引用本文： 張庭強, 黃凱麗, 李多. 纖維蛋白原/白蛋白比值聯合肺栓塞嚴重程度指數在急性肺血栓栓塞患者的病情診斷和預后評估的價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(12): 858-862. doi: 10.7507/1671-6205.202305004 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
急性肺血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism，APTE）是急性肺栓塞最常見的臨床類型，一旦發生死亡率極高［1］。中國肺栓塞與肺血管病防治協作組2019年發表的數據顯示，我國APTE患者的住院率從2007年的1.2/10萬人上升至2016年的7.1/10萬人[2]。及時有效判斷APTE患者病情嚴重程度和評估短期預后對制定治療方案非常重要[3-4]。肺栓塞嚴重程度指數（pulmonary embolism severity index，PESI）是用于評估APTE病情嚴重程度和預后的常用評分系統，對評估APTE病死率有顯著價值[1, 5]。纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）增高是APTE等血栓性疾病的重要危險因素，白蛋白（albumin，ALB）通過保護性抗炎、氧化應激、降低血液高凝狀態發揮抗血栓作用，入院時白蛋白水平與 APTE 的病情嚴重程度及預后相關，低白蛋白水平提示APTE 預后不良[6]。纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR）綜合反映凝血與營養狀況的動態變化，是近年來備受關注的新型生物標志物指標。研究發現FAR是急性非高危肺栓塞患者短期內發生全因死亡等不良事件的獨立預測因子[7-8]。國內外將FAR聯合PESI用于評估APTE病情嚴重程度和預后的文獻較少，本研究就FAR聯合PESI用于評估APTE病情嚴重程度和預后價值展開研究，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為回顧性研究，獲西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理批號為KY2022286），免于簽署知情同意書。收集2013年9月—2021年8月西南醫科大學附屬醫院收治確診為APTE患者的臨床資料。納入標準：① 診斷符合2018年中華醫學會呼吸病學分會《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[1]標準，經CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）和（或）肺動脈造影確診；② 臨床資料完整。排除標準：① 未經CTPA或者肺動脈造影明確診斷；②慢性肺栓塞病例；③ 2周內使用免疫抑制劑或糖皮質激素；④ 嚴重肝腎功能異常（轉氨酶及血肌酐>2.5 倍正常上限值）、腎病綜合征等；⑤ 資料不全或失訪。
1.2 方法
1.2.1 一般資料
收集患者入院時的年齡、性別、基礎疾病和脈搏、收縮壓、舒張壓等臨床資料。對所有APTE患者計算PESI評分：包括年齡（以年齡為分數）、男性10分、腫瘤30分、慢性心力衰竭10分、慢性肺部疾病10分、脈搏≥110 次/min 20分，收縮壓<100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）30分，體溫<36 ℃ 20分，精神狀態改變60分，動脈血氧飽和度<90% 20分。
1.2.2 實驗室檢測結果
所有患者入院2 h 內采集靜脈血樣本檢測，收集白細胞（white blood cell，WBC）計數、FIB、ALB、N-末端腦利鈉肽前體（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白（high-sensitivity troponin，hs-TNT）、D-二聚體（D-dimer，D-Di）等指標。FAR定義為FIB（g/L）/ALB（g/L）[7]。
1.2.3 危險分層分組
參照中華醫學會呼吸病學分會《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[1]中的危險分層標準對急性肺血栓栓塞患者進行危險分層：血流動力學不穩定的PTE為高危組，即以休克和低血壓為主要表現，體循環收縮壓<90 mm Hg或較基礎值下降幅度≥40 mm Hg，持續15 min以上，同時須除外新發生的心律失常、低血容量或感染中毒癥所致的血壓下降。對于血流動力學穩定的PTE，根據心臟彩超及心臟生物標志物再劃分為中危及低危組，中危組存在右心功能不全和（或）心臟生物標志物升高，而不存在右心功能不全和（或）心臟生物標志物升高的PTE即為低危組。
1.2.4 預后分組
通過門診隨診或電話進行隨訪，以30天結局全因死亡分為存活組和死亡組。全因死亡指肺栓塞確診后因各種疾病導致的死亡（如惡性腫瘤、腦出血、心力衰竭等）[8]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。計量資料經檢驗滿足正態分布和方差齊性以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。相關性分析采用Pearson相關檢驗。采用logistic回歸模型分析以確定APTE患者預后的危險因素。繪制受試者特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線，評估各指標對于APTE的診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 不同病情嚴重程度APTE患者實驗室指標、PESI、FAR的比較
