引用本文： 陳清, 竺嘉幸, 謝小云, 連霞, 黃愛文. 頭孢他啶阿維巴坦治療移植后碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染的臨床應用進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(6): 447-452. doi: 10.7507/1671-6205.202211056 復制
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肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是引起感染的最常見病原體之一 [1]。碳青霉烯類抗生素是控制KP感染常用藥物，然而，近年來隨著碳青酶烯類抗生素的廣泛使用，耐碳青酶烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）逐漸出現并逐年增長。器官移植受者由于免疫系統受抑制，是CRKP 感染高危人群，一旦感染 CRKP 往往難以控制且病死率高達 43.13% [2]。如何治療器官移植術后CRKP感染是亟需解決的臨床問題。治療CRKP感染常規使用的多黏菌素B、替加環素、氨基糖苷類等治療藥物，往往又表現出毒性、療效不佳等問題[3]，因此，2015年上市的頭孢他啶阿維巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ-AVI）為器官移植患者CRKP 感染提供了一種新的治療方案。
1 CAZ-AVI簡介
CAZ-AVI是由第三代頭孢菌素CAZ與新型β-內酰胺酶抑制劑AVI組成的復合制劑，對包括KP在內的腸桿菌和銅綠假單胞菌產生的多種β-內酰胺酶具有活性，包括A類（ESBLs 和 KPC）、C類（AmpC）和某些D類（如OXA-48）[3]。標準給藥劑量是每次頭孢他啶2 g和阿維巴坦0.5 g，連續輸注2 h以上，每日3次。CAZ-AVI呈現線性藥代動力學特點，與血漿蛋白的結合率<10%，主要通過腎臟排泄，對于腎功能損傷患者必須減少劑量，當肌酐清除率（estimated creatinine clearance，eCrCl）為31～50 mL/min，推薦CAZ-AVI 1 g/0.25 g，q8h；eCrCl為16～30 mL/min，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q12h；eCrCl為16～30 mL/min，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q24h；對于透析患者，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q48h [4]。CAZ-AVI已被批準用于治療復雜的腹腔和尿路感染、醫院獲得性肺炎以及治療選擇有限的革蘭陰性菌感染。其用于碳青霉烯類耐藥菌感染患者，臨床治愈率和微生物治愈率也較高[5]，但用于器官移植受者術后CRKP 感染的實際臨床應用經驗有限。因此，現匯總分析CAZ-AVI用于治療各類移植患者術后CRKP感染的文獻，了解其臨床應用進展，以期為器官移植患者CRKP治療提供參考。
2 臨床應用
根據中英文檢索詞全面檢索CNKI、Wanfang Data、維普、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數據庫，檢索年限為2015年1月1日—2022年9月10日，收集關于CAZ-AVI治療各類移植患者術后CRKP感染的臨床應用文獻。納入標準：① 研究人群：CRKP 感染的移植患者；② 干預措施：CAZ/AVI 單藥治療或 CAZ/AVI 聯合其他抗菌藥物治療；③ 研究設計：回顧性研究、病例報告、前瞻性研究。排除標準：① 患者信息不全；② 未使用CAZ/AVI治療；③ 未闡述治療結局；④ 治療結局數據不全；⑤ 綜述。經篩選，最終納入了16篇回顧性研究，12篇病例報告。
2.1 CAZ/AVI在腎移植CRKP感染患者中的應用
2.1.1 CAZ/AVI單藥治療
2015年Caravaca-Fontán等[6]報告了首例CAZ-AVI成功治愈CRKP致尿路感染的腎移植患者。患者先后給予多種抗生素治療方案：阿米卡星+多黏菌素、高劑量美羅培南+替加環素以及多黏菌素+替加環素，每個治療方案療程均超2周。最后一次復發入院后，予以 CAZ-AVI（1.25 g，2次/d，靜脈滴注），療程14 d，最終患者尿路感染得到根除。2020年Morales Lara等[7]回顧性研究了2016年—2017年64例腎移植患者，其中有2例CRKP（產oxa-48酶）患者使用CAZ-AVI抗感染治療，最后2例患者均存活。2021年張建東等[8]報道了1例47歲同種異體腎移植男性患者，患者寒戰、發熱，Tmax 39.1℃，血壓85/43 mm Hg，心率121次/min，轉入ICU，白細胞計數16.42×109/L，降鈣素原1.58 ng/mL，C反應蛋白192 mg/L。尿培養和血培養提示CRKP，予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注），總療程26 d，同時更換尿管并膀胱沖洗，最終患者感染得到控制出院。2021年Zhang等[9]回顧性研究了2019年6月—2021年7月腎移植術后確診CRKP感染的54例患者臨床資料。16例患者予以CAZ-AVI單藥治療，感染部位主要包括血流感染、尿路感染、手術部位感染、肺部感染，平均治療時間（10.7±4.4）d。最終單用CAZ-AVI組30天病死率為18.8%（3/16）。2021年張飛等[10]回顧性研究了腎移植術后確診供者來源CRKP感染的8例患者臨床資料。2例患者腹腔引流液培養提示CRKP，予以CAZ-AVI單藥治療，治療周期均為7 d。最終患者治愈。2022年張飛等[11]回顧性研究了腎移植術后確診CRKP感染的19例患者臨床資料。11例患者予以CAZ-AVI單藥治療，治療平均時間為 12.3 d。最終8例治愈。2022年Zhang等[12]回顧性研究了2018年12月—2020年12月腎移植術后確診CRKP感染的20例患者臨床資料。4例患者予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）單藥治療，平均治療時間7.7 d，結果4例患者均康復出院。
