血漿TRX 是一種獨特的標記物，用于評估氧化應激和監測 OSAHS患者CPAP 的有效性。 Guo等[45]認為血漿TRX水平與OSAHS嚴重程度相關，納入 63例OSAHS患者中重度組血漿 TRX 水平明顯升高，與AHI呈正相關，而與最低氧飽和度呈負相關，并且統計發現TRX 鑒別OSAHS的臨界值為9.39 ng/ml，區分中重度 OSAHS和輕度OSAHS的臨界值為11.79 ng/ml。
2.5.2 硫醇（SH）/二硫化物（SS）
硫醇是一種重要的抗氧化劑，其中的巰基（-SH）可以防止氧化應激。血液中硫醇主要由白蛋白和其他蛋白質硫醇組成，部分由低分子量硫醇組成，包括半胱氨酸、半胱氨酸甘氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸和谷氨酰半胱氨酸，血清中天然的硫醇基團可以被氧化。因此，血漿和組織中SH組的水平可能被氧化耗盡，但新形成的SS組有可能轉化回SH組，從而維持SH/SS穩態[46]。 Dinc 等[47]104例受試者研究中發現與對照組相比，OSAHS患者的血清天然硫醇（SH）和總SH水平以及SH/總SH%比值顯著降低，而 SS水平以及SS/SH % 和SS/總SH%比值顯著升高。持續氣道正壓通氣（CPAP）治療后，自然SH水平和SH/總SH %比值明顯高于治療前，SS 水平和 SS/SH %和SS/總SH% 比值明顯低于治療前。CPAP 治療前呼吸暫停低通氣指數（AHI）與正常SH水平、SH/總SH% 比值呈顯著負相關（p < 0.05） ，與SS/SH% 、SS/總 SH% 比值呈顯著正相關，與SS水平無相關性。可見中重度OSAHS患者的氧化應激增加，CPAP 治療有積極的效果。Argüder等[48]發現OSAHS患者中男性與對照組相比，OSAHS組的總硫醇、天然硫醇（SH）和二硫化物（SS）水平顯著降低。此外，根據OSAHS嚴重程度（輕度-中度-重度 OSAHS） ，總硫醇和天然硫醇（SH）在兩組之間有顯著差異，巰基-二硫化物氧化還原參數與呼吸暫停-低通氣指數（AHI）評分相關。Sengoren等[49]發現患者與對照組相比，OSAHS患者SH明顯降低，考慮與氧化應激增加有關的觀點，硫醇平衡受損可能在OSAHS的發病機制中扮演重要角色。此外，Wang 等[50]研究發現OSAHS患者CPAP治療后血清天然硫醇水平較治療前明顯升高，并認為使用CPAP治療為OSAHS患者的心律失常治療提供了顯著的益處。
2.6 其他
2.6.1 髓過氧化物酶（MPO）
MPO是人體內常見的一種過氧化物酶，多由活化的中性粒細胞分泌產生，參與機體免疫反應，并與多種疾病的密切相關。MPO通過調節機體炎癥反應及氧化應激反應水平在的心腦血管疾病的發生發展中發揮了重要作用。機體處于正常狀態時，MPO通過催化促進氧化自由基來產生對抗病菌入侵。但當患者體內處于異常狀態時，外界刺激因素可通過MPO催化促進氧化劑過度產生，從而引發血管內皮損傷、進一步激發炎癥反應等病理過程。OSAHS 和MPO之間的關系現已成為了研究熱點，但是目前的研究結果存在爭議。Hanikoglu等[51]納入59例OSAHS患者和26名健康志愿者，OSAHS患者血漿MPO活性水平顯著高于對照組，與疾病嚴重程度指標AHI之間存在顯著的弱相關性，認為是心血管疾病發病率增加的原因之一，并建議在OSAHS患者中測量血漿MPO活性水平作為心血管疾病的潛在風險預測因子。然而，?zkan 等[52]發現OSAHS和 OSAHS的嚴重程度與高 MPO水平無關，卻與吸煙水平顯著相關。Ar?soy 等[53]研究也發現對照組和OSAHS組之間所研究的MPO參數沒有差異，但病例數量少是一個限制因素。
2.6.2 次黃嘌呤/黃嘌呤
研究表明，血漿次黃嘌呤/黃嘌呤水平升高可作為組織缺氧的標準。Hira 等[54]推測OSAHS患者血漿低氧黃嘌呤/黃嘌呤水平可能因氧化應激而升高，經實驗發現OSAHS 患者血漿黃嘌呤/次黃嘌呤水平明顯升高，且與年齡、血清甘油三酸酯水平、 AHI 及病情嚴重程度呈正相關。但后期未探討具體機制。
