引用本文： 孫迪, 葉俏. 肺纖維化合并肺氣腫定義為“綜合征”的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(10): 749-754. doi: 10.7507/1671-6205.202304062 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺纖維化和肺氣腫既往認為是兩種獨立的疾病，其影像學及病理學表現各不相同[1]。然而，最近的研究顯示，肺纖維化和肺氣腫可以在同一患者中發病。2005年Cottin等[2]將這種臨床表現稱為肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis with emphysema，CPFE）。雖然關于CPFE的研究與日俱增，但CPFE是否可以定義為“綜合征”仍存在爭議。“綜合征”起初被Scadding等[3]定義為“癥狀和體征明顯相似患者罹患的同一種疾病”。最近，有關“肺纖維化合并肺氣腫綜合征”的國際指南認為，“綜合征”不僅限于臨床特征和疾病病程，還包括相似的臨床和（或）發病機制，將CPFE定義為一種“離散”的綜合征（discrete syndrome）[4]。本文就CPFE的流行病學、臨床表現、輔助檢查、病因、發病機制、治療及預后分別闡述CPFE是否可以稱為“綜合征”。
1 流行病學
在無癥狀吸煙男性人群中，CPFE的患病率為3.1%[5]。CPFE可以在各種類型間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）患者中發現，包括特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、結締組織病（connective tissue disease，CTD）相關ILD、過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）和塵肺等。其中，CPFE在中國IPF患者中的占比為19.5%～26.3%[6-7]，在美國和日本IPF患者中的占比分別為8%～45%[8-10]及33.5%～36.7%[11-12]。在不同類型ILD患者中，CPFE的占比為14.3%[13]。一項回顧性研究顯示，在179例CPFE患者中，包含了32%的普通性間質性肺炎（usual interstitial pneumonitis，UIP）/IPF、23%的可分類ILD（其中CTD-ILD占可分類ILD的45%）和44%的不可分類ILD[14]。可見，CPFE不僅存在于IPF中，還可發生在不同類型的ILD，不能將CPFE簡單地歸為IPF（乃至任意ILD）的特殊類型。
2 臨床表現
CPFE在中國的平均發病年齡為63～79.5歲，患者中男性占比為77.7%～93.3%、吸煙者占比為57%～96%[6-7, 15-18]。在日本的平均發病年齡為65～75歲，男性占比為82%～97.9%，吸煙者占比為71.1%～100%[11-13, 19-23]。在美國的平均發病年齡為64～73.9歲，男性占比為65.3%～71.6%，吸煙者占比為76.8%～100%[8-9, 24]。大部分CPFE患者的臨床表現相似且相互聯系，主要表現為勞力性呼吸困難及咳嗽，體格檢查可見杵狀指，雙下肺聽診可聞及爆裂音，少數患者也可聞及喘鳴音[2]。研究證明，男性、有吸煙史的患者在IPF及CPFE患者中的占比有顯著的統計學差異，可作為預測IPF患者能否進一步診斷為CPFE的指標[18]。與IPF及慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者相比，CPFE患者中男性患者占比顯著高于COPD，而有吸煙史的患者占比顯著高于IPF[6, 18-19, 22, 25]。