CAZ-AVI單藥治療在腎移植CRKP感染患者中的應用涉及到7篇文獻，其中病例報道2篇[6，8]，回顧性研究5篇[7，9-12]，共納入患者37例，平均年齡（56.4±18.7）歲，感染部位主要是腹腔感染、肺部感染、手術部位感染、血流感染、尿路感染。兩項研究的給藥劑量為2. 5 g，3次/d[8，11]，靜脈滴注。一項研究的給藥劑量為1.25g，2次/d[6]，靜脈滴注，其余4篇文獻未提及給藥劑量。平均治療時間（13.4±13.3）d。最終37例患者經CAZ-AVI單藥治療存活31例。
2.1.2 CAZ-AVI聯合治療
2018年吳佳晉等[13]回顧性研究了2016年1月—2017年10月上海市3家腎移植中心腎移植術后確診耐藥肺炎克雷伯菌感染的13例患者臨床資料。8 例引流液培養出泛耐藥肺炎克雷伯桿菌，其中3 例應用CAZ-AVI和碳青霉烯類藥物治療后，患者得以存活。另外5例患者雖引流液培養為陰性，但自從腎臟灌洗液或供腎動脈血管培養出泛耐藥肺炎克雷伯桿菌時起，均預防使用CAZ-AVI和碳青霉烯類藥物治療1周，最終患者順利康復出院。2019年吳佳晉等[14]回顧性研究了2017年3月—2019年5月上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腎移植術后確診CRKP感染的9例患者臨床資料。8例患者腎灌洗液培養提示CRKP，均給予CAZ-AVI聯合碳青霉烯類治療，其中5例使用標準劑量（3.75 g/d，靜脈滴注），3例使用高劑量（7.5 g/d，靜脈滴注）。結果CAZ-AVI標準劑量組中4例患者和移植物均正常存活，1例受者因移植腎動脈吻合口破裂出血而切除，受者存活；高劑量組3例受者和移植物均正常存活。2020年Wang等[15]回顧性研究了腎移植術后確診CRKP感染的6例患者臨床資料。患者血培養或手術部位引流液培養提示CRKP，2例患者予以CAZ-AVI聯合替加環素抗感染治療21 d，1例給予CAZ-AVI +替加環素治療21 d后繼續CAZ-AVI單藥治療10 d。最終此兩名患者痊愈。2020年Wang等[16]報道了1例CAZ-AVI聯合美羅培南成功治療CRKP致血流和肺部感染的48歲男性腎移植患者。患者術后3 d，出現寒戰、發熱、呼吸困難，紙片擴散藥敏試驗提示CAZ-AVI+碳青霉烯類藥物具有協同效應。給予 CAZ-AVI（2.5 g，2次/d，靜脈滴注）+美羅培南（1 g，2次/d，靜脈滴注），療程15 d，CT提示肺部病變幾乎完全吸收，血標本和尿標本均未再培養出病原體。但不久后，患者發燒，血標本和中段尿再次提示CRKP，于是予CAZ-AVI（2.5 g，2次/d，靜脈滴注）和亞胺培南（1 g，2次/d，靜脈滴注）繼續治療15 d，發熱迅速得到控制，隨訪15個月，感染未復發。2020年Contreras等[17]報告了1例產NDM-1和OXA-232 CRKP感染的68歲女性腎移植患者。患者腹腔引流管培養提示CRKP，給予CAZ-AVI+頭孢地爾+多黏菌素B聯合治療，CRKP感染得到控制，但是患者最終死于缺血性結腸炎和多器官衰竭。2020年劉炎忠等[18]回顧性研究了2015年1月—2019年1月中國人民解放軍總醫院第八醫學中心腎移植術后確診CRKP感染的17例受者臨床資料。其中12例患者給予CAZ-AVI+美羅培南方案治療，結果8例患者存活且移植腎存活，3例存活但是移植腎丟失，1例死亡但移植腎存活。2021年侯文婧等[19]回顧性研究了2020年5月—2021年1月腎移植術后確診CRKP感染的12例患者的臨床資料。12例患者腎灌洗液均提示CRKP，7 例采用CAZ-AVI聯用氨曲南或磷霉素治療。平均療程（12.7±2.4）d，結果7例患者感染得到控制，未發生腎動脈破裂、移植腎切除或死亡，未出現不良反應。2021年Zhang等[9]回顧性研究了2019年6月—2021年7月腎移植術后確診為CRKP感染的54例受者臨床資料。6例給予CAZ-AVI聯用碳青霉烯類藥物，平均療程（10.7±4.4）d，結果6例患者感染得到控制，30天病死率0%（0/6）。2021年張飛等[10]回顧性研究了腎移植術后確診供者來源性CRKP感染的8例受者臨床資料。6例給予CAZ-AVI聯合治療，感染部位為手術部位感染、尿路感染、血液系統感染，其中3例給予CAZ-AVI+美羅培南抗感染治療，療程分別為14 d、12 d、21 d，最終治愈。另外3例先應用替加環素+美羅培南抗感染治療，療程分別為5 d、3 d、3 d，而后應用CAZ-AVI進行挽救性治療，療程分別為14 d、16 d、14 d，最終受者得以存活。2022年張飛等[11]回顧性研究了腎移植術后確診CRKP感染的19例患者臨床資料。患者感染多為手術部位感染、血流感染、肺部感染、尿路感染。8例接受CAZ-AVI聯合治療，CAZ-AVI標準劑量為2.5 g，2次/d，靜脈滴注，并建議根據腎功能調整用法用量，聯合的藥物分別為美羅培南（5例）、亞胺培南-西司他丁（2例）、替加環素（1例）。治療平均時間為 12.3 d，結果8例接受CAZ-AVI聯合治療的患者中有4例達到了微生物學治愈，4例微生物學治療失敗，3例達到了臨床治愈，5例臨床治療失敗。2022年Zhang等[12]回顧性研究了2018年12月—2020年12月腎移植術后保存液培養提示CRKP感染的20例患者臨床資料。20例受者中最常見的是手術部位感染，其次是血流感染。8例予以CAZ-AVI聯合治療，其中5例CAZ-AVI聯合美羅培南；3例先接受替加環素聯合亞胺培南再接受CAZ-AVI補救治療。平均治療時間7.7 d。結果5例采用CAZ-AVI聯合美羅培南治療的患者康復；3例挽救治療的患者中，1例移植物丟失，2例康復及移植物存活。2018年Cani等[20]報告了1例CAZ-AVI 成功治療CRKP感染致椎體骨髓炎60歲女性腎移植患者。患者在矯正脊柱手術后13天出現了急性發作的背痛和發燒。初始給與CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）+阿米卡星抗感染治療，療程13 d后，藥敏結果顯示 CAZ-AVI+阿米卡星無體外協同作用，故停用阿米卡星，繼續使用CAZ-AVI單藥治療，總療程6周后，患者背痛消退，紅細胞沉降率和C反應蛋白恢復正常，脊柱X線片顯示：軟組織腫脹消退和無新的骨破壞。隨訪3個月，感染未再復發。
CAZ-AVI聯合治療在腎移植CRKP感染患者中的應用涉及到12篇文獻，病例報道3篇[16-17，20]，回顧性研究9篇[9-15，18-19]，共納入患者70例，平均年齡（55.1±10.9）歲，感染部位包括血液、尿液、皮下、手術部位、肺、腹腔。給藥劑量：2.5 g，3次/d，靜脈滴注[11，14]；1.25 g，3次/d，靜脈滴注[14]；2.5 g，2次/d，靜脈滴注[16]；其余文獻給藥劑量未知。平均治療時間（19.8±15.5）d。最終70例患者經CAZ-AVI聯合治療存活63例。