2.6.3 對氧磷酶1（PON1）
對氧磷酶1（PON1）是一類能催化水解磷酸酯鍵的芳香酯酶,主要與高密度脂蛋白聯系,并保護低密度脂蛋白不被具有生物活性的過氧化脂質所水解,具有抗氧化作用，最初被認為是一種防止有機磷化學中毒的保護屏障，逐漸認知到這種酶與許多疾病的發病機制有關，包括心血管疾病、癌癥等[55]。Kucuktepe U等[56]發現OSAHS患者的對氧磷酶活性存在顯著性差異，并伴有OSAHS的負相關，認為對氧磷酶1水平可作為OSAHS的生物標志物。May AM等[57]的研究樣本共有149名參與者，并發現OSAHS患者中對氧磷酶與性別之間存在實質性的相互作用，女性生物標志物減少，男性生物標志物增加。
2.6.4 可溶性NOX2衍生肽（sNOX2-dp）、NOX4
盡管可能涉及多種活性氧類來源，但 NADPH 氧化酶家族對于氧化還原信號傳導特別重要，該家族最初在吞噬細胞中描述，但現在已知有更廣泛的表達，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）酶家族催化NADPH的氧化，有7個成員（NOX1-5和DUOX1和2），NOX2和NOX4被在研究發現與氧化應激密切相關[58]。Del Ben等[59]共計納入138名患者，與非OSAHS相比，重度OSAHS患者血清 sNOX2-dp較高，并且經過6個月CPAP治療后顯著降低。NOX4是慢性間歇性缺氧（CIH）存在時腎臟介導的氧化還原信號通路中ROS產生的主要來源[60]。在大鼠模型中，NOX4活性在CIH誘導的高血壓發病機制中發揮重要作用，因此，有人聲稱該酶的抑制可用于臨床[61]。Ekin等[40]研究發現對120名受試者（90名OSAHS患者和30名健康對照者）進行多導睡眠監測，并比較各組之間的血清標志物，結果表明OSAHS 組NOX4 水平明顯高于健康對照組，且與OSAHS嚴重程度呈正相關。
2.6.5 可溶性CD40配體（CD40 Ligand， CD40L）
CD40L是一種261個氨基酸的II型跨膜糖蛋白，屬于TNF家族，CD40L主要表達于活化的CD4+T淋巴細胞，也存在于其他類型的細胞中，如NK細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞。早期的研究表明，氧化應激與CD40L的上調有關[62-64]，故可作為氧化應激的標志物。Barceló等[65]發現可溶性 CD40L在OSAHS患者血漿中水平升高，并認為與內皮損傷和動脈粥樣硬化進展相關，獨立于其他心血管危險因素。Kazuyuki 等[66]研究表明，OSAHS患者sCD40L基線水平明顯高于對照組，CPAP 治療后CD40L升高，在3個月內沒有接受任何其他藥物來控制動脈粥樣硬化危險因素，但nCPAP 繼續降低 sCD40L 水平。而且，Kosacka等[67]發現在OSAHS并高尿酸血癥患者中，可溶性促動脈粥樣硬化的CD40L水平較高會隨著尿酸升高而升高，心血管不良事件發生率也升高。
總之，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的氧化應激是由于夜間間歇性缺氧引起的。氧化應激的生物標志物可用于評估疾病的嚴重程度以及個體對治療的反應。目前有許多研究對OSAHS患者血液中的氧化應激生物標記物進行了探索，但目前也已經發現了一些相關性較好的標記物，如丙二醛、8-OHdg等，但這仍然是一個需要探索的方向，未來多個氧化應激生物標記物組合起來檢測是否能夠增加OSAHS診斷的準確性，以及使用CPAP治療后標志物的變化與疾病的相關性如何，這可能是未來潛在的探索性研究方向。