CPFE最常見的并發癥包括肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）及肺癌[4]。PH在中國CPFE人群中的占比為41.7%～50%[7, 15]，在日本、美國和德國CPFE人群中的占比分別為39%[23]、46.9%[9]和47%[2]。PH與CPFE患者的預后顯著相關，且PH在CPFE患者中的發病率及嚴重程度顯著高于IPF及COPD[8, 25-27]。肺癌在中國CPFE人群中的占比為9.2%～16.7%，相比IPF無顯著差異[7, 17, 28]。在日本、美國和韓國CPFE人群中的占比分別為19.3%～50%[13, 20, 22-23]、15%[29]、28%～35.8%[30-31]，不低于IPF及COPD[20, 22, 29, 31]。研究表明，肺癌與CPFE患者的預后顯著相關，且CPFE合并肺癌后的病死率高于IPF合并肺癌后的病死率[12, 32]。總之，PH在CPFE患者中的占比顯著高于IPF和COPD，PH及肺癌與CPFE患者的預后顯著相關。
3 輔助檢查
3.1 肺功能檢查
與IPF患者相比，CPFE患者的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比、肺總量（total lung capacity，TLC）占預計值百分比和殘氣量（residual volume，RV）占預計值百分比更高，一氧化碳測定肺彌散量（diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO）占預計值百分比和FEV1/FVC更低，而第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）占預計值百分比大致相等[8, 12, 18, 20-21, 28, 33-35]。隨著纖維化的進展，CPFE患者的FVC占預計值百分比隨之下降，但相比IPF來說下降的更為緩慢[11, 33, 36]。與COPD患者相比，CPFE患者的FEV1占預計值百分比、FEV1/FVC更高，RV占預計值百分比、DLCO占預計值百分比更低[22, 37-38]。與COPD相反，隨著纖維化的進展，CPFE患者呼吸困難逐漸加重，DLCO占預計值百分比逐漸降低，但FEV1/FVC卻隨之增加（乃至恢復正常）[39]。多頻強迫震蕩的研究顯示，CPFE患者的全呼吸、吸氣或呼氣R5及R20顯著低于COPD患者，全呼吸R5、呼氣R5及R20顯著低于ILD患者[19]。此外，CPFE的全呼吸R20接近健康對照組（2.97 cm H2O·L–1·s–1）[40]。可見，CPFE患者同時存在肺纖維化（限制性通氣功能障礙）和肺氣腫（阻塞性通氣功能障礙），兩者相互制約導致CPFE患者的肺功能可能會趨向“正常化”（與IPF及COPD相比）。肺氣腫是由肺彈性回縮力散喪失和順應性增加引起的氣道塌陷及肺泡膨脹造成的，而肺纖維化會增加肺彈性回縮力并通過牽引力防止氣道塌陷，這可能是CPFE患者肺功能相對保留的重要原因[41]。當肺功能提示僅有DLCO占預計值百分比嚴重受損時，也許是診斷CPFE的線索。由于CPFE存在肺容積保留效應，連續變化的FVC占預計值百分比或FEV1/FVC分別用于監測IPF、COPD疾病的進展，但不適用于CPFE患者[4, 42-43]。
3.2 影像學檢查