2.2 CAZ-AVI在肝移植CRKP感染患者中的應用
2.2.1 CAZ-AVI單藥治療
2021年朱瀟冉等[21]回顧性研究了2019年8月—2020年3月肝移植術后確診CRKP感染的11例患者臨床資料。1例患者感染部位為血液，1例為血液和腹腔。此2例患者給予CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，靜脈滴注。最終2例患者均臨床治愈。2021年張長平等[22]回顧性研究了2020年10月—2021年9月首都醫科大學附屬北京佑安醫院，肝移植術后確診CRKP感染20例患者臨床資料。感染部位主要為：腹腔、呼吸道、血液、膽道。4例患者給予CAZ/AVI單藥治療。
2.2.2 CAZ-AVI聯合治療
2020年席樹強等[23]回顧性研究河北醫科大學第三醫院肝膽外科，肝移植術后供體來源CRKP感染3例受者的臨床資料。其中患者1移植術后出現腹腔感染，行腹腔膿腫清除術后使用標準劑量CAZ-AVI（3.75g/d，靜脈滴注）聯合碳青霉烯類藥物抗感染治療；患者2術后移植肝周引流液培養出現泛耐藥肺炎克雷伯桿菌陽性，使用標準劑量CAZ-AVI（3.75 g/d，靜脈滴注）和碳青霉烯類藥物抗感染治療，術后3周出現移植肝動脈吻合口破裂出血，行2次手術后使用高劑量CAZ-AVI（7.5 g/d，靜脈滴注）治療；患者3術后多次痰培養及血培養均為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌陽性，使用高劑量CAZ-AVI（7.5 g/d，靜脈滴注）聯合碳青霉烯類藥物，治療4周。結果患者1感染未得到控制，最終死亡。患者2感染得到控制，移植肝存活。患者3感染控制，移植肝存活。2021年張長平等[22]回顧性研究了2020年10月—2021年9月首都醫科大學附屬北京佑安醫院，肝移植術后確診CRKP感染20例患者臨床資料。患者的感染部位為腹腔、呼吸道、血液、膽道。10例予以CAZ/AVI聯合替加環素、4例予以CAZ/AVI聯合美羅培南、1例予以CAZ/AVI先后聯合阿米卡星/多黏菌素B、1例予以CAZ/AVI聯合哌拉西林他唑巴坦和亞胺培南西司他丁鈉。結果16例聯合用藥患者，12例抗感染有效，4例死亡。2021年朱瀟冉等[21]回顧性研究了2019年8月—2020年3月肝移植術后確診CRKP感染的11例患者臨床資料。患者的感染部位為呼吸道、血液、腹腔。9例給予CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）聯合用藥，聯用藥物包括碳青霉烯類、多黏菌素B、喹諾酮類、替加環素、奧硝唑。結果臨床治愈6例，臨床無效3例。2021年Chen F等[24]回顧性研究了2018年4月—2021年8月期間肝移植術后確診CRKP感染的21例患者臨床資料。患者的感染部位為腹腔、血液、呼吸道。7例患者予以CAZ-AVI單藥治療，14例患者予以聯合治療方案，聯合有美羅培南、氨曲南、甲硝唑。治療持續時間為12 d。14天臨床治愈率為71.42%（15/21）；30天的臨床治愈率均為61.90%（13/21）。
CAZ-AVI在肝移植CRKP感染患者中的應用涉及到4篇文獻[21-24]，均是回顧性研究，共納入患者55例，最大年齡69歲[21]，最小年齡0.5歲[24]，感染部位包括呼吸道、腹腔、引流液、血液和膽道。標準給藥劑量：2.5 g，3次/d，靜脈滴注，其腎功能變化調整最低給藥劑量1.25 g，2次/d，靜脈滴注。給藥最大療程48 d[21]，最小療程8 d。最終55例患者經CAZ-AVI聯合治療存活38例。
2.3 CAZ-AVI在肺移植CRKP感染患者中的應用
2.3.1 CAZ-AVI單藥治療
2020年Chen等[25]回顧性研究了2017年12 月—2018 年 12 月在中日友好醫院接受CAZ-AVI治療的10例肺移植患者的臨床資料。9例患者檢測到CRKP，其中1例給予CAZ-AVI單藥治療，感染部位為肺部，療程19 d，最終患者感染得到控制，存活。2021年李納等[26]報道了1例CRKP致肺部感染的51歲肺移植男性患者。患者術后出現發熱，咳痰，藥敏試驗提示對米諾環素、替加環素、多黏菌素B、復方磺胺甲唑敏感。先后給予替加環素、多黏菌素B抗感染治療，未見好轉，調整抗感染方案為CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，靜脈滴注，10 d后停藥，最終患者感染得到控制。2020年Amore等[27]回顧性研究了3例雙肺移植患者和4例單肺移植患者的臨床資料。其中3例確診MDR肺炎克雷伯菌感染的患者，感染部位為肺部、支氣管，給予CAZ-AVI，療程分別為8 d、10 d、10 d，最終患者感染得到控制出院。
2.3.2 CAZ-AVI聯合治療
2020年Chen等[25]回顧性研究了2017年 12 月—2018 年 12 月在中日友好醫院接受CAZ-AVI治療的10例肺移植患者的臨床資料。其中8例患者感染部位為肺部、支氣管、膽囊、血液，給予CAZ-AV聯合治療，聯合藥物：替加環素（7例）、多黏菌素B（1例），平均療程（15.8±2.8）d，最終7例患者感染得到控制存活，1例死亡。
CAZ-AVI在肺移植CRKP感染患者中的應用涉及到3篇文獻[25-27]，病例報道1篇[26]，回顧性研究2篇[25，27]，共納入患者13例，感染部位包括肺部、氣管支氣管、膽囊、血液。給藥劑量：2.5 g，3次/d，靜脈滴注[25-27]。給藥最大療程19 d[25]，最小療程8.4 d[27]。最終13例患者經CAZ-AVI聯合治療存活12例。
2.4 CAZ-AVI在其他移植CRKP感染患者的應用
2.4.1 小腸移植患者
2015年Camargo等[28] 報告了首例CAZ-AVI成功治療CRKP致血流感染的64歲小腸移植女性患者。根據患者肌酐清除率予以CAZ-AVI（1.25 g，3次/d，靜脈滴注）+厄他培南（1 g，1次/d，靜脈滴注），療程2 周，最終患者感染得到控制。
2.4.2 腎移植合并胰腺移植患者
2016年Jacobs等[29]報告了1例產KPC- 3肺炎克雷伯菌感染47歲腎和胰腺移植女性患者。患者感染部位為腹腔和血液，藥敏試驗提示美羅培南、阿米卡星耐藥，CAZ-AVI、多黏菌素敏感。予以CAZ-AVI 、替加環素和多黏菌素（負荷劑量300 mg，維持劑量200 mg，靜脈滴注，2次/d）。在術后第37天，最終患者死亡。
2.4.3 腎移植合并腸道移植患者
2017年Rosa等[30]報告了1例35歲腎臟和腸道移植女性患者。移植前排尿困難和右側腰痛，腎造瘺管出口處有膿性分泌物，尿培養提示泛耐藥的肺炎克雷伯菌。在患者接受腎臟和腸移植時，經驗性予CAZ-AVI+氨曲南作為圍術期預防，由于患者出血及吻合口漏等問題，抗菌藥物療程延長至4周。在該治療方案期間及停藥后未發生術后感染，移植后9個月表現良好。