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是由多種原因導致睡眠狀態下反復出現低通氣和（或）呼吸中斷，引起慢性間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結構素亂，使機體發生一系列病理生理改變。主要臨床表現為睡眠打鼾伴呼吸暫停及日間嗜睡、疲乏、記憶力下降等。目前認為，它是高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭、卒中等心腦血管病的獨立危險因素，與難治性高血壓、胰島素依賴密切相關。來自16個國家的17項研究的流行病學數據顯示，估計全球有9.36億的30-69歲成年人有輕度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停，有4.25億30-69歲的成年人有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停，其中中國患病人數最多，其次是美國、巴西和印度，可見該疾病的醫療診治在全球范圍內還任重道遠[1]。OSAHS發病機制是與各系統相關的多因素過程，包括活性氧形成、代謝和炎癥反應的異常活化等，間歇性低血氧癥和隨后的復氧導致活性氧類（reactive oxygen species，ROS）的產生，導致系統性氧化應激[2]，這被認為是內皮功能不良和增加OSAHS患者心血管疾病風險的關鍵機制。本文回顧了既往發現的氧化應激的標志物與OSAHS之間的關系，現對生物標記物中獲取有關 OSAHS診斷與治療、預后等作一綜述。
1 OASHS中氧化應激
氧化應激是由于抗氧化系統和氧化劑的生產系統之間的不平衡而導致的自由基的過度積累,直接作用于機體，進而導致機體損傷。氧化應激的自由基被定義為在外軌道上至少有一個解耦電子的原子或分子，因此容易發生化學反應[3]。抗氧化系統包括酶促抗氧化系統和非酶促抗氧化系統。前者主要包括超氧化物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶 （GSH-px） 等 ，該系統主要通過催化歧化反應及過氧化反應清除自由基和活性氧而發揮抗氧化作用。后者主要包括抗氧化維生素、氨基酸和金屬蛋白質等。這些物質能及時清除過量的氧化劑，當抗氧化物減少將形成和加重氧化應激。通常生物體內的氧化代謝會產生少量自由基，體內的抗氧化系統能及時清除以維持自由基的代謝平衡。但在一些損傷因素的作用下，可誘導體內大量自由基的堆積，細胞中抗氧化保護機制不足時，活性氧產生堆積并對細胞產生毒性，從而產生氧化和抗氧化的不平衡狀態。主要的活性氧（ROS）是超氧化物（O– 2）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（氫氧根）和脂質過氧化物等。此外，活性氮（RNS）可以配合或重疊ROS，如在 O– 2 和NO反應過程中形成的過氧亞硝酸鹽（OONO–）。過量的ROS和RNS會損害重要的細胞成分，主要為脂質、蛋白質、碳水化合物、核酸，從而改變它們的整體生理功能。因此，他們參與了許多疾病的發生和進展[4]，當然也包括OSAHS[5]。雖然機體的氧化物主要為ROS和RNS，但由于兩者本身性質活躍，在體內的生物活性不穩定，常規方法難以定量檢測，因此常以這兩者與其他物質（包括：脂質、蛋白質、碳水化合物、核酸等）的反應產物來作為標志物間接證明氧化應激的存在[6]。
2 氧化應激生物標志物
氧化應激與OSAHS關系密切，有一些氧化應激生物標志物與OSAHS的發生發展、預后之間關系已被廣泛研究，主要包括以下幾類。
2.1 血液中總的氧化及抗氧化水平
2.1.1 活性氧代謝物（d-ROMs）和生物抗氧化劑（BAP）
活性氧代謝物（d-ROMs）和生物抗氧化劑（BAP）是反映評估全身氧化和抗氧化系統的簡單方法。Simiakakis等[7]的一項研究中使用了該指標，該項研究納入42例OSAHS患者與24例對照組比較,數據顯示OSAHS組的d-ROMS水平顯著升高，而抗氧化劑劑水平顯著降低，其中最低血氧飽和度和吸煙習慣是BAP水平最重要的預測因素。