CPFE主要是根據影像學表現來診斷的，即胸部高分辨率電腦斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）同時可見占全肺面積至少5%，且≤1 mm薄壁或無壁的任何亞型肺氣腫，以及肺纖維化[4]。此外， CPFE患者HRCT還可出現牽拉性支氣管擴張、磨玻璃影、肺大皰[2]。CPFE的影像學表現不能簡單當作是肺氣腫和肺纖維化的疊加，當同一部位肺氣腫和肺纖維化重疊時，肺氣腫可受臨近的肺纖維化牽拉擴張形成厚壁囊性病變（thick-walled cystic lesions，TWCLs），或小葉間間隔增厚使間隔旁氣腫表現為蜂窩狀改變[44-47]。58%～73%的CPFE患者胸部HRCT可表現出TWCLs，而IPF和COPD未見該表現[45, 48]。可見，CPFE影像學可表現為TWCLs，但需要與蜂窩肺鑒別。
3.3 病理學檢查
CPFE患者肺組織病理可表現出蜂窩肺、支氣管中心纖維化、脫屑性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎及彌漫性肺泡損傷[45]。其中，72.7%的CPFE患者小葉中央可見TWCLs，其累及一個或多個腺泡、呼吸性細支氣管，表現為肺泡破壞和致密的纖維化厚壁，偶可見成纖維細胞灶[45]。Kinoshita等[48]的研究顯示，在19例CPFE患者中，79%的患者肺氣腫及肺纖維化同時存在于肺的上下葉，沒有表現為單純的上葉肺氣腫和下葉肺纖維化。此外，在同一組織學標本中，肺氣腫與纖維化通常相鄰并混雜，似乎無法將肺氣腫與纖維化明確區分[48]。
4 病因和發病機制
CPFE的病因和發病機制尚未完全闡明，研究顯示纖維化和肺氣腫之間存在共同通路和發病機制。
4.1 肺氣腫和肺纖維化共同發病
與健康的吸煙者相比，吸煙的IPF患者及類風濕關節炎相關ILD患者發生肺氣腫的比例更高，但吸煙的包年數卻更低[49]。此外，CPFE患者在組織病理學上肺氣腫及肺纖維化相鄰并混雜，很少出現獨立存在的肺氣腫或肺纖維化[48]。
4.2 吸煙與環境暴露
COPD的主要誘因是持續接觸有毒的顆粒物或氣體，包括吸煙和生物燃料燃燒[43]。尸檢和動物模型表明，吸煙會造成彌漫性間質性肺纖維化[50]。主動吸煙和被動吸煙是發生IPF的危險因素，且與IPF呈劑量–反應關系[51]。在呼吸系統中，吸煙導致氧化應激破壞肺部上皮細胞，并促進炎癥，這可能是IPF和肺氣腫的共享通路[52]。此外，職業暴露也能導致肺纖維化[53-54]。
4.3 機械牽拉作用
在肺纖維化患者中，纖維母細胞灶的豐富程度與牽引性支氣管擴張的嚴重程度顯著相關[55]。CPFE患者影像學及病理學顯示，肺氣腫和肺纖維化聚集，肺氣腫受臨近的肺纖維化牽拉擴張形成TWCLs[45, 48]。此外，CPFE肺功能相對保留可能是肺纖維化通過牽引力防止氣道塌陷的結果[41]。
4.4 基因表達及通路激活
與健康對照組相比，COPD與IPF中p53缺氧途徑相關基因表達量增加，該途徑成員HIF1A、MDM2和NFKBIB在患者組織中過表達，且相關分子NUMB和PDGFA更頻繁地發生剪接[56]。另一項研究顯示，有19個基因在COPD與IPF中表現出顯著的重疊和網絡接近性，兩者的協同通路包括細胞外基質重塑、絲裂原活化蛋白激酶信號通路和ALK信號通路[57]。COPD和IPF存在趨同的轉錄調節中樞，可能涉及一致的生物學過程。此外，腺苷及其受體ADORA2B在CPFE患者中有所升高，ADORA2B的激活使透明質酸濃度升高，導致慢性肺部損傷[58]。一項轉基因小鼠的研究表明，在表面活性劑蛋白C啟動子的驅動下，腫瘤壞死因子α過表達，引起與CPFE一致的病理變化[59]。
4.5 基質金屬蛋白酶表達與調控
基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）從發育到傷口修復的許多過程中起著重要的生理作用，其不僅能降解細胞外基質，還能釋放、裂解和激活各種生長因子、細胞因子、趨化因子和細胞表面受體，從而影響細胞的粘附、增殖、分化、募集、轉運、凋亡功能，是造成肺氣腫、IPF及CTD-ILD的重要原因之一[60-63]。CPFE患者成纖維細胞MMPs表達量與UIP患者相似，但顯著高于肺氣腫患者[64]。
4.6 端粒縮短和功能障礙