2.4.4 肝腎聯合移植患者
2021年梁丹等[31]報道了1例32歲男性肝腎聯合移植患者。患者移植后因CRKP感染導致肺炎。予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）+美羅培南（2 g，3次/d，靜脈滴注）（延長3 h輸注）。患者感染得到控制，肺炎較前明顯吸收好轉。
2.4.5 造血干細胞移植患者
2022年Ding等[32]報告了1例22歲男性造血干細胞移植患者。患者先后由bla KPC-2肺炎克雷伯菌（CRKP）和bla KPC-33肺炎克雷伯菌（CRKP）引起的肺炎。入院后使用CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）抗感染治療，癥狀未明顯好轉，第14 d，藥敏結果提示亞胺培南-西司他丁鈉和美羅培南耐藥，對CAZ-AVI 敏感，將抗感染方案改為給予CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）聯合亞胺培南西司他丁鈉（1 g，3次/d，靜脈滴注），第23天，最終獲得了病原體清除和臨床感染狀況的改善。
2.4.6 心臟移植患者
2022年李雪等[33]報道了1例CRKP致手術部位及血流感染的14歲心臟移植男性患者。患者移植術后第4天，給予多黏菌素B 100 mg，2次/d，靜脈滴注（首劑150 mg）+CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，靜脈滴注；術后第7天，行胸部清創縫合術；術后第8天，加注射用替加環素100 mg，2次/d，靜脈滴注（首劑200 mg）；術后第11天，停用多黏菌素B，繼續CAZ-AVI和替加環素治療；術后第18天，患者循環穩定、體溫正常，感染指標逐漸降至正常范圍內，停用CAZ-AVI和替加環素。
CAZ-AVI在其他移植CRKP感染患者的應用涉及到6篇文獻，均為病例報道，所涉及的移植分別為小腸移植[28]、腎移植合并胰腺移植[29]、腎移植合并腸道移植[30]、肝腎聯合移植[31]、造血干細胞移植[32]、心臟移植[33]，各納入患者1例，感染部位包括血、尿、肺部、手術部位。給藥劑量：除了腎移植合并腸道移植患者[30]給藥劑量未知，其余給藥劑量均是2.5 g，3次/d，靜脈滴注；聯合藥物包括厄他培南、替加環素、多黏菌素、氨曲南、美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉等，平均療程（16.67±7.20）d；最終6例患者經CAZ-AVI聯合治療存活5例，腎移植合并胰腺移植患者[29]停藥后死亡。
3 總結與展望
一項納入4701例實體器官移植患者的薈萃分析顯示，感染CRKP的移植受者病死率高達43.13%[34]，但目前尚無明確的控制器官移植術后CRKP感染的治療方案。盡管多聯抗 CRKP感染治療在器官移植受者中有一定療效，但替加環素在血和尿中濃度低，多黏菌素B、黏菌素和氨基苷類等藥物具有一定的肝腎毒性，對于器官移植受者，尤其是肝腎功能不佳的肝、腎移植受者應用受限[2]。2015年上市的CAZ-AVI在治療成人CRKP感染方面療效顯著，且不良反應小、安全有效，逐漸引起移植科醫師的重視。截至2022年9月10日，CAZ-AVI在治療各類移植患者CRKP感染方面，國內外報道了：（1）腎移植患者107例，治療方案有：CAZ-AVI單藥（37例）、CAZ-AVI聯合碳青霉烯類藥物（52例）、CAZ-AVI聯合氨曲南或磷霉素（7例）、CAZ-AVI聯合替加環素（6例）、先替加環素等其他藥物后予CAZ-AVI進行挽救性治療（3例）、CAZ-AVI聯合頭孢地爾和多黏菌素B（1例）、CAZ-AVI 聯合阿米卡星（1例），最終107例CRKP感染的腎移植患者存活98例。其中，未能控制住感染的有CAZ-AVI單藥（6例）、CAZ-AVI聯合碳青霉烯類藥物（3例），原因考慮：患者感染類型主要為菌血癥，病情較重，也不排除出現CAZ-AVI耐藥菌株可能，考慮或許與金屬-β-內酰胺酶產生、bla-KPC點突變和kpc高表達有關[9，11]。（2）肝移植患者55例，治療方案：CAZ-AVI單藥（13例），CAZ-AVI聯合碳青霉烯類（13例）、CAZ-AVI聯合替加環素（10例）、CAZ-AVI聯合氨曲南（5例）、CAZ-AVI聯合甲硝唑（4例）、CAZ-AVI聯合哌拉西拉他唑巴坦和亞胺培南西司他啶（1例）、CAZ-AVI聯合碳青霉烯類/多黏菌素B/喹諾酮類/替加環素/奧硝唑（9例），最終55例肝移植患者存活38例。其中，未能控制住感染的有CAZ-AVI單藥（1例）、CAZ-AVI聯合碳青霉烯類（1例），CAZ-AVI聯合替加環素/美羅培南/先后阿米卡星和多黏菌素/哌拉西拉他唑巴坦和亞胺培南西司他啶（4例），CAZ-AVI聯合碳青霉烯類/多黏菌素B/喹諾酮類/替加環素/奧硝唑（3例）。原因考慮：一方面標本培養結果出來慢，術后早期未使用抗感染治療，培養出來后單用CAZ-AVI效果不佳，建議一旦明確診斷CRKP感染盡早使用CAZ-AVI聯合碳青霉烯類抗菌藥物或增加AVI劑量提高療效[23]；另一方面，連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是 CAZ-AVI治療失敗的唯一危險因素，建議對于需要行CRRT的患者，采用CAZ-AVI聯合多黏菌素、碳青霉烯、磷霉素等方案，或給予高劑量CAZ-AVI來提高療效[22]。（3）肺移植患者13例，治療方案：CAZ-AVI單用（4例），替加環素和多黏菌素B無效后調整為CAZ-AVI單藥治療（1例），CAZ-AVI聯用替加環素（7例），CAZ-AVI聯用多黏菌素B（1例），最終13例肺移植患者存活12例。其中，未能控制住感染的是CAZ-AVI聯用替加環素（1例），文章未具體分析該例患者治療失敗的原因，但提及肺移植患者氣道并發癥的發生率很高，考慮支氣管狹窄和免疫抑制狀態與感染復發有關[25]。（4）其他移植患者：小腸移植、腎合并胰腺移植、腎合并腸道移植、肝腎聯合移植、造血干細胞移植、心臟移植患者病例報告各1例。治療方案分別為：CAZ-AVI聯合厄他培南、CAZ-AVI聯合替加環素與多黏菌素、CAZ-AVI聯合氨曲南、CAZ-AVI聯合美羅培南、CAZ-AVI聯合亞胺培南西司他丁鈉、CAZ-AVI聯合多黏菌素與替加環素，最終小腸移植、腎合并腸道移植、肝腎聯合移植、造血干細胞移植、心臟移植全部治愈存活。另外，腎合并胰腺移植患者在該治療方案下療效尚可，但在停藥后的第5天突發飽和度下降、心肺驟停，最終死亡。
