引用本文： 黃旋, 韓鋒鋒. 肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的相關機制研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(6): 453-456. doi: 10.7507/1671-6205.202303069 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺癌和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）均為呼吸系統的常見疾病。慢阻肺是一種慢性呼吸系統疾病，發病率較高，慢阻肺是全球慢性致死性疾病的主要原因之一[1]。據世界衛生組織報告，十年內，在全球范圍內慢阻肺將成為死亡率第三的疾病，且發病率和死亡率會繼續逐年上升[2]。根據文獻資料顯示，60歲以上的老年人患慢阻肺的比例高達27%，而且隨著人口老齡化的加劇，這一比例也在不斷上升[3]。肺癌是最常見的惡性腫瘤之一[4]。已有研究表明，肺癌患者中慢阻肺的發病率達到半數以上，而且隨著慢阻肺嚴重程度的升高，肺癌發生率也顯著升高[5-7]，因此，對肺癌和慢阻肺之間的聯系進行探討具有重要意義。
目前，越來越多的研究發現肺癌和慢阻肺密切相關。兩者具有共同的危險因素，如長期大量吸煙、大氣污染、職業暴露及高齡等。但現況是臨床醫生對于肺癌合并慢阻肺的重視仍然不夠，忽視了可能合并的慢阻肺，慢阻肺誤診率、漏診率較高。由于肺癌患者中慢阻肺的漏診和誤診，導致肺功能差以及ECOG PS（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，體力狀況）評分偏高，手術機會小，預后差，也不利于患者的日常生活工作，降低了患者的生存幾率[8]。本文將深入探討肺癌與慢阻肺之間的主要危險因素及其共同發病機制。
1 肺癌和慢阻肺的相關性研究概述
研究表明，鱗癌是肺癌合并慢阻肺患者中最普遍的類型，這可能與腫瘤細胞在氣體受阻的情況下更易于停留在中央型氣道相關[9]。在組織病理學分析中有研究表明，與不合并慢阻肺的肺腺癌相比，肺氣腫引起的肺癌具有更強的侵襲性[10]。此外，兩項肺部CT篩查研究資料的臨床分析均表明，肺功能顯著受損的吸煙者，其肺結節的體積倍增的時間可能更短，肺癌發病率更高[11]。關于肺癌和慢阻肺的分子特征，一些臨床研究也發現表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic Lymphoma kinase，ALK）基因重排在原發性的慢阻肺相關性肺癌中發生率均較低[12]。越來越多的研究表明，肺癌和慢阻肺之間存在潛在聯系。
目前肺一氧化碳彌散能力（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）已被證明與肺氣腫嚴重程度有關，并且可以用作殘氣量（residual volume，RV）/肺總量（total lung capacity，TLC）的替代指標，臨床研究證實DLCO可以比第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）更準確、更客觀地反映慢阻肺嚴重程度及評估預后情況[13]。在慢阻肺-肺癌篩查評分（COPD- Lung CancerScreening Score，COPD-LUCSS）的基礎上，國外學者發現年齡>60歲、體重指數（body mass index，BMI）<25 kg/m2、吸煙指數>60（每天吸煙包數×吸煙年數）以及DLCO<60%與肺癌診斷存在獨立關聯，設計了COPD-LUCSS-DLCO篩查評分來識別具有較高肺癌死亡風險的慢阻肺患者[14]。其中，BMI<25 kg/m2計1.5分，吸煙指數>60（每天吸煙包數×吸煙年數）計1分，年齡>60歲計2.5分，DLCO<60%計3分，若不達標則不計分。總分0～3分提示此慢阻肺患者死亡肺癌風險較低，總分3.5～8分提示風險較高。