端粒是真核生物染色體末端的核蛋白復合物，它在防止染色體末端啟動DNA損傷反應方面發揮著重要的作用。端粒功能障礙會引起DNA損傷信號和腫瘤抑制蛋白p53的激活，促進細胞衰老和凋亡，從而導致進行性器官障礙，包括肺纖維化、再生障礙性貧血和肝硬化[65-66]。研究顯示，25%的散發性肺纖維化患者和37%的家族性肺纖維化患者的端粒長度小于第10百分位[67]。此外，肺氣腫患者肺泡上皮細胞和內皮細胞的衰老加快，且端粒縮短降低了吸煙誘導肺損傷的閾值，可能有助于肺氣腫發病[68- 69]。在一個家族聚集性CPFE患者家庭中，通過端粒酶基因測序發現，與年齡相匹配的健康對照相比，該家族成員出現了新的雜合突變（hTR del375–377），從而造成了端粒酶的功能障礙，端粒長度縮短[68]。此外，在煙霧及博來霉素暴露的動物模型中，與正常小鼠相比，端粒縮短及功能障礙的小鼠發生肺氣腫和肺纖維化的比例及嚴重程度增加[68, 70]。
5 治療
目前因缺乏CPFE隨機對照實驗的相關數據，尚無臨床決策指南來指導CPFE患者的管理。但對于持續存在煙霧及環境暴露的患者來說，仍需通過戒煙及停止環境暴露來延緩疾病的進展。而氧療可以提高低氧血癥的患者的生活質量，降低死亡率[4]。感染是導致COPD及肺纖維化患者疾病進展的重要原因，CPFE患者在無禁忌癥的情況下可以通過注射流感疫苗、新型冠狀病毒疫苗及肺炎球菌疫苗來預防感染[71-72]。此外，CPFE包含肺氣腫及肺纖維化兩種不同的組成成分，且兩者疾病表型多樣，因此基于疾病表型的管理是必要的[73-74]。
5.1 肺氣腫
對于存在明顯氣流受限，甚至達到COPD診斷標準的CPFE患者，吸入支氣管擴張劑是有益的。一項研究顯示，聯合吸入皮質類固醇及長效β2激動劑治療可改善CPFE患者的肺功能，降低急性發作的頻率和發作時的嚴重程度[75]。對于無明顯氣流受限的這一部分患者，是否需要治療以及如何治療還需進一步研究。
5.2 肺纖維化
肺纖維化的治療需依照其具體亞型來決定，不同肺纖維化的亞型治療方式不同。在INBUILD臨床試驗中，相比接受安慰劑治療的進行性纖維化ILD患者，接受尼達尼布治療后患者FVC年下降率明顯降低[76]。此外，INPULSIS試驗的亞組分析發現，對于存在輕度至中度肺氣腫的患者來說，尼達尼布的治療效果無顯著差異[77]。因此，對于肺纖維化亞型為IPF的這一類患者來說，抗纖維化藥物的使用可能是有益的。而在其他肺纖維化亞型的患者中（例如CTD-ILD、HP），糖皮質激素及免疫抑制劑的使用顯得尤為重要[4]。
6 預后
CPFE患者經診斷且治療后的中位生存期僅在2.1～8.5年之間，5年的生存率為35%～80%[78]。一項Meta分析顯示，CPFE患者預后差，類似于IPF[79]。CPFE的預后與肺纖維化的嚴重程度相關[13]，而與肺氣腫的嚴重程度無關[80-81]。在已矯正患者基線的條件下，肺氣腫的存在及嚴重程度并不影響IPF患者的預后，HRCT纖維化及肺氣腫總體嚴重程度與患者的預后顯著相關[10, 82]。根據CPFE急性加重（acute exacerbation，AE）的類型（主要根據氣腫和氣流受限加重或纖維化加重）將AE-CPFE分為AE-IPF及AE-COPD，研究發現AE-IPF預后較AE-COPD差[83]。此外，該研究還對AE-CPFE與AE-無氣腫IPF的預后進行比較，發現兩者預后無統計學差異[83]。
綜上，CPFE是由相互聯系的不同臨床特征及病理學表現所構成，包括吸煙、臨床癥狀和體征、肺功能、影像學及病理學表現。CPFE可在不同類型的ILD中發現，其PH發病率高且嚴重，有著相對保留的肺功能、獨特的影像學及病理學表現，且可能存在CPFE發病的共同通路。因此，現有證據表明CPFE是一種基于獨特臨床特征和病理學表現的綜合征（表1）。將CPFE作為綜合征將有助于進一步研究其潛在的發病機制，且在臨床上更易于患者的預防和管理。