綜上所述，CAZ-AVI單藥或聯合方案可有效治療移植患者的 CRKP 感染，最短的療程7 d[13]，最長6周[20]，經治療CRKP感染移植患者存活率較高，CAZ-AVI有望成為世界各國治療移植患者CRKP感染的新選擇。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是引起感染的最常見病原體之一 [1]。碳青霉烯類抗生素是控制KP感染常用藥物，然而，近年來隨著碳青酶烯類抗生素的廣泛使用，耐碳青酶烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）逐漸出現并逐年增長。器官移植受者由于免疫系統受抑制，是CRKP 感染高危人群，一旦感染 CRKP 往往難以控制且病死率高達 43.13% [2]。如何治療器官移植術后CRKP感染是亟需解決的臨床問題。治療CRKP感染常規使用的多黏菌素B、替加環素、氨基糖苷類等治療藥物，往往又表現出毒性、療效不佳等問題[3]，因此，2015年上市的頭孢他啶阿維巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ-AVI）為器官移植患者CRKP 感染提供了一種新的治療方案。
1 CAZ-AVI簡介
CAZ-AVI是由第三代頭孢菌素CAZ與新型β-內酰胺酶抑制劑AVI組成的復合制劑，對包括KP在內的腸桿菌和銅綠假單胞菌產生的多種β-內酰胺酶具有活性，包括A類（ESBLs 和 KPC）、C類（AmpC）和某些D類（如OXA-48）[3]。標準給藥劑量是每次頭孢他啶2 g和阿維巴坦0.5 g，連續輸注2 h以上，每日3次。CAZ-AVI呈現線性藥代動力學特點，與血漿蛋白的結合率<10%，主要通過腎臟排泄，對于腎功能損傷患者必須減少劑量，當肌酐清除率（estimated creatinine clearance，eCrCl）為31～50 mL/min，推薦CAZ-AVI 1 g/0.25 g，q8h；eCrCl為16～30 mL/min，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q12h；eCrCl為16～30 mL/min，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q24h；對于透析患者，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q48h [4]。CAZ-AVI已被批準用于治療復雜的腹腔和尿路感染、醫院獲得性肺炎以及治療選擇有限的革蘭陰性菌感染。其用于碳青霉烯類耐藥菌感染患者，臨床治愈率和微生物治愈率也較高[5]，但用于器官移植受者術后CRKP 感染的實際臨床應用經驗有限。因此，現匯總分析CAZ-AVI用于治療各類移植患者術后CRKP感染的文獻，了解其臨床應用進展，以期為器官移植患者CRKP治療提供參考。
2 臨床應用
根據中英文檢索詞全面檢索CNKI、Wanfang Data、維普、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數據庫，檢索年限為2015年1月1日—2022年9月10日，收集關于CAZ-AVI治療各類移植患者術后CRKP感染的臨床應用文獻。納入標準：① 研究人群：CRKP 感染的移植患者；② 干預措施：CAZ/AVI 單藥治療或 CAZ/AVI 聯合其他抗菌藥物治療；③ 研究設計：回顧性研究、病例報告、前瞻性研究。排除標準：① 患者信息不全；② 未使用CAZ/AVI治療；③ 未闡述治療結局；④ 治療結局數據不全；⑤ 綜述。經篩選，最終納入了16篇回顧性研究，12篇病例報告。
2.1 CAZ/AVI在腎移植CRKP感染患者中的應用
2.1.1 CAZ/AVI單藥治療
2015年Caravaca-Fontán等[6]報告了首例CAZ-AVI成功治愈CRKP致尿路感染的腎移植患者。患者先后給予多種抗生素治療方案：阿米卡星+多黏菌素、高劑量美羅培南+替加環素以及多黏菌素+替加環素，每個治療方案療程均超2周。最后一次復發入院后，予以 CAZ-AVI（1.25 g，2次/d，靜脈滴注），療程14 d，最終患者尿路感染得到根除。2020年Morales Lara等[7]回顧性研究了2016年—2017年64例腎移植患者，其中有2例CRKP（產oxa-48酶）患者使用CAZ-AVI抗感染治療，最后2例患者均存活。2021年張建東等[8]報道了1例47歲同種異體腎移植男性患者，患者寒戰、發熱，Tmax 39.1℃，血壓85/43 mm Hg，心率121次/min，轉入ICU，白細胞計數16.42×109/L，降鈣素原1.58 ng/mL，C反應蛋白192 mg/L。尿培養和血培養提示CRKP，予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注），總療程26 d，同時更換尿管并膀胱沖洗，最終患者感染得到控制出院。2021年Zhang等[9]回顧性研究了2019年6月—2021年7月腎移植術后確診CRKP感染的54例患者臨床資料。16例患者予以CAZ-AVI單藥治療，感染部位主要包括血流感染、尿路感染、手術部位感染、肺部感染，平均治療時間（10.7±4.4）d。最終單用CAZ-AVI組30天病死率為18.8%（3/16）。2021年張飛等[10]回顧性研究了腎移植術后確診供者來源CRKP感染的8例患者臨床資料。2例患者腹腔引流液培養提示CRKP，予以CAZ-AVI單藥治療，治療周期均為7 d。最終患者治愈。2022年張飛等[11]回顧性研究了腎移植術后確診CRKP感染的19例患者臨床資料。11例患者予以CAZ-AVI單藥治療，治療平均時間為 12.3 d。最終8例治愈。2022年Zhang等[12]回顧性研究了2018年12月—2020年12月腎移植術后確診CRKP感染的20例患者臨床資料。4例患者予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）單藥治療，平均治療時間7.7 d，結果4例患者均康復出院。
CAZ-AVI單藥治療在腎移植CRKP感染患者中的應用涉及到7篇文獻，其中病例報道2篇[6，8]，回顧性研究5篇[7，9-12]，共納入患者37例，平均年齡（56.4±18.7）歲，感染部位主要是腹腔感染、肺部感染、手術部位感染、血流感染、尿路感染。兩項研究的給藥劑量為2. 5 g，3次/d[8，11]，靜脈滴注。一項研究的給藥劑量為1.25g，2次/d[6]，靜脈滴注，其余4篇文獻未提及給藥劑量。平均治療時間（13.4±13.3）d。最終37例患者經CAZ-AVI單藥治療存活31例。