除了機制上的潛在聯系，慢阻肺對于肺癌的臨床治療也有影響。已有研究表明，慢阻肺與肺癌患者術后復發有關，可能的機制包括[15]：① 合并慢阻肺時，體內存在慢性持續性炎癥反應，炎性細胞因子、趨化因子產生的活化作用可以促進肺癌的發生發展，使腫瘤細胞的侵襲性更高；② 炎癥反應的轉錄因子可以促進腫瘤細胞增殖，促進腫瘤血管的形成，促進上皮-間質細胞轉化，促使腫瘤細胞侵襲和轉移；③ 慢阻肺患者肺組織中基質金屬蛋白酶增加，引發肺組織破壞和重塑、細胞基底膜降解，從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。此外，慢阻肺患者呼吸道防御功能下降，增加肺癌患者化療后感染的風險[16]。已有相關研究建立慢阻肺患者罹患肺癌風險的預測模型[17]，如果及時進行慢阻肺相關治療，可以改善肺癌患者的預后[18]。越來越多的文獻表明，肺癌和慢阻肺之間存在多方面的聯系，需要進一步研究。
2 肺癌和慢阻肺的主要危險因素
2.1 吸煙
吸煙是一種有害的生活方式，可能會引起慢阻肺和肺癌[19-20]。香煙中包含數十種危險成份，如尼古丁、焦油和一氧化碳，這些成份會損害支氣管上皮細胞和毛細血管內皮細胞，增強支氣管毛細血管的通透性，從而引起慢性發炎。因此，戒煙對于預防慢阻肺和肺癌至關重要。慢性炎癥會造成肺部結構的破壞，支氣管的彈力降低，使得支氣管不斷擴大，大量的肺泡和毛細血管被損壞，從而使得氣流受到限制，并且通氣-血流比值失調，最終引發慢阻肺的發生。同時，尼古丁可以通過誘導細胞增殖、新生血管生成、抑制藥物誘導的細胞凋亡，促進肺癌進一步發展和侵襲[21]。抽煙會造成氣道上皮細胞和纖毛運動受損，進而降低人體氣道凈化作用，引起杯狀細胞增生、黏液分泌增多，使外界微生物更容易侵入，進而引發肺組織損害和反復的肺部感染。這是肺癌和慢阻肺共同的病理基礎[19]。此外，研究表明線粒體呼吸是內源性活性氮氧化物（reactive nitrogen oxidespecies，RNOS）的主要來源，外源性RNOS主要由香煙煙霧刺激產生，慢阻肺患者體內RNOS持續性升高，且RNOS可通過增加DNA損傷的積累和引發肺部感染等炎癥反應增加肺癌發生的可能[22]。
2.2 職業暴露和空氣污染
研究表明，某些特定職業需要長期暴露于各種有毒有害的環境中，其中包括金屬、粉塵和煙霧等，而已被確認的導致癌化學物質包括砷、石棉、鎳、焦油、離子射線和微波射線等，這些物質可能會對人體健康造成嚴重的危害，使肺癌發生的危險性增加3～30倍，這種職業環境正是慢阻肺未得到充分重視的危險因素[23]。
3 肺癌和慢阻肺的共同發病機制
3.1 肺衰老
研究發現，慢阻肺合并肺癌患者的肺功能普遍降低。這是由于隨著年紀增長，肺組織清除致癌物質和有害物質的能力會減弱，更容易受到環境因素的影響，進而增加罹患肺癌和慢阻肺的風險。此外，慢阻肺和肺癌也會加速肺組織的衰老，使得肺功能衰退的速度加快，引起肺早衰，進而影響患者的健康狀況[19]。
3.2 基因及表觀遺傳
研究結果顯示，慢阻肺和肺癌疾病人群中近80%～90%的人有吸煙史，然而，大約15%的肺癌患者，25%～33%的慢阻肺患者是非吸煙者。結果表明，不同人群對煙草煙霧的易感性存在差異。最近的研究表明，慢阻肺和肺癌之間具有交叉的易感基因部位，這種基因組位置與肺功能密切相關[24]。特別是煙堿型膽堿受體α3/5（recombinant cholinergic receptor nicotinic alpha 3/5，CHRNA3/5）位點，它們與慢阻肺和肺癌的遺傳易感性有著密切的關系。研究表明，人刺猬相互作用蛋白（human hedgehog interacting protein，HHIP）基因和人家族序列相似性13A（homo sapiens family with sequence similarity 13 member A，FAM13A）遺傳的變異可能與慢阻肺和肺癌的發病率相關。上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是慢阻肺和肺癌共有的病理特征，上皮細胞失去細胞間黏附，成為侵襲性和轉移性肺癌的間質表型，而血管內皮細胞生長因子受體（vascular epithelial growth factor receptor，VEGFR）中rs7326277TT基因型可以促進EMT和腫瘤的發展，因此它們成為兩類患者的高危易感位點。研究表明，相比于不合并慢阻肺的肺癌患者，肺癌合并慢阻肺的患者體內白細胞介素10（interleukin-10，IL-10）水平明顯升高，這些共同基因位點可以在分子水平上幫助我們更好地理解慢阻肺和肺癌之間的關系。