表1
支持和反對 CPFE 作為“綜合征”的主要論點
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺纖維化和肺氣腫既往認為是兩種獨立的疾病，其影像學及病理學表現各不相同[1]。然而，最近的研究顯示，肺纖維化和肺氣腫可以在同一患者中發病。2005年Cottin等[2]將這種臨床表現稱為肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis with emphysema，CPFE）。雖然關于CPFE的研究與日俱增，但CPFE是否可以定義為“綜合征”仍存在爭議。“綜合征”起初被Scadding等[3]定義為“癥狀和體征明顯相似患者罹患的同一種疾病”。最近，有關“肺纖維化合并肺氣腫綜合征”的國際指南認為，“綜合征”不僅限于臨床特征和疾病病程，還包括相似的臨床和（或）發病機制，將CPFE定義為一種“離散”的綜合征（discrete syndrome）[4]。本文就CPFE的流行病學、臨床表現、輔助檢查、病因、發病機制、治療及預后分別闡述CPFE是否可以稱為“綜合征”。
1 流行病學
在無癥狀吸煙男性人群中，CPFE的患病率為3.1%[5]。CPFE可以在各種類型間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）患者中發現，包括特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、結締組織病（connective tissue disease，CTD）相關ILD、過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）和塵肺等。其中，CPFE在中國IPF患者中的占比為19.5%～26.3%[6-7]，在美國和日本IPF患者中的占比分別為8%～45%[8-10]及33.5%～36.7%[11-12]。在不同類型ILD患者中，CPFE的占比為14.3%[13]。一項回顧性研究顯示，在179例CPFE患者中，包含了32%的普通性間質性肺炎（usual interstitial pneumonitis，UIP）/IPF、23%的可分類ILD（其中CTD-ILD占可分類ILD的45%）和44%的不可分類ILD[14]。可見，CPFE不僅存在于IPF中，還可發生在不同類型的ILD，不能將CPFE簡單地歸為IPF（乃至任意ILD）的特殊類型。
2 臨床表現
CPFE在中國的平均發病年齡為63～79.5歲，患者中男性占比為77.7%～93.3%、吸煙者占比為57%～96%[6-7, 15-18]。在日本的平均發病年齡為65～75歲，男性占比為82%～97.9%，吸煙者占比為71.1%～100%[11-13, 19-23]。在美國的平均發病年齡為64～73.9歲，男性占比為65.3%～71.6%，吸煙者占比為76.8%～100%[8-9, 24]。大部分CPFE患者的臨床表現相似且相互聯系，主要表現為勞力性呼吸困難及咳嗽，體格檢查可見杵狀指，雙下肺聽診可聞及爆裂音，少數患者也可聞及喘鳴音[2]。研究證明，男性、有吸煙史的患者在IPF及CPFE患者中的占比有顯著的統計學差異，可作為預測IPF患者能否進一步診斷為CPFE的指標[18]。與IPF及慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者相比，CPFE患者中男性患者占比顯著高于COPD，而有吸煙史的患者占比顯著高于IPF[6, 18-19, 22, 25]。