2.1.2 鐵還原防老化劑（FRAP）
Mancuso等[8]觀察到患者鐵還原防老化劑（FRAP）降低，表明OSAHS患者的抗氧化防御能力受損。并且，AHI與FRAP水平顯著相關（P < 0.01）。此外，CPAP治療后FRAP水平顯著升高，因此提示FRAP可能是檢測OSAS氧化應激的有用生物標志物，也可以監測治療期間的體內疾病狀態。
2.2 脂質類應激標志物
2.2.1 硫代巴比妥酸反應物質（TBARS）
Cofta等[9]學者用硫代巴比妥酸反應物質（TBARS） 來反映脂質過氧化物的水平，該研究納入106名男性，從 OSAHS輕度到 OSAHS重度，TBARS明顯下降，TBARS 明顯上升。他們認為氧化應激標記物有助于正常血糖患者確定阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的嚴重程度，并且脂質過氧化產物的嚴重程度隨著OSAHS的增加而增加。此外，研究還發現正常血糖的非OSAHS和輕度OSAHS患者中，體重超標是影響TBARS的關鍵因素，而在重度OSAHS患者中，AHI導致TBARS和TAS/TBARS比值的變化，獨立于其他因素。由此可見，氧化應激標志物可能在OSAHS代謝特征的分類中發揮了良好的作用，特別是與OSAHS的嚴重程度有關[9]。
2.2.2 氧化低密度脂蛋白（oxLDL）
脂質過氧化作用增加是一種常用氧化應激標記物，Tauman等[10]對26例經多導睡眠監測證實的OSAHS斷層研的兒童進行前瞻性研究，發現兩組的住院病人特征和血脂譜均無顯著性差異。OSAHS組的平均oxLDL水平顯著高于對照組。血漿oxLDL 水平與呼吸暫停低通氣指數（AHI）呈正相關，與氧減指數（ODI）呈正相關，與最低血氧飽和度呈負負相關。他們認為兒童OSAHS嚴重程度與脂質過氧化作用增加有關。脂質過氧化作用水平與間歇性缺氧的程度相關。然而，一項系統綜述和薈萃分析[11]發現OSAHS患者循環中oxLDL濃度雖然較高。但在年齡和 BMI 匹配的患者和對照組的研究中沒有發現顯著性差異，提示這兩個混雜因素的參與可能是是OSAHS患者循環 Ox-LDL 濃度升高的原因。
2.2.3 8-異前列腺素
異前列腺素是脂質過氧化產物，是公認氧化應激的理想指標之一，Peres等[12]研究了402例患者發現呼吸暫停低通氣指數（AHI）顯著預測8-異前列腺素水平，提示循環中8-異前列腺素水平可能是OSAHS患者氧化應激嚴重程度的有希望的生物標志物。但需要進行前瞻性研究來確定這種生物標志物是否與OSAHS的長期心血管代謝并發癥有關。此外有研究發現在OSAHS合并COPD患者中，多重線性回歸調整年齡、性別、BMI、FEV1%等混雜因素后,這類患者與8-異前列腺素有正向影響（P <0.05） [13]。提示氧化應激作用增強,表明慢阻肺合并OSAHS增加COPD患者多種代謝紊亂和心腦血管疾病的風險。
2.2.4 丙二醛
丙二醛（MDA）是脂質過氧化作用最常用的指標之一，有助監察 OSAHS 的氧化應激平衡。Pau等[14]的薈萃分析中，OSAHS患者的MDA濃度顯著高于對照組。這表明，作為標記物脂質過氧化作用的MDA參與了OSAHS的發病機制，并為未來研究其潛在的臨床應用提供了見解。
2.3 蛋白質類標志物
2.3.1 晚期氧化蛋白產物（AOPP）
高級氧化蛋白產物（AOPP）是由氧化超載產生的一組氧化蛋白， 也是氧化應激和和炎癥的標志物[15]。它們代表了比脂質氧化產物更穩定的生物標志物[16]。 Lyu等[17]發現OSAHS患者組 AOPP 血濃度明顯高于對照組，并與低通氣指數、氧減指數、總睡眠時間氧飽和度（SaO2） < 90% 的百分比、epworth 嗜睡量表、淋巴細胞呈正相關，與最低血氧飽和度、平均血氧飽和度呈負相關。但在合并妊娠的OSAHS患者，AOPP在OSAHS患者中顯著低于對照組,與對照組相比，OSAHS患者的總防老化劑容量更高，提示雌孕激素可能有一定抗氧化作用[18]。 .