表觀遺傳是一種可以通過DNA甲基化和microRNA表達來改變基因功能的遺傳機制，這種改變可能會導致慢阻肺和肺癌的發生和發展，而不會影響基因序列的穩定性。研究表明，DNA甲基化可能是慢阻肺的生物標記物，它可以通過在胞嘧啶殘基的5’位上增加甲基來改變DNA結構，從而影響免疫調節基因組[25]。與慢阻肺相關的卷曲螺旋結構域蛋白37（coiled-coildomain-containingprotein37，CCDC37）和微管相關蛋白1B（microtubule associated protein 1B，MAP1B）基因的表達降低可能使這些基因更易發生甲基化，進而可能導致肺癌[26]。
3.3 端粒
端粒是一段復雜的DNA蛋白質復合體，它可以穩定染色體末端結構和防止染色體末端連接。隨著細胞分裂次數增多，端粒的總長度會逐步減少，引起突變基因積累，增加慢阻肺和肺癌患病的可能性。科學研究認為，慢阻肺患者的端粒長度與肺功能有著密切關系，端粒縮短會導致細胞衰老，也會導致吸煙時有害物質更容易引發肺組織損傷，并且與肺氣腫的產生有著密切的聯系[27]。另外，已有研究發現端粒長度及其相關基因與肺癌易感危險性有關[28]。
3.4 慢性炎癥
慢阻肺患者的慢性炎癥是其發病機制的核心。支氣管、肺實質和肺毛細血管的慢性炎癥是慢阻肺的重要特征，而且與慢阻肺的嚴重程度呈正相關。研究發現，炎癥細胞浸潤在慢阻肺和肺癌患者中普遍存在，中性粒細胞、巨噬細菌以及CD4+ 和CD8+ 淋巴細胞等炎癥細胞均有參與慢阻肺和肺癌的發生過程。慢阻肺是一種慢性肺疾病，其中中性粒細胞激活聚集，產生蛋白酶等活性成分，引起支氣管黏液高分泌，并損害肺實質[29]。另外，慢性炎癥也會造成肺實質的損傷，從而影響肺組織的修補和重塑。隨著修復重塑過程的進行，細胞數量不斷增加，這就增加了細胞癌變的可能性，進而使肺癌的發病率大幅提升。另外，肺氣腫中的炎癥細胞可以通過損壞細胞外基質，促進肺組織內皮細胞的增殖、遷移，使肺癌更容易發生。
3.5 氧化應激反應
氧化應激是指氧化-抗氧化失衡引發一系列病理生理改變，與慢阻肺和肺癌均有顯著關系。活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）是氧化應激的重要產物，它能夠直接作用并破壞蛋白質、脂質、核酸等生化大分子，造成細胞功能障礙或細胞死亡，從而引發一系列病理生理改變。在慢阻肺患者體內，氧化應激可通過損害氣道上皮細胞，引發肺內炎癥反應，引起抗蛋白酶活性降低，氣道黏液分泌增加，進一步加重慢阻肺的癥狀。在肺癌患者體內，中性粒細胞彈性蛋白酶發揮關鍵作用，通過降解其結合配偶體胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS1）來調節磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α（phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）/AKT途徑的活性，導致腫瘤細胞加速生長和DNA損傷。由于腫瘤細胞成長迅速，容易引起局部組織缺血和養分惡化，因而激發自身形成更多的ROS，進而加劇病變[19，30]。
3.6 低氧誘導