CPFE最常見的并發癥包括肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）及肺癌[4]。PH在中國CPFE人群中的占比為41.7%～50%[7, 15]，在日本、美國和德國CPFE人群中的占比分別為39%[23]、46.9%[9]和47%[2]。PH與CPFE患者的預后顯著相關，且PH在CPFE患者中的發病率及嚴重程度顯著高于IPF及COPD[8, 25-27]。肺癌在中國CPFE人群中的占比為9.2%～16.7%，相比IPF無顯著差異[7, 17, 28]。在日本、美國和韓國CPFE人群中的占比分別為19.3%～50%[13, 20, 22-23]、15%[29]、28%～35.8%[30-31]，不低于IPF及COPD[20, 22, 29, 31]。研究表明，肺癌與CPFE患者的預后顯著相關，且CPFE合并肺癌后的病死率高于IPF合并肺癌后的病死率[12, 32]。總之，PH在CPFE患者中的占比顯著高于IPF和COPD，PH及肺癌與CPFE患者的預后顯著相關。
3 輔助檢查
3.1 肺功能檢查
與IPF患者相比，CPFE患者的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比、肺總量（total lung capacity，TLC）占預計值百分比和殘氣量（residual volume，RV）占預計值百分比更高，一氧化碳測定肺彌散量（diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO）占預計值百分比和FEV1/FVC更低，而第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）占預計值百分比大致相等[8, 12, 18, 20-21, 28, 33-35]。隨著纖維化的進展，CPFE患者的FVC占預計值百分比隨之下降，但相比IPF來說下降的更為緩慢[11, 33, 36]。與COPD患者相比，CPFE患者的FEV1占預計值百分比、FEV1/FVC更高，RV占預計值百分比、DLCO占預計值百分比更低[22, 37-38]。與COPD相反，隨著纖維化的進展，CPFE患者呼吸困難逐漸加重，DLCO占預計值百分比逐漸降低，但FEV1/FVC卻隨之增加（乃至恢復正常）[39]。多頻強迫震蕩的研究顯示，CPFE患者的全呼吸、吸氣或呼氣R5及R20顯著低于COPD患者，全呼吸R5、呼氣R5及R20顯著低于ILD患者[19]。此外，CPFE的全呼吸R20接近健康對照組（2.97 cm H2O·L–1·s–1）[40]。可見，CPFE患者同時存在肺纖維化（限制性通氣功能障礙）和肺氣腫（阻塞性通氣功能障礙），兩者相互制約導致CPFE患者的肺功能可能會趨向“正常化”（與IPF及COPD相比）。肺氣腫是由肺彈性回縮力散喪失和順應性增加引起的氣道塌陷及肺泡膨脹造成的，而肺纖維化會增加肺彈性回縮力并通過牽引力防止氣道塌陷，這可能是CPFE患者肺功能相對保留的重要原因[41]。當肺功能提示僅有DLCO占預計值百分比嚴重受損時，也許是診斷CPFE的線索。由于CPFE存在肺容積保留效應，連續變化的FVC占預計值百分比或FEV1/FVC分別用于監測IPF、COPD疾病的進展，但不適用于CPFE患者[4, 42-43]。
3.2 影像學檢查
CPFE主要是根據影像學表現來診斷的，即胸部高分辨率電腦斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）同時可見占全肺面積至少5%，且≤1 mm薄壁或無壁的任何亞型肺氣腫，以及肺纖維化[4]。此外， CPFE患者HRCT還可出現牽拉性支氣管擴張、磨玻璃影、肺大皰[2]。CPFE的影像學表現不能簡單當作是肺氣腫和肺纖維化的疊加，當同一部位肺氣腫和肺纖維化重疊時，肺氣腫可受臨近的肺纖維化牽拉擴張形成厚壁囊性病變（thick-walled cystic lesions，TWCLs），或小葉間間隔增厚使間隔旁氣腫表現為蜂窩狀改變[44-47]。58%～73%的CPFE患者胸部HRCT可表現出TWCLs，而IPF和COPD未見該表現[45, 48]。可見，CPFE影像學可表現為TWCLs，但需要與蜂窩肺鑒別。