2.3.2 蛋白質羰基（PC）
蛋白質羰基化是蛋白質氧化損傷的標志。因為羰基化蛋白質的早期合成和穩定性，與其他氧化產物相比，它作為氧化應激的指標是有用的。羰基化可能通過不同的機制發生：賴氨酸、精氨酸、脯氨酸和蘇氨酸殘基的直接氧化，與碳水化合物或脂質氧化產生的反應性羰基物種（ RCS ）的相互作用以及與二羰基化合物的非氧化反應[19]。Caimi等[ 20]觀察到整個OSAHS患者組中，蛋白質羰基化與AHI、ODI、頸圍、腰圍呈正相關，但和平均氧飽和度之間存在負相關。
2.3.3 基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）
在OSAHS中，與間歇性缺氧相關的氧化應激可影響白細胞中MMP-9的釋放，Xiaolian Fang等[ 21]系統綜述包括15個關于 MMP-9水平的合格研究和3個關于 MMP9-1562c > t 的合格研究，結果表明，基質金屬蛋白酶-9水平在 OSAHS 患者中升高，并且這種升高與OSAHS的嚴重程度有關。但MMP9-1562c > t 與OSAHS易感性之間的關系目前尚未被當前的合并值證實。需要更大樣本量的進一步分析來驗證這些關聯。此外，該團隊后面的研究顯示[ 22]，在OSAHS血液中白細胞數量和MMP9活性顯著相關，提示白細胞數量是影響OSAHS中MMP9變化的重要因素。
2.3.4 非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）
非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）和對稱性二甲基精氨酸（SDMA）是內源性一氧化氮（NO）合成抑制劑，在內皮細胞功能不良過程中起關鍵作用，被認為是氧化應激的標志物。Arlouskaya等[ 23]研究共納入518名無肥胖的受試者，調整后的多因素logistic回歸分析顯示OSAHS的發生與高 ADMA 水平、BMI > 40、年齡 > 43歲、高血壓和男性密切相關。肥胖個體的 OSAHS可以與高 ADMA 水平一致，這似乎是一個潛在的OSAHS預測因子。Oyama J等[ 24]研究還發現在代謝癥候群合并OSAHS患者中，持續氣道正壓通氣治療3個月后，非對稱性二甲基精氨酸水平顯著降低。
2.3.5 血清缺血修飾白蛋白（IMA）
白蛋白在氧化應激、活性氧類和酸中毒相關的缺血性發作下改變，產生缺血修飾白蛋白（IMA） ，具有降低的金屬結合能力，特別是對于過渡金屬，如銅，鎳和鈷。隨后的研究表明，測試在診斷其他與氧化應激發生有關的疾病方面是可行的[ 25]。Düger M等[ 26]一項回顧性研究中發現與其他炎癥指標一樣，OSAHS 患者血 IMA 水平顯著升高，而且，血液 IMA 水平比其他指標更能預測疾病的嚴重程度。同時，一項薈萃分析[ 27]發現與非 OSAHS對照組相比，OSAHS患者的循環IMA水平顯著升高。而且與輕度-中度 OSA 患者相比，重度 OSA 組的這種增加更為顯著，并且在cpap 治療后IMA 降低，IMA顯示了OSAHS 檢測的良好準確性。
2.3.6 Sestrin2
Sestrin2是一種新的應激誘導蛋白，被證明可以減少 ROS 的產生。Chai J等[ 28]的實驗納入64例受試者，OSAHS患者血漿sestrin2水平顯著高于對照組，與氧還原指數呈正相關，與平均氧飽和度和最低氧飽和度呈負相關。Sestrin2診斷重度 OSAHS的AUC為0.801，截斷值為5.21 ng/mL，靈敏度和特異度分別為61.90% 和90.70% 。Che X等[ 29]學者認為sestrin2與多種缺氧相關疾病有關，可能成為治療靶點。
2.3.7 DJ-1蛋白質
Dj-1蛋白的功能是作為氧化應激的傳感器，同時作為活性氧類清除劑和抗氧化反應調節劑[ 30]。Dj-1被稱為帕金森病蛋白7（Parkinson’s protein 7，PARK7） ，常用于在神經退行性疾病中的鑒定以及在不同類型的癌癥的高表達，證明其在不同的生理和特別是病理生理過程中普遍表達并發揮多種作用[ 31]。Vavougios等[32]研究對象來自塞薩利大學醫院睡眠障礙實驗室（男100人，女20人）通過 ELISA 試劑盒測定血清Dj-1水平，Dj-1水平中位數為56.7 ng/mL,結果發現Dj-1水平與AHI、去飽和指數（DI）有顯著相關性。