慢阻肺患者由于長期的持續性氣流受限，機體常處于低氧狀態。此外，慢阻肺還會導致肺泡周圍毛細血管密度明顯降低，從而導致缺氧進一步加重，而低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）在其過程中發揮著重要作用[31]。研究發現，慢阻肺患者的肺組織中HIF-1α及其下游靶基因（包括VEGF和VEGFR2）的水平與健康個體和非吸煙者相比有所增加。此外，慢阻肺的嚴重程度與HIF-1α的表達和下游靶基因有關。而在肺癌患者肺組織中HIF-1α水平明顯升高，在腫瘤發生、發展和轉移中起著關鍵作用。HIF-1α表達水平的增加促進腫瘤生長，而HIF-1α活性的降低則抑制腫瘤生長。此外，VEGFR是HIF-1α下游的重要靶基因之一，它能使癌細胞適應缺氧環境，刺激腫瘤內新血管的形成，提供營養和氧氣促進腫瘤生長和代謝，是癌細胞向遠處器官轉移的主要途徑。此外有研究表明，HIF-1可以顯著提高重組人二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）的水平[32]，而DPP-4也被證實在細胞遷移和入侵中充分發揮著作用[33]。
3.7 肺微生物群
由于健康人群可以通過氣道纖毛運動和黏液分泌來清除外來微生物，因此大多數認為肺內處于無菌狀態。然而，后續相關研究表明，下呼吸道和肺實質中同樣存在微生物群落[34]，包括氣道和肺實質中存在的細菌、病毒和真菌菌群。研究發現，慢阻肺患者與肺癌患者都存在肺部微生物群失調現象[35]。肺部微生物群失調可以通過破壞免疫防御機制，影響人體對各種呼吸道疾病的易感性[36]，對慢阻肺和肺癌的發生具有潛在影響。近年來，有科學研究指出了“惡毒循環假說”假說，即外界細菌病原菌會定植于下肺部，阻止纖毛運動和黏液排出，減低人類氣道凈化力量，從而導致更多的外來微生物入侵肺部，形成惡性循環[37]。由于微生物定植所導致的反復呼吸道感染，肺癌的發病率也會增加。
4 結語
肺癌和慢阻肺之間存在密切的聯系，有吸煙、職業暴露等相同的危險因素和相關的分子機制。目前許多醫生在臨床工作過程中很容易忽略肺癌合并慢阻肺的可能性，漏診率較高，但是慢阻肺會嚴重影響患者的預后和生活質量，所以在臨床診斷時尤其需要得到高度重視。通過深入研究肺癌和慢阻肺之間的分子機制、共同基因位點，可以幫助醫生在臨床工作中更好地篩選高風險個體，通過干預其中的分子機制和共同基因位點，也將成為肺癌和慢阻肺新的治療方向，臨床工作中也需要對肺癌患者定期檢查肺功能，做到早篩早診和早期治療。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺癌和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）均為呼吸系統的常見疾病。慢阻肺是一種慢性呼吸系統疾病，發病率較高，慢阻肺是全球慢性致死性疾病的主要原因之一[1]。據世界衛生組織報告，十年內，在全球范圍內慢阻肺將成為死亡率第三的疾病，且發病率和死亡率會繼續逐年上升[2]。根據文獻資料顯示，60歲以上的老年人患慢阻肺的比例高達27%，而且隨著人口老齡化的加劇，這一比例也在不斷上升[3]。肺癌是最常見的惡性腫瘤之一[4]。已有研究表明，肺癌患者中慢阻肺的發病率達到半數以上，而且隨著慢阻肺嚴重程度的升高，肺癌發生率也顯著升高[5-7]，因此，對肺癌和慢阻肺之間的聯系進行探討具有重要意義。
目前，越來越多的研究發現肺癌和慢阻肺密切相關。兩者具有共同的危險因素，如長期大量吸煙、大氣污染、職業暴露及高齡等。但現況是臨床醫生對于肺癌合并慢阻肺的重視仍然不夠，忽視了可能合并的慢阻肺，慢阻肺誤診率、漏診率較高。由于肺癌患者中慢阻肺的漏診和誤診，導致肺功能差以及ECOG PS（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，體力狀況）評分偏高，手術機會小，預后差，也不利于患者的日常生活工作，降低了患者的生存幾率[8]。本文將深入探討肺癌與慢阻肺之間的主要危險因素及其共同發病機制。
1 肺癌和慢阻肺的相關性研究概述