3.3 病理學檢查
CPFE患者肺組織病理可表現出蜂窩肺、支氣管中心纖維化、脫屑性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎及彌漫性肺泡損傷[45]。其中，72.7%的CPFE患者小葉中央可見TWCLs，其累及一個或多個腺泡、呼吸性細支氣管，表現為肺泡破壞和致密的纖維化厚壁，偶可見成纖維細胞灶[45]。Kinoshita等[48]的研究顯示，在19例CPFE患者中，79%的患者肺氣腫及肺纖維化同時存在于肺的上下葉，沒有表現為單純的上葉肺氣腫和下葉肺纖維化。此外，在同一組織學標本中，肺氣腫與纖維化通常相鄰并混雜，似乎無法將肺氣腫與纖維化明確區分[48]。
4 病因和發病機制
CPFE的病因和發病機制尚未完全闡明，研究顯示纖維化和肺氣腫之間存在共同通路和發病機制。
4.1 肺氣腫和肺纖維化共同發病
與健康的吸煙者相比，吸煙的IPF患者及類風濕關節炎相關ILD患者發生肺氣腫的比例更高，但吸煙的包年數卻更低[49]。此外，CPFE患者在組織病理學上肺氣腫及肺纖維化相鄰并混雜，很少出現獨立存在的肺氣腫或肺纖維化[48]。
4.2 吸煙與環境暴露
COPD的主要誘因是持續接觸有毒的顆粒物或氣體，包括吸煙和生物燃料燃燒[43]。尸檢和動物模型表明，吸煙會造成彌漫性間質性肺纖維化[50]。主動吸煙和被動吸煙是發生IPF的危險因素，且與IPF呈劑量–反應關系[51]。在呼吸系統中，吸煙導致氧化應激破壞肺部上皮細胞，并促進炎癥，這可能是IPF和肺氣腫的共享通路[52]。此外，職業暴露也能導致肺纖維化[53-54]。
4.3 機械牽拉作用
在肺纖維化患者中，纖維母細胞灶的豐富程度與牽引性支氣管擴張的嚴重程度顯著相關[55]。CPFE患者影像學及病理學顯示，肺氣腫和肺纖維化聚集，肺氣腫受臨近的肺纖維化牽拉擴張形成TWCLs[45, 48]。此外，CPFE肺功能相對保留可能是肺纖維化通過牽引力防止氣道塌陷的結果[41]。
4.4 基因表達及通路激活
與健康對照組相比，COPD與IPF中p53缺氧途徑相關基因表達量增加，該途徑成員HIF1A、MDM2和NFKBIB在患者組織中過表達，且相關分子NUMB和PDGFA更頻繁地發生剪接[56]。另一項研究顯示，有19個基因在COPD與IPF中表現出顯著的重疊和網絡接近性，兩者的協同通路包括細胞外基質重塑、絲裂原活化蛋白激酶信號通路和ALK信號通路[57]。COPD和IPF存在趨同的轉錄調節中樞，可能涉及一致的生物學過程。此外，腺苷及其受體ADORA2B在CPFE患者中有所升高，ADORA2B的激活使透明質酸濃度升高，導致慢性肺部損傷[58]。一項轉基因小鼠的研究表明，在表面活性劑蛋白C啟動子的驅動下，腫瘤壞死因子α過表達，引起與CPFE一致的病理變化[59]。
4.5 基質金屬蛋白酶表達與調控
基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）從發育到傷口修復的許多過程中起著重要的生理作用，其不僅能降解細胞外基質，還能釋放、裂解和激活各種生長因子、細胞因子、趨化因子和細胞表面受體，從而影響細胞的粘附、增殖、分化、募集、轉運、凋亡功能，是造成肺氣腫、IPF及CTD-ILD的重要原因之一[60-63]。CPFE患者成纖維細胞MMPs表達量與UIP患者相似，但顯著高于肺氣腫患者[64]。
4.6 端粒縮短和功能障礙