2.1.2 CAZ-AVI聯合治療
2018年吳佳晉等[13]回顧性研究了2016年1月—2017年10月上海市3家腎移植中心腎移植術后確診耐藥肺炎克雷伯菌感染的13例患者臨床資料。8 例引流液培養出泛耐藥肺炎克雷伯桿菌，其中3 例應用CAZ-AVI和碳青霉烯類藥物治療后，患者得以存活。另外5例患者雖引流液培養為陰性，但自從腎臟灌洗液或供腎動脈血管培養出泛耐藥肺炎克雷伯桿菌時起，均預防使用CAZ-AVI和碳青霉烯類藥物治療1周，最終患者順利康復出院。2019年吳佳晉等[14]回顧性研究了2017年3月—2019年5月上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腎移植術后確診CRKP感染的9例患者臨床資料。8例患者腎灌洗液培養提示CRKP，均給予CAZ-AVI聯合碳青霉烯類治療，其中5例使用標準劑量（3.75 g/d，靜脈滴注），3例使用高劑量（7.5 g/d，靜脈滴注）。結果CAZ-AVI標準劑量組中4例患者和移植物均正常存活，1例受者因移植腎動脈吻合口破裂出血而切除，受者存活；高劑量組3例受者和移植物均正常存活。2020年Wang等[15]回顧性研究了腎移植術后確診CRKP感染的6例患者臨床資料。患者血培養或手術部位引流液培養提示CRKP，2例患者予以CAZ-AVI聯合替加環素抗感染治療21 d，1例給予CAZ-AVI +替加環素治療21 d后繼續CAZ-AVI單藥治療10 d。最終此兩名患者痊愈。2020年Wang等[16]報道了1例CAZ-AVI聯合美羅培南成功治療CRKP致血流和肺部感染的48歲男性腎移植患者。患者術后3 d，出現寒戰、發熱、呼吸困難，紙片擴散藥敏試驗提示CAZ-AVI+碳青霉烯類藥物具有協同效應。給予 CAZ-AVI（2.5 g，2次/d，靜脈滴注）+美羅培南（1 g，2次/d，靜脈滴注），療程15 d，CT提示肺部病變幾乎完全吸收，血標本和尿標本均未再培養出病原體。但不久后，患者發燒，血標本和中段尿再次提示CRKP，于是予CAZ-AVI（2.5 g，2次/d，靜脈滴注）和亞胺培南（1 g，2次/d，靜脈滴注）繼續治療15 d，發熱迅速得到控制，隨訪15個月，感染未復發。2020年Contreras等[17]報告了1例產NDM-1和OXA-232 CRKP感染的68歲女性腎移植患者。患者腹腔引流管培養提示CRKP，給予CAZ-AVI+頭孢地爾+多黏菌素B聯合治療，CRKP感染得到控制，但是患者最終死于缺血性結腸炎和多器官衰竭。2020年劉炎忠等[18]回顧性研究了2015年1月—2019年1月中國人民解放軍總醫院第八醫學中心腎移植術后確診CRKP感染的17例受者臨床資料。其中12例患者給予CAZ-AVI+美羅培南方案治療，結果8例患者存活且移植腎存活，3例存活但是移植腎丟失，1例死亡但移植腎存活。2021年侯文婧等[19]回顧性研究了2020年5月—2021年1月腎移植術后確診CRKP感染的12例患者的臨床資料。12例患者腎灌洗液均提示CRKP，7 例采用CAZ-AVI聯用氨曲南或磷霉素治療。平均療程（12.7±2.4）d，結果7例患者感染得到控制，未發生腎動脈破裂、移植腎切除或死亡，未出現不良反應。2021年Zhang等[9]回顧性研究了2019年6月—2021年7月腎移植術后確診為CRKP感染的54例受者臨床資料。6例給予CAZ-AVI聯用碳青霉烯類藥物，平均療程（10.7±4.4）d，結果6例患者感染得到控制，30天病死率0%（0/6）。2021年張飛等[10]回顧性研究了腎移植術后確診供者來源性CRKP感染的8例受者臨床資料。6例給予CAZ-AVI聯合治療，感染部位為手術部位感染、尿路感染、血液系統感染，其中3例給予CAZ-AVI+美羅培南抗感染治療，療程分別為14 d、12 d、21 d，最終治愈。另外3例先應用替加環素+美羅培南抗感染治療，療程分別為5 d、3 d、3 d，而后應用CAZ-AVI進行挽救性治療，療程分別為14 d、16 d、14 d，最終受者得以存活。2022年張飛等[11]回顧性研究了腎移植術后確診CRKP感染的19例患者臨床資料。患者感染多為手術部位感染、血流感染、肺部感染、尿路感染。8例接受CAZ-AVI聯合治療，CAZ-AVI標準劑量為2.5 g，2次/d，靜脈滴注，并建議根據腎功能調整用法用量，聯合的藥物分別為美羅培南（5例）、亞胺培南-西司他丁（2例）、替加環素（1例）。治療平均時間為 12.3 d，結果8例接受CAZ-AVI聯合治療的患者中有4例達到了微生物學治愈，4例微生物學治療失敗，3例達到了臨床治愈，5例臨床治療失敗。2022年Zhang等[12]回顧性研究了2018年12月—2020年12月腎移植術后保存液培養提示CRKP感染的20例患者臨床資料。20例受者中最常見的是手術部位感染，其次是血流感染。8例予以CAZ-AVI聯合治療，其中5例CAZ-AVI聯合美羅培南；3例先接受替加環素聯合亞胺培南再接受CAZ-AVI補救治療。平均治療時間7.7 d。結果5例采用CAZ-AVI聯合美羅培南治療的患者康復；3例挽救治療的患者中，1例移植物丟失，2例康復及移植物存活。2018年Cani等[20]報告了1例CAZ-AVI 成功治療CRKP感染致椎體骨髓炎60歲女性腎移植患者。患者在矯正脊柱手術后13天出現了急性發作的背痛和發燒。初始給與CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）+阿米卡星抗感染治療，療程13 d后，藥敏結果顯示 CAZ-AVI+阿米卡星無體外協同作用，故停用阿米卡星，繼續使用CAZ-AVI單藥治療，總療程6周后，患者背痛消退，紅細胞沉降率和C反應蛋白恢復正常，脊柱X線片顯示：軟組織腫脹消退和無新的骨破壞。隨訪3個月，感染未再復發。
CAZ-AVI聯合治療在腎移植CRKP感染患者中的應用涉及到12篇文獻，病例報道3篇[16-17，20]，回顧性研究9篇[9-15，18-19]，共納入患者70例，平均年齡（55.1±10.9）歲，感染部位包括血液、尿液、皮下、手術部位、肺、腹腔。給藥劑量：2.5 g，3次/d，靜脈滴注[11，14]；1.25 g，3次/d，靜脈滴注[14]；2.5 g，2次/d，靜脈滴注[16]；其余文獻給藥劑量未知。平均治療時間（19.8±15.5）d。最終70例患者經CAZ-AVI聯合治療存活63例。
2.2 CAZ-AVI在肝移植CRKP感染患者中的應用
2.2.1 CAZ-AVI單藥治療