研究表明，鱗癌是肺癌合并慢阻肺患者中最普遍的類型，這可能與腫瘤細胞在氣體受阻的情況下更易于停留在中央型氣道相關[9]。在組織病理學分析中有研究表明，與不合并慢阻肺的肺腺癌相比，肺氣腫引起的肺癌具有更強的侵襲性[10]。此外，兩項肺部CT篩查研究資料的臨床分析均表明，肺功能顯著受損的吸煙者，其肺結節的體積倍增的時間可能更短，肺癌發病率更高[11]。關于肺癌和慢阻肺的分子特征，一些臨床研究也發現表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic Lymphoma kinase，ALK）基因重排在原發性的慢阻肺相關性肺癌中發生率均較低[12]。越來越多的研究表明，肺癌和慢阻肺之間存在潛在聯系。
目前肺一氧化碳彌散能力（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）已被證明與肺氣腫嚴重程度有關，并且可以用作殘氣量（residual volume，RV）/肺總量（total lung capacity，TLC）的替代指標，臨床研究證實DLCO可以比第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）更準確、更客觀地反映慢阻肺嚴重程度及評估預后情況[13]。在慢阻肺-肺癌篩查評分（COPD- Lung CancerScreening Score，COPD-LUCSS）的基礎上，國外學者發現年齡>60歲、體重指數（body mass index，BMI）<25 kg/m2、吸煙指數>60（每天吸煙包數×吸煙年數）以及DLCO<60%與肺癌診斷存在獨立關聯，設計了COPD-LUCSS-DLCO篩查評分來識別具有較高肺癌死亡風險的慢阻肺患者[14]。其中，BMI<25 kg/m2計1.5分，吸煙指數>60（每天吸煙包數×吸煙年數）計1分，年齡>60歲計2.5分，DLCO<60%計3分，若不達標則不計分。總分0～3分提示此慢阻肺患者死亡肺癌風險較低，總分3.5～8分提示風險較高。
除了機制上的潛在聯系，慢阻肺對于肺癌的臨床治療也有影響。已有研究表明，慢阻肺與肺癌患者術后復發有關，可能的機制包括[15]：① 合并慢阻肺時，體內存在慢性持續性炎癥反應，炎性細胞因子、趨化因子產生的活化作用可以促進肺癌的發生發展，使腫瘤細胞的侵襲性更高；② 炎癥反應的轉錄因子可以促進腫瘤細胞增殖，促進腫瘤血管的形成，促進上皮-間質細胞轉化，促使腫瘤細胞侵襲和轉移；③ 慢阻肺患者肺組織中基質金屬蛋白酶增加，引發肺組織破壞和重塑、細胞基底膜降解，從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。此外，慢阻肺患者呼吸道防御功能下降，增加肺癌患者化療后感染的風險[16]。已有相關研究建立慢阻肺患者罹患肺癌風險的預測模型[17]，如果及時進行慢阻肺相關治療，可以改善肺癌患者的預后[18]。越來越多的文獻表明，肺癌和慢阻肺之間存在多方面的聯系，需要進一步研究。
2 肺癌和慢阻肺的主要危險因素
2.1 吸煙
吸煙是一種有害的生活方式，可能會引起慢阻肺和肺癌[19-20]。香煙中包含數十種危險成份，如尼古丁、焦油和一氧化碳，這些成份會損害支氣管上皮細胞和毛細血管內皮細胞，增強支氣管毛細血管的通透性，從而引起慢性發炎。因此，戒煙對于預防慢阻肺和肺癌至關重要。慢性炎癥會造成肺部結構的破壞，支氣管的彈力降低，使得支氣管不斷擴大，大量的肺泡和毛細血管被損壞，從而使得氣流受到限制，并且通氣-血流比值失調，最終引發慢阻肺的發生。同時，尼古丁可以通過誘導細胞增殖、新生血管生成、抑制藥物誘導的細胞凋亡，促進肺癌進一步發展和侵襲[21]。抽煙會造成氣道上皮細胞和纖毛運動受損，進而降低人體氣道凈化作用，引起杯狀細胞增生、黏液分泌增多，使外界微生物更容易侵入，進而引發肺組織損害和反復的肺部感染。這是肺癌和慢阻肺共同的病理基礎[19]。此外，研究表明線粒體呼吸是內源性活性氮氧化物（reactive nitrogen oxidespecies，RNOS）的主要來源，外源性RNOS主要由香煙煙霧刺激產生，慢阻肺患者體內RNOS持續性升高，且RNOS可通過增加DNA損傷的積累和引發肺部感染等炎癥反應增加肺癌發生的可能[22]。
2.2 職業暴露和空氣污染