端粒是真核生物染色體末端的核蛋白復合物，它在防止染色體末端啟動DNA損傷反應方面發揮著重要的作用。端粒功能障礙會引起DNA損傷信號和腫瘤抑制蛋白p53的激活，促進細胞衰老和凋亡，從而導致進行性器官障礙，包括肺纖維化、再生障礙性貧血和肝硬化[65-66]。研究顯示，25%的散發性肺纖維化患者和37%的家族性肺纖維化患者的端粒長度小于第10百分位[67]。此外，肺氣腫患者肺泡上皮細胞和內皮細胞的衰老加快，且端粒縮短降低了吸煙誘導肺損傷的閾值，可能有助于肺氣腫發病[68- 69]。在一個家族聚集性CPFE患者家庭中，通過端粒酶基因測序發現，與年齡相匹配的健康對照相比，該家族成員出現了新的雜合突變（hTR del375–377），從而造成了端粒酶的功能障礙，端粒長度縮短[68]。此外，在煙霧及博來霉素暴露的動物模型中，與正常小鼠相比，端粒縮短及功能障礙的小鼠發生肺氣腫和肺纖維化的比例及嚴重程度增加[68, 70]。
5 治療
目前因缺乏CPFE隨機對照實驗的相關數據，尚無臨床決策指南來指導CPFE患者的管理。但對于持續存在煙霧及環境暴露的患者來說，仍需通過戒煙及停止環境暴露來延緩疾病的進展。而氧療可以提高低氧血癥的患者的生活質量，降低死亡率[4]。感染是導致COPD及肺纖維化患者疾病進展的重要原因，CPFE患者在無禁忌癥的情況下可以通過注射流感疫苗、新型冠狀病毒疫苗及肺炎球菌疫苗來預防感染[71-72]。此外，CPFE包含肺氣腫及肺纖維化兩種不同的組成成分，且兩者疾病表型多樣，因此基于疾病表型的管理是必要的[73-74]。
5.1 肺氣腫
對于存在明顯氣流受限，甚至達到COPD診斷標準的CPFE患者，吸入支氣管擴張劑是有益的。一項研究顯示，聯合吸入皮質類固醇及長效β2激動劑治療可改善CPFE患者的肺功能，降低急性發作的頻率和發作時的嚴重程度[75]。對于無明顯氣流受限的這一部分患者，是否需要治療以及如何治療還需進一步研究。
5.2 肺纖維化
肺纖維化的治療需依照其具體亞型來決定，不同肺纖維化的亞型治療方式不同。在INBUILD臨床試驗中，相比接受安慰劑治療的進行性纖維化ILD患者，接受尼達尼布治療后患者FVC年下降率明顯降低[76]。此外，INPULSIS試驗的亞組分析發現，對于存在輕度至中度肺氣腫的患者來說，尼達尼布的治療效果無顯著差異[77]。因此，對于肺纖維化亞型為IPF的這一類患者來說，抗纖維化藥物的使用可能是有益的。而在其他肺纖維化亞型的患者中（例如CTD-ILD、HP），糖皮質激素及免疫抑制劑的使用顯得尤為重要[4]。
6 預后
CPFE患者經診斷且治療后的中位生存期僅在2.1～8.5年之間，5年的生存率為35%～80%[78]。一項Meta分析顯示，CPFE患者預后差，類似于IPF[79]。CPFE的預后與肺纖維化的嚴重程度相關[13]，而與肺氣腫的嚴重程度無關[80-81]。在已矯正患者基線的條件下，肺氣腫的存在及嚴重程度并不影響IPF患者的預后，HRCT纖維化及肺氣腫總體嚴重程度與患者的預后顯著相關[10, 82]。根據CPFE急性加重（acute exacerbation，AE）的類型（主要根據氣腫和氣流受限加重或纖維化加重）將AE-CPFE分為AE-IPF及AE-COPD，研究發現AE-IPF預后較AE-COPD差[83]。此外，該研究還對AE-CPFE與AE-無氣腫IPF的預后進行比較，發現兩者預后無統計學差異[83]。
綜上，CPFE是由相互聯系的不同臨床特征及病理學表現所構成，包括吸煙、臨床癥狀和體征、肺功能、影像學及病理學表現。CPFE可在不同類型的ILD中發現，其PH發病率高且嚴重，有著相對保留的肺功能、獨特的影像學及病理學表現，且可能存在CPFE發病的共同通路。因此，現有證據表明CPFE是一種基于獨特臨床特征和病理學表現的綜合征（表1）。將CPFE作為綜合征將有助于進一步研究其潛在的發病機制，且在臨床上更易于患者的預防和管理。
表1
支持和反對 CPFE 作為“綜合征”的主要論點
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