2.3.8 還原型（GSH）和氧化型（GSSG）谷胱甘肽
還原型和氧化型谷胱甘肽是常用的評估氧化應激水平標志物。Li 等[ 33]選取117例OSAHS患者，發現OSAHS 谷胱甘肽水平明顯低于對照組，但CPAP 治療6個月后谷胱甘肽水平無明顯變化。最新的一項動物實驗[ 34]表明在反復間歇性缺氧下急性增加OSAHS患者的心房氧化應激，表現為還原型谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽比值下降，但24小時后可逆轉。較早研究[ 35]表明 OSAHS組和對照組的GSH/GSSG 比值和GSH的夜間（清晨-夜間）變化有顯著性差異，他們認為OSAHS本身可能通過 GSH/GSSG 途徑與氧化負荷增加有關。
2.3.9 晚期糖基化終末產物（AGEs）與可溶性晚期糖基化終產物受體（sRAGE）
晚期糖基化終末產物 （advanced glycation end products，AGEs）晚期糖基化終產物是一組在蛋白質 、脂肪酸或核酸的氨基基團與還原糖的醛基之間發生非酶性糖基化反應所形成的一系列具有高度活性終產物的總稱 。RAGE 是細胞表面受體免疫球蛋白超家族的一員。RAGE 與其配體之間的相互作用可以通過核因子 NF-κB引起促炎基因的活化活化，并刺激氧化應激和炎癥標志物的產生，并被認為可作為OSAHS氧化應激病情評估標志物。Wu 等[ 36]的一篇近期薈萃分析包括670名受試者，結果顯示OSAHS患者血清AGEs水平升高。這一發現提示AGEs可能在 OSAHS 的胰島素抵抗力中發揮重要作用，并可作為OSAHS伴2型高風險糖尿病患者的生物標志物。Volná等[ 37]納入51例疑似OSAHS的男性患者，結果證實sRAGE水平與AHI和ODI呈負相關，表明該影響因子似乎是OSAHS患者發生氧化應激的強預測因子。此外，Marin-Oto等[38]納入了測定317名受試者，并全程隨訪了其中294名受試者，結果顯示在調整年齡，性別，吸煙狀況和體重指數后，OSAHS、COPD 和 OSAHS-COPD 患者與健康非吸煙者相比，sRAGE的水平重疊降低。在隨訪中，健康受試者的 sRAGE 水平沒有顯著變化，在用 CPAP 治療的OSAHS和 OSAHS-COPD重疊的患者中，sRAGE顯著增加。
2.4 核酸類標志物
2.4.1 8-羥基-2-脫氧鳥苷（8-OHdG）
8-羥基-2-脫氧鳥苷是DNA氧化的產物，已被用作氧化應激的生物標志物，在OSAHS患者中間歇性缺氧持續增加氧化應激標記物，但目前研究結果存在矛盾。Panza等[ 39]研究顯示8-OHdG的變化與呼吸暫停低通氣指數、每7分鐘非快速動眼睡眠檢測到的次數和呼吸暫停持續時間呈正相關。 一項[ 40]納入了120名受試者OSAHS組8-OHdG水平明顯高于健康對照組。Peres等[ 41]在控制混雜因素（年齡，性別，吸煙史，心血管疾病史，種族，糖尿病，他汀類藥物使用，體重指數（BMI））之前和之后評估OSAHS和OS之間的關系，研究了402例患者循環中發現 OSAHS嚴重程度與8-OHdG無關。在該研究中，去氧飽和程度相當適中（即：平均4.62%的研究低于90%），如果對飽和度較低的患者進行研究，可能會對 8-OHdG 等生物標志物產生更大的影響。
2.4.2 微核
微核（micronucleus, MN），也叫衛星核，是真核類生物細胞中的一種異常結構，是染色體畸變在間期細胞中的一種表現形式。胞質分裂阻斷微核（CBMN）檢測是測量培養細胞中MN的首選方法，因為評分特別局限于一次分裂的雙核細胞，這些細胞是可以表達MN的細胞。缺氧誘導的氧化應激可導致 DNA 損傷，CBMN檢測是一個測量DNA損傷綜合系統[41]。Xie 等[42]發現OSAHS患者雙核細胞微核率明顯高于對照組，輕、中、重度患者間微核率有統計學差異。OSAHS組核質橋的平均頻率也高于對照組。CPAP治療減少了微核、核質橋和核芽的雙核細胞的頻率，說明OSAHS患者周圍血液淋巴細胞DNA氧化損傷增加。
2.5 抗氧化特性類標志物