研究表明，某些特定職業需要長期暴露于各種有毒有害的環境中，其中包括金屬、粉塵和煙霧等，而已被確認的導致癌化學物質包括砷、石棉、鎳、焦油、離子射線和微波射線等，這些物質可能會對人體健康造成嚴重的危害，使肺癌發生的危險性增加3～30倍，這種職業環境正是慢阻肺未得到充分重視的危險因素[23]。
3 肺癌和慢阻肺的共同發病機制
3.1 肺衰老
研究發現，慢阻肺合并肺癌患者的肺功能普遍降低。這是由于隨著年紀增長，肺組織清除致癌物質和有害物質的能力會減弱，更容易受到環境因素的影響，進而增加罹患肺癌和慢阻肺的風險。此外，慢阻肺和肺癌也會加速肺組織的衰老，使得肺功能衰退的速度加快，引起肺早衰，進而影響患者的健康狀況[19]。
3.2 基因及表觀遺傳
研究結果顯示，慢阻肺和肺癌疾病人群中近80%～90%的人有吸煙史，然而，大約15%的肺癌患者，25%～33%的慢阻肺患者是非吸煙者。結果表明，不同人群對煙草煙霧的易感性存在差異。最近的研究表明，慢阻肺和肺癌之間具有交叉的易感基因部位，這種基因組位置與肺功能密切相關[24]。特別是煙堿型膽堿受體α3/5（recombinant cholinergic receptor nicotinic alpha 3/5，CHRNA3/5）位點，它們與慢阻肺和肺癌的遺傳易感性有著密切的關系。研究表明，人刺猬相互作用蛋白（human hedgehog interacting protein，HHIP）基因和人家族序列相似性13A（homo sapiens family with sequence similarity 13 member A，FAM13A）遺傳的變異可能與慢阻肺和肺癌的發病率相關。上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是慢阻肺和肺癌共有的病理特征，上皮細胞失去細胞間黏附，成為侵襲性和轉移性肺癌的間質表型，而血管內皮細胞生長因子受體（vascular epithelial growth factor receptor，VEGFR）中rs7326277TT基因型可以促進EMT和腫瘤的發展，因此它們成為兩類患者的高危易感位點。研究表明，相比于不合并慢阻肺的肺癌患者，肺癌合并慢阻肺的患者體內白細胞介素10（interleukin-10，IL-10）水平明顯升高，這些共同基因位點可以在分子水平上幫助我們更好地理解慢阻肺和肺癌之間的關系。
表觀遺傳是一種可以通過DNA甲基化和microRNA表達來改變基因功能的遺傳機制，這種改變可能會導致慢阻肺和肺癌的發生和發展，而不會影響基因序列的穩定性。研究表明，DNA甲基化可能是慢阻肺的生物標記物，它可以通過在胞嘧啶殘基的5’位上增加甲基來改變DNA結構，從而影響免疫調節基因組[25]。與慢阻肺相關的卷曲螺旋結構域蛋白37（coiled-coildomain-containingprotein37，CCDC37）和微管相關蛋白1B（microtubule associated protein 1B，MAP1B）基因的表達降低可能使這些基因更易發生甲基化，進而可能導致肺癌[26]。
3.3 端粒
端粒是一段復雜的DNA蛋白質復合體，它可以穩定染色體末端結構和防止染色體末端連接。隨著細胞分裂次數增多，端粒的總長度會逐步減少，引起突變基因積累，增加慢阻肺和肺癌患病的可能性。科學研究認為，慢阻肺患者的端粒長度與肺功能有著密切關系，端粒縮短會導致細胞衰老，也會導致吸煙時有害物質更容易引發肺組織損傷，并且與肺氣腫的產生有著密切的聯系[27]。另外，已有研究發現端粒長度及其相關基因與肺癌易感危險性有關[28]。
3.4 慢性炎癥
慢阻肺患者的慢性炎癥是其發病機制的核心。支氣管、肺實質和肺毛細血管的慢性炎癥是慢阻肺的重要特征，而且與慢阻肺的嚴重程度呈正相關。研究發現，炎癥細胞浸潤在慢阻肺和肺癌患者中普遍存在，中性粒細胞、巨噬細菌以及CD4+ 和CD8+ 淋巴細胞等炎癥細胞均有參與慢阻肺和肺癌的發生過程。慢阻肺是一種慢性肺疾病，其中中性粒細胞激活聚集，產生蛋白酶等活性成分，引起支氣管黏液高分泌，并損害肺實質[29]。另外，慢性炎癥也會造成肺實質的損傷，從而影響肺組織的修補和重塑。隨著修復重塑過程的進行，細胞數量不斷增加，這就增加了細胞癌變的可能性，進而使肺癌的發病率大幅提升。另外，肺氣腫中的炎癥細胞可以通過損壞細胞外基質，促進肺組織內皮細胞的增殖、遷移，使肺癌更容易發生。