2021年朱瀟冉等[21]回顧性研究了2019年8月—2020年3月肝移植術后確診CRKP感染的11例患者臨床資料。1例患者感染部位為血液，1例為血液和腹腔。此2例患者給予CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，靜脈滴注。最終2例患者均臨床治愈。2021年張長平等[22]回顧性研究了2020年10月—2021年9月首都醫科大學附屬北京佑安醫院，肝移植術后確診CRKP感染20例患者臨床資料。感染部位主要為：腹腔、呼吸道、血液、膽道。4例患者給予CAZ/AVI單藥治療。
2.2.2 CAZ-AVI聯合治療
2020年席樹強等[23]回顧性研究河北醫科大學第三醫院肝膽外科，肝移植術后供體來源CRKP感染3例受者的臨床資料。其中患者1移植術后出現腹腔感染，行腹腔膿腫清除術后使用標準劑量CAZ-AVI（3.75g/d，靜脈滴注）聯合碳青霉烯類藥物抗感染治療；患者2術后移植肝周引流液培養出現泛耐藥肺炎克雷伯桿菌陽性，使用標準劑量CAZ-AVI（3.75 g/d，靜脈滴注）和碳青霉烯類藥物抗感染治療，術后3周出現移植肝動脈吻合口破裂出血，行2次手術后使用高劑量CAZ-AVI（7.5 g/d，靜脈滴注）治療；患者3術后多次痰培養及血培養均為泛耐藥肺炎克雷伯桿菌陽性，使用高劑量CAZ-AVI（7.5 g/d，靜脈滴注）聯合碳青霉烯類藥物，治療4周。結果患者1感染未得到控制，最終死亡。患者2感染得到控制，移植肝存活。患者3感染控制，移植肝存活。2021年張長平等[22]回顧性研究了2020年10月—2021年9月首都醫科大學附屬北京佑安醫院，肝移植術后確診CRKP感染20例患者臨床資料。患者的感染部位為腹腔、呼吸道、血液、膽道。10例予以CAZ/AVI聯合替加環素、4例予以CAZ/AVI聯合美羅培南、1例予以CAZ/AVI先后聯合阿米卡星/多黏菌素B、1例予以CAZ/AVI聯合哌拉西林他唑巴坦和亞胺培南西司他丁鈉。結果16例聯合用藥患者，12例抗感染有效，4例死亡。2021年朱瀟冉等[21]回顧性研究了2019年8月—2020年3月肝移植術后確診CRKP感染的11例患者臨床資料。患者的感染部位為呼吸道、血液、腹腔。9例給予CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）聯合用藥，聯用藥物包括碳青霉烯類、多黏菌素B、喹諾酮類、替加環素、奧硝唑。結果臨床治愈6例，臨床無效3例。2021年Chen F等[24]回顧性研究了2018年4月—2021年8月期間肝移植術后確診CRKP感染的21例患者臨床資料。患者的感染部位為腹腔、血液、呼吸道。7例患者予以CAZ-AVI單藥治療，14例患者予以聯合治療方案，聯合有美羅培南、氨曲南、甲硝唑。治療持續時間為12 d。14天臨床治愈率為71.42%（15/21）；30天的臨床治愈率均為61.90%（13/21）。
CAZ-AVI在肝移植CRKP感染患者中的應用涉及到4篇文獻[21-24]，均是回顧性研究，共納入患者55例，最大年齡69歲[21]，最小年齡0.5歲[24]，感染部位包括呼吸道、腹腔、引流液、血液和膽道。標準給藥劑量：2.5 g，3次/d，靜脈滴注，其腎功能變化調整最低給藥劑量1.25 g，2次/d，靜脈滴注。給藥最大療程48 d[21]，最小療程8 d。最終55例患者經CAZ-AVI聯合治療存活38例。
2.3 CAZ-AVI在肺移植CRKP感染患者中的應用
2.3.1 CAZ-AVI單藥治療
2020年Chen等[25]回顧性研究了2017年12 月—2018 年 12 月在中日友好醫院接受CAZ-AVI治療的10例肺移植患者的臨床資料。9例患者檢測到CRKP，其中1例給予CAZ-AVI單藥治療，感染部位為肺部，療程19 d，最終患者感染得到控制，存活。2021年李納等[26]報道了1例CRKP致肺部感染的51歲肺移植男性患者。患者術后出現發熱，咳痰，藥敏試驗提示對米諾環素、替加環素、多黏菌素B、復方磺胺甲唑敏感。先后給予替加環素、多黏菌素B抗感染治療，未見好轉，調整抗感染方案為CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，靜脈滴注，10 d后停藥，最終患者感染得到控制。2020年Amore等[27]回顧性研究了3例雙肺移植患者和4例單肺移植患者的臨床資料。其中3例確診MDR肺炎克雷伯菌感染的患者，感染部位為肺部、支氣管，給予CAZ-AVI，療程分別為8 d、10 d、10 d，最終患者感染得到控制出院。
2.3.2 CAZ-AVI聯合治療
2020年Chen等[25]回顧性研究了2017年 12 月—2018 年 12 月在中日友好醫院接受CAZ-AVI治療的10例肺移植患者的臨床資料。其中8例患者感染部位為肺部、支氣管、膽囊、血液，給予CAZ-AV聯合治療，聯合藥物：替加環素（7例）、多黏菌素B（1例），平均療程（15.8±2.8）d，最終7例患者感染得到控制存活，1例死亡。
CAZ-AVI在肺移植CRKP感染患者中的應用涉及到3篇文獻[25-27]，病例報道1篇[26]，回顧性研究2篇[25，27]，共納入患者13例，感染部位包括肺部、氣管支氣管、膽囊、血液。給藥劑量：2.5 g，3次/d，靜脈滴注[25-27]。給藥最大療程19 d[25]，最小療程8.4 d[27]。最終13例患者經CAZ-AVI聯合治療存活12例。
2.4 CAZ-AVI在其他移植CRKP感染患者的應用
2.4.1 小腸移植患者
2015年Camargo等[28] 報告了首例CAZ-AVI成功治療CRKP致血流感染的64歲小腸移植女性患者。根據患者肌酐清除率予以CAZ-AVI（1.25 g，3次/d，靜脈滴注）+厄他培南（1 g，1次/d，靜脈滴注），療程2 周，最終患者感染得到控制。
2.4.2 腎移植合并胰腺移植患者
2016年Jacobs等[29]報告了1例產KPC- 3肺炎克雷伯菌感染47歲腎和胰腺移植女性患者。患者感染部位為腹腔和血液，藥敏試驗提示美羅培南、阿米卡星耐藥，CAZ-AVI、多黏菌素敏感。予以CAZ-AVI 、替加環素和多黏菌素（負荷劑量300 mg，維持劑量200 mg，靜脈滴注，2次/d）。在術后第37天，最終患者死亡。
2.4.3 腎移植合并腸道移植患者
2017年Rosa等[30]報告了1例35歲腎臟和腸道移植女性患者。移植前排尿困難和右側腰痛，腎造瘺管出口處有膿性分泌物，尿培養提示泛耐藥的肺炎克雷伯菌。在患者接受腎臟和腸移植時，經驗性予CAZ-AVI+氨曲南作為圍術期預防，由于患者出血及吻合口漏等問題，抗菌藥物療程延長至4周。在該治療方案期間及停藥后未發生術后感染，移植后9個月表現良好。
2.4.4 肝腎聯合移植患者
2021年梁丹等[31]報道了1例32歲男性肝腎聯合移植患者。患者移植后因CRKP感染導致肺炎。予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）+美羅培南（2 g，3次/d，靜脈滴注）（延長3 h輸注）。患者感染得到控制，肺炎較前明顯吸收好轉。