2.5.1 硫氧還蛋白（TRX）
硫氧還蛋白是一種含有氧化還原活性位點的小蛋白質，具有多種生物學功能，包括對氧化應激的細胞保護。有研究表明，TRX在應對氧化應激時從細胞中釋放出來，并對氧化損傷發揮保護作用，不僅作為氧化應激標記物，而且可能對氧化應激有潛在的保護作用[43]。Takahashi 等[44]發現重度OSAHS患者的血漿TRX水平顯著高于非OSAHS患者，CPAP 治療1個月后TRX 水平顯著降低。并且在14名未經治療的 OSAHS患者中，TRX 水平在1個月的時間間隔內沒有顯著變化。在53名非OSAHS受試者中，TRX水平與呼吸擾亂指數和SaO2< 90%的時間百分比呈正相關。可見血漿TRX 是一種獨特的標記物，用于評估氧化應激和監測 OSAHS患者CPAP 的有效性。 Guo等[45]認為血漿TRX水平與OSAHS嚴重程度相關，納入 63例OSAHS患者中重度組血漿 TRX 水平明顯升高，與AHI呈正相關，而與最低氧飽和度呈負相關，并且統計發現TRX 鑒別OSAHS的臨界值為9.39 ng/ml，區分中重度 OSAHS和輕度OSAHS的臨界值為11.79 ng/ml。
2.5.2 硫醇（SH）/二硫化物（SS）
硫醇是一種重要的抗氧化劑，其中的巰基（-SH）可以防止氧化應激。血液中硫醇主要由白蛋白和其他蛋白質硫醇組成，部分由低分子量硫醇組成，包括半胱氨酸、半胱氨酸甘氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸和谷氨酰半胱氨酸，血清中天然的硫醇基團可以被氧化。因此，血漿和組織中SH組的水平可能被氧化耗盡，但新形成的SS組有可能轉化回SH組，從而維持SH/SS穩態[46]。 Dinc 等[47]104例受試者研究中發現與對照組相比，OSAHS患者的血清天然硫醇（SH）和總SH水平以及SH/總SH%比值顯著降低，而 SS水平以及SS/SH % 和SS/總SH%比值顯著升高。持續氣道正壓通氣（CPAP）治療后，自然SH水平和SH/總SH %比值明顯高于治療前，SS 水平和 SS/SH %和SS/總SH% 比值明顯低于治療前。CPAP 治療前呼吸暫停低通氣指數（AHI）與正常SH水平、SH/總SH% 比值呈顯著負相關（p < 0.05） ，與SS/SH% 、SS/總 SH% 比值呈顯著正相關，與SS水平無相關性。可見中重度OSAHS患者的氧化應激增加，CPAP 治療有積極的效果。Argüder等[48]發現OSAHS患者中男性與對照組相比，OSAHS組的總硫醇、天然硫醇（SH）和二硫化物（SS）水平顯著降低。此外，根據OSAHS嚴重程度（輕度-中度-重度 OSAHS） ，總硫醇和天然硫醇（SH）在兩組之間有顯著差異，巰基-二硫化物氧化還原參數與呼吸暫停-低通氣指數（AHI）評分相關。Sengoren等[49]發現患者與對照組相比，OSAHS患者SH明顯降低，考慮與氧化應激增加有關的觀點，硫醇平衡受損可能在OSAHS的發病機制中扮演重要角色。此外，Wang 等[50]研究發現OSAHS患者CPAP治療后血清天然硫醇水平較治療前明顯升高，并認為使用CPAP治療為OSAHS患者的心律失常治療提供了顯著的益處。
2.6 其他
2.6.1 髓過氧化物酶（MPO）
MPO是人體內常見的一種過氧化物酶，多由活化的中性粒細胞分泌產生，參與機體免疫反應，并與多種疾病的密切相關。MPO通過調節機體炎癥反應及氧化應激反應水平在的心腦血管疾病的發生發展中發揮了重要作用。機體處于正常狀態時，MPO通過催化促進氧化自由基來產生對抗病菌入侵。但當患者體內處于異常狀態時，外界刺激因素可通過MPO催化促進氧化劑過度產生，從而引發血管內皮損傷、進一步激發炎癥反應等病理過程。OSAHS 和MPO之間的關系現已成為了研究熱點，但是目前的研究結果存在爭議。Hanikoglu等[51]納入59例OSAHS患者和26名健康志愿者，OSAHS患者血漿MPO活性水平顯著高于對照組，與疾病嚴重程度指標AHI之間存在顯著的弱相關性，認為是心血管疾病發病率增加的原因之一，并建議在OSAHS患者中測量血漿MPO活性水平作為心血管疾病的潛在風險預測因子。然而，?zkan 等[52]發現OSAHS和 OSAHS的嚴重程度與高 MPO水平無關，卻與吸煙水平顯著相關。Ar?soy 等[53]研究也發現對照組和OSAHS組之間所研究的MPO參數沒有差異，但病例數量少是一個限制因素。