3.5 氧化應激反應
氧化應激是指氧化-抗氧化失衡引發一系列病理生理改變，與慢阻肺和肺癌均有顯著關系。活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）是氧化應激的重要產物，它能夠直接作用并破壞蛋白質、脂質、核酸等生化大分子，造成細胞功能障礙或細胞死亡，從而引發一系列病理生理改變。在慢阻肺患者體內，氧化應激可通過損害氣道上皮細胞，引發肺內炎癥反應，引起抗蛋白酶活性降低，氣道黏液分泌增加，進一步加重慢阻肺的癥狀。在肺癌患者體內，中性粒細胞彈性蛋白酶發揮關鍵作用，通過降解其結合配偶體胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS1）來調節磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α（phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）/AKT途徑的活性，導致腫瘤細胞加速生長和DNA損傷。由于腫瘤細胞成長迅速，容易引起局部組織缺血和養分惡化，因而激發自身形成更多的ROS，進而加劇病變[19，30]。
3.6 低氧誘導
慢阻肺患者由于長期的持續性氣流受限，機體常處于低氧狀態。此外，慢阻肺還會導致肺泡周圍毛細血管密度明顯降低，從而導致缺氧進一步加重，而低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）在其過程中發揮著重要作用[31]。研究發現，慢阻肺患者的肺組織中HIF-1α及其下游靶基因（包括VEGF和VEGFR2）的水平與健康個體和非吸煙者相比有所增加。此外，慢阻肺的嚴重程度與HIF-1α的表達和下游靶基因有關。而在肺癌患者肺組織中HIF-1α水平明顯升高，在腫瘤發生、發展和轉移中起著關鍵作用。HIF-1α表達水平的增加促進腫瘤生長，而HIF-1α活性的降低則抑制腫瘤生長。此外，VEGFR是HIF-1α下游的重要靶基因之一，它能使癌細胞適應缺氧環境，刺激腫瘤內新血管的形成，提供營養和氧氣促進腫瘤生長和代謝，是癌細胞向遠處器官轉移的主要途徑。此外有研究表明，HIF-1可以顯著提高重組人二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）的水平[32]，而DPP-4也被證實在細胞遷移和入侵中充分發揮著作用[33]。
3.7 肺微生物群
由于健康人群可以通過氣道纖毛運動和黏液分泌來清除外來微生物，因此大多數認為肺內處于無菌狀態。然而，后續相關研究表明，下呼吸道和肺實質中同樣存在微生物群落[34]，包括氣道和肺實質中存在的細菌、病毒和真菌菌群。研究發現，慢阻肺患者與肺癌患者都存在肺部微生物群失調現象[35]。肺部微生物群失調可以通過破壞免疫防御機制，影響人體對各種呼吸道疾病的易感性[36]，對慢阻肺和肺癌的發生具有潛在影響。近年來，有科學研究指出了“惡毒循環假說”假說，即外界細菌病原菌會定植于下肺部，阻止纖毛運動和黏液排出，減低人類氣道凈化力量，從而導致更多的外來微生物入侵肺部，形成惡性循環[37]。由于微生物定植所導致的反復呼吸道感染，肺癌的發病率也會增加。
4 結語
肺癌和慢阻肺之間存在密切的聯系，有吸煙、職業暴露等相同的危險因素和相關的分子機制。目前許多醫生在臨床工作過程中很容易忽略肺癌合并慢阻肺的可能性，漏診率較高，但是慢阻肺會嚴重影響患者的預后和生活質量，所以在臨床診斷時尤其需要得到高度重視。通過深入研究肺癌和慢阻肺之間的分子機制、共同基因位點，可以幫助醫生在臨床工作中更好地篩選高風險個體，通過干預其中的分子機制和共同基因位點，也將成為肺癌和慢阻肺新的治療方向，臨床工作中也需要對肺癌患者定期檢查肺功能，做到早篩早診和早期治療。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。