2.4.5 造血干細胞移植患者
2022年Ding等[32]報告了1例22歲男性造血干細胞移植患者。患者先后由bla KPC-2肺炎克雷伯菌（CRKP）和bla KPC-33肺炎克雷伯菌（CRKP）引起的肺炎。入院后使用CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）抗感染治療，癥狀未明顯好轉，第14 d，藥敏結果提示亞胺培南-西司他丁鈉和美羅培南耐藥，對CAZ-AVI 敏感，將抗感染方案改為給予CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，靜脈滴注）聯合亞胺培南西司他丁鈉（1 g，3次/d，靜脈滴注），第23天，最終獲得了病原體清除和臨床感染狀況的改善。
2.4.6 心臟移植患者
2022年李雪等[33]報道了1例CRKP致手術部位及血流感染的14歲心臟移植男性患者。患者移植術后第4天，給予多黏菌素B 100 mg，2次/d，靜脈滴注（首劑150 mg）+CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，靜脈滴注；術后第7天，行胸部清創縫合術；術后第8天，加注射用替加環素100 mg，2次/d，靜脈滴注（首劑200 mg）；術后第11天，停用多黏菌素B，繼續CAZ-AVI和替加環素治療；術后第18天，患者循環穩定、體溫正常，感染指標逐漸降至正常范圍內，停用CAZ-AVI和替加環素。
CAZ-AVI在其他移植CRKP感染患者的應用涉及到6篇文獻，均為病例報道，所涉及的移植分別為小腸移植[28]、腎移植合并胰腺移植[29]、腎移植合并腸道移植[30]、肝腎聯合移植[31]、造血干細胞移植[32]、心臟移植[33]，各納入患者1例，感染部位包括血、尿、肺部、手術部位。給藥劑量：除了腎移植合并腸道移植患者[30]給藥劑量未知，其余給藥劑量均是2.5 g，3次/d，靜脈滴注；聯合藥物包括厄他培南、替加環素、多黏菌素、氨曲南、美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉等，平均療程（16.67±7.20）d；最終6例患者經CAZ-AVI聯合治療存活5例，腎移植合并胰腺移植患者[29]停藥后死亡。
3 總結與展望
一項納入4701例實體器官移植患者的薈萃分析顯示，感染CRKP的移植受者病死率高達43.13%[34]，但目前尚無明確的控制器官移植術后CRKP感染的治療方案。盡管多聯抗 CRKP感染治療在器官移植受者中有一定療效，但替加環素在血和尿中濃度低，多黏菌素B、黏菌素和氨基苷類等藥物具有一定的肝腎毒性，對于器官移植受者，尤其是肝腎功能不佳的肝、腎移植受者應用受限[2]。2015年上市的CAZ-AVI在治療成人CRKP感染方面療效顯著，且不良反應小、安全有效，逐漸引起移植科醫師的重視。截至2022年9月10日，CAZ-AVI在治療各類移植患者CRKP感染方面，國內外報道了：（1）腎移植患者107例，治療方案有：CAZ-AVI單藥（37例）、CAZ-AVI聯合碳青霉烯類藥物（52例）、CAZ-AVI聯合氨曲南或磷霉素（7例）、CAZ-AVI聯合替加環素（6例）、先替加環素等其他藥物后予CAZ-AVI進行挽救性治療（3例）、CAZ-AVI聯合頭孢地爾和多黏菌素B（1例）、CAZ-AVI 聯合阿米卡星（1例），最終107例CRKP感染的腎移植患者存活98例。其中，未能控制住感染的有CAZ-AVI單藥（6例）、CAZ-AVI聯合碳青霉烯類藥物（3例），原因考慮：患者感染類型主要為菌血癥，病情較重，也不排除出現CAZ-AVI耐藥菌株可能，考慮或許與金屬-β-內酰胺酶產生、bla-KPC點突變和kpc高表達有關[9，11]。（2）肝移植患者55例，治療方案：CAZ-AVI單藥（13例），CAZ-AVI聯合碳青霉烯類（13例）、CAZ-AVI聯合替加環素（10例）、CAZ-AVI聯合氨曲南（5例）、CAZ-AVI聯合甲硝唑（4例）、CAZ-AVI聯合哌拉西拉他唑巴坦和亞胺培南西司他啶（1例）、CAZ-AVI聯合碳青霉烯類/多黏菌素B/喹諾酮類/替加環素/奧硝唑（9例），最終55例肝移植患者存活38例。其中，未能控制住感染的有CAZ-AVI單藥（1例）、CAZ-AVI聯合碳青霉烯類（1例），CAZ-AVI聯合替加環素/美羅培南/先后阿米卡星和多黏菌素/哌拉西拉他唑巴坦和亞胺培南西司他啶（4例），CAZ-AVI聯合碳青霉烯類/多黏菌素B/喹諾酮類/替加環素/奧硝唑（3例）。原因考慮：一方面標本培養結果出來慢，術后早期未使用抗感染治療，培養出來后單用CAZ-AVI效果不佳，建議一旦明確診斷CRKP感染盡早使用CAZ-AVI聯合碳青霉烯類抗菌藥物或增加AVI劑量提高療效[23]；另一方面，連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是 CAZ-AVI治療失敗的唯一危險因素，建議對于需要行CRRT的患者，采用CAZ-AVI聯合多黏菌素、碳青霉烯、磷霉素等方案，或給予高劑量CAZ-AVI來提高療效[22]。（3）肺移植患者13例，治療方案：CAZ-AVI單用（4例），替加環素和多黏菌素B無效后調整為CAZ-AVI單藥治療（1例），CAZ-AVI聯用替加環素（7例），CAZ-AVI聯用多黏菌素B（1例），最終13例肺移植患者存活12例。其中，未能控制住感染的是CAZ-AVI聯用替加環素（1例），文章未具體分析該例患者治療失敗的原因，但提及肺移植患者氣道并發癥的發生率很高，考慮支氣管狹窄和免疫抑制狀態與感染復發有關[25]。（4）其他移植患者：小腸移植、腎合并胰腺移植、腎合并腸道移植、肝腎聯合移植、造血干細胞移植、心臟移植患者病例報告各1例。治療方案分別為：CAZ-AVI聯合厄他培南、CAZ-AVI聯合替加環素與多黏菌素、CAZ-AVI聯合氨曲南、CAZ-AVI聯合美羅培南、CAZ-AVI聯合亞胺培南西司他丁鈉、CAZ-AVI聯合多黏菌素與替加環素，最終小腸移植、腎合并腸道移植、肝腎聯合移植、造血干細胞移植、心臟移植全部治愈存活。另外，腎合并胰腺移植患者在該治療方案下療效尚可，但在停藥后的第5天突發飽和度下降、心肺驟停，最終死亡。
綜上所述，CAZ-AVI單藥或聯合方案可有效治療移植患者的 CRKP 感染，最短的療程7 d[13]，最長6周[20]，經治療CRKP感染移植患者存活率較高，CAZ-AVI有望成為世界各國治療移植患者CRKP感染的新選擇。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。