2.6.2 次黃嘌呤/黃嘌呤
研究表明，血漿次黃嘌呤/黃嘌呤水平升高可作為組織缺氧的標準。Hira 等[54]推測OSAHS患者血漿低氧黃嘌呤/黃嘌呤水平可能因氧化應激而升高，經實驗發現OSAHS 患者血漿黃嘌呤/次黃嘌呤水平明顯升高，且與年齡、血清甘油三酸酯水平、 AHI 及病情嚴重程度呈正相關。但后期未探討具體機制。
2.6.3 對氧磷酶1（PON1）
對氧磷酶1（PON1）是一類能催化水解磷酸酯鍵的芳香酯酶,主要與高密度脂蛋白聯系,并保護低密度脂蛋白不被具有生物活性的過氧化脂質所水解,具有抗氧化作用，最初被認為是一種防止有機磷化學中毒的保護屏障，逐漸認知到這種酶與許多疾病的發病機制有關，包括心血管疾病、癌癥等[55]。Kucuktepe U等[56]發現OSAHS患者的對氧磷酶活性存在顯著性差異，并伴有OSAHS的負相關，認為對氧磷酶1水平可作為OSAHS的生物標志物。May AM等[57]的研究樣本共有149名參與者，并發現OSAHS患者中對氧磷酶與性別之間存在實質性的相互作用，女性生物標志物減少，男性生物標志物增加。
2.6.4 可溶性NOX2衍生肽（sNOX2-dp）、NOX4
盡管可能涉及多種活性氧類來源，但 NADPH 氧化酶家族對于氧化還原信號傳導特別重要，該家族最初在吞噬細胞中描述，但現在已知有更廣泛的表達，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）酶家族催化NADPH的氧化，有7個成員（NOX1-5和DUOX1和2），NOX2和NOX4被在研究發現與氧化應激密切相關[58]。Del Ben等[59]共計納入138名患者，與非OSAHS相比，重度OSAHS患者血清 sNOX2-dp較高，并且經過6個月CPAP治療后顯著降低。NOX4是慢性間歇性缺氧（CIH）存在時腎臟介導的氧化還原信號通路中ROS產生的主要來源[60]。在大鼠模型中，NOX4活性在CIH誘導的高血壓發病機制中發揮重要作用，因此，有人聲稱該酶的抑制可用于臨床[61]。Ekin等[40]研究發現對120名受試者（90名OSAHS患者和30名健康對照者）進行多導睡眠監測，并比較各組之間的血清標志物，結果表明OSAHS 組NOX4 水平明顯高于健康對照組，且與OSAHS嚴重程度呈正相關。
2.6.5 可溶性CD40配體（CD40 Ligand， CD40L）
CD40L是一種261個氨基酸的II型跨膜糖蛋白，屬于TNF家族，CD40L主要表達于活化的CD4+T淋巴細胞，也存在于其他類型的細胞中，如NK細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞。早期的研究表明，氧化應激與CD40L的上調有關[62-64]，故可作為氧化應激的標志物。Barceló等[65]發現可溶性 CD40L在OSAHS患者血漿中水平升高，并認為與內皮損傷和動脈粥樣硬化進展相關，獨立于其他心血管危險因素。Kazuyuki 等[66]研究表明，OSAHS患者sCD40L基線水平明顯高于對照組，CPAP 治療后CD40L升高，在3個月內沒有接受任何其他藥物來控制動脈粥樣硬化危險因素，但nCPAP 繼續降低 sCD40L 水平。而且，Kosacka等[67]發現在OSAHS并高尿酸血癥患者中，可溶性促動脈粥樣硬化的CD40L水平較高會隨著尿酸升高而升高，心血管不良事件發生率也升高。
總之，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的氧化應激是由于夜間間歇性缺氧引起的。氧化應激的生物標志物可用于評估疾病的嚴重程度以及個體對治療的反應。目前有許多研究對OSAHS患者血液中的氧化應激生物標記物進行了探索，但目前也已經發現了一些相關性較好的標記物，如丙二醛、8-OHdg等，但這仍然是一個需要探索的方向，未來多個氧化應激生物標記物組合起來檢測是否能夠增加OSAHS診斷的準確性，以及使用CPAP治療后標志物的變化與疾病的相關性如何，這可能是未來潛在的探索性研究方向。