共納入235例APTE患者，其中低危組85例（n=85）、中危組110例（n=110）、高危組40例（n=40）。三組比較，年齡、ALB、高敏肌鈣蛋白（hs-TNT）、D-二聚體（D-Di）、FIB、FAR、PESI的差異均有統計學意義（P<0.05）；隨著病情嚴重程度的增加，hs-TNT、D-Di、FIB、FAR、PESI呈升高趨勢，FAR水平與病情嚴重程度存在一致性（P<0.05）。結果見表1。
表1
不同嚴重程度APTE患者實驗室檢查結果的比較（x±s）
2.2 不同結局APTE患者臨床資料、PESI、FAR的比較
235例患者30d死亡43例，死亡率為18.30%（43/235）。死亡組D-Di、Fib、FAR、PESI均高于存活組，同時ALB、HGB均低于死亡組，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表2。
表2
存活組與死亡組一般臨床資料比較
2.3 APTE患者FAR與PESI、實驗室指標的關系
經Pearson秩相關分析，比較FAR、FIB、ALB、D-Di與病情嚴重程度的關系分析得出，在APTE患者中，FAR與FIB呈正相關（r=0.336，P<0.001），與ALB呈負相關（r=–3.04，P<0.001）；PESI與FIB呈正相關（r=0.314，P<0.001），與ALB呈負相關（r=–0.374，P<0.001），PESI與FAR呈正相關（r=0.614，P<0.001）。
2.4 APTE患者預后相關因素分析
將臨床變量和可能的高危因素納入單因素分析結果示：年齡、HGB、ALB、D-Di、FIB、FAR是APTE患者的30天死亡的危險因素（P<0.05）。進一步行多變量logistic回歸分析結果顯示：ALB降低、FAR升高、D-Di升高是APTE患者30天死亡的獨立危險因素（P<0.05）。結果見表3。
表3
各種參數與APTE預后的logistics回歸分析
2.5 ROC曲線分析
由logistic回歸分析結果顯示，FIB、FAR、PESI升高和ALB降低對APTE患者預后有顯著影響作用，繪制ROC曲線了解對預后的預測診斷價值。FAR和PESI的聯合應用：根據SPSS 軟件的ROC聯合應用理論模式，納入本研究樣本資料，采用logistic回歸分析各單獨指標，將所產生的參數采用歸一化加權計算后對應處理各樣本資料，并據其分析FAR和PESI聯合應用的ROC曲線。FAR、PESI對APTE預后均有預測價值，PESI預測死亡的AUC 0.917（95% CI0.879～0.955，P<0.05）大于FAR預測死亡的AUC 0.766（95% CI 0.697～0.835，P<0.05）。FAR和PESI聯合的ROC曲線，AUC為0.933（95% CI 0.899~0.967），敏感性為90.7%，特異性為79.7%。FAR聯合PESI的AUC大于分別單獨應用FAR和PESI的AUC。結果見表4、圖1。
表4
FAR、PESI和二者聯合預測APTE患者預后的價值
圖1
FAR、PESI及二者聯合預測APTE患者預后的ROC曲線
3 討論
急性肺栓塞是以呼吸和循環功能障礙為主要特點的臨床綜合征[9]，APTE是主要的臨床類型。近年來，APTE發病率呈上升趨勢[10]，嚴重威脅人類健康安全，對APTE患者病情嚴重程度和預后進行早期、準確的風險評估，以指導治療方案的制定具有重要意義。
臨床常用的PESI評分內容繁多，大部分由床旁采集的臨床病史資料構成，其中還受主觀因素的影響，雖能反映肺栓塞患者的基礎狀況，但不能完全反映出患者的整體狀態[11]，所以有必要結合實驗室指標評估患者病情和預后。APTE病理生理機制復雜，凝血機制失衡是血栓形成的重要環節，炎癥反應與血栓形成可能互為因果[12]，而機體炎癥與凝血系統的平衡打破會促進病理性血栓的形成，炎癥反應與血栓形成是相互依賴、相互促進的過程[13]。FIB作為經典凝血指標之一，是炎癥和免疫反應的重要調節因子[14]，通過參與炎癥反應上調炎性介質表達發揮正向促炎作用及促進血小板聚集，導致高凝狀態形成而加速血栓形成[12-13]。血ALB降低可以影響血小板聚集、削弱機體對抗炎的保護性作用，刺激肝臟合成脂蛋白及凝血因子造成高凝狀態而增加血栓形成風險[15]。Omar等[16]研究發現，ALB水平每降低1 mg/dL，發生大面積肺栓塞的可能性增加75%。梁玉靈等[6]研究發現入院時白蛋白水平與 APTE 的病情嚴重程度及預后相關，低白蛋白水平提示APE預后不良。
FAR是纖維蛋白原與白蛋白比值，近年來成為是一種新型炎癥生物標志物指標[7-8]，能較敏感的反映機體炎癥、血液高凝的動態變化，將FAR用于預測肺血管疾病嚴重程度及預后可能有臨床意義。本研究發現，不同病情嚴重程度APTE患者的年齡、ALB、hs-TNT、D-Di、FIB、PESI、FAR有顯著差異。隨著病情嚴重程度增加，年齡、hs-TNT、D-Di、FIB、PESI、FAR呈升高趨勢，ALB水平進行性下降，且FAR與PESI評分呈正相關（r=0.614，P<0.001）。說明FAR水平可作為評估APTE病情嚴重程度的指標，FAR水平越高，病情程度越危重。
臨床研究發現[17]，相較于單獨的FIB、ALB指標，FAR用于預測心肺血管系統疾病預后更有意義。一項回顧性研究發現，增高的FAR與血流淤滯密切相關，FAR較單獨指標預測主要心血管不良事件有更高的敏感性及特異性，FAR增高是發生冠狀動脈血流緩慢的獨立危險因素[18]。本研究發現APTE患者入院時血清FAR和患者的預后相關，經統計學分析結果提示FAR增高是APTE患者預后的危險因素，進一步研究顯示FAR診斷 APTE的 ROC曲線下面積為 0.766，說明FAR對 APTE死亡風險具有較好預測價值，可作為APTE預后死亡風險的預測指標，此與文獻的研究結果一致[7]。
本研究中，死亡組D-Di、Fib、FAR、PESI均高于存活組，同時ALB、HGB均低于死亡組，兩組差異有統計學意義（P<0.05），與孫博睿等[8]研究結果相近。本研究發現FIB、D-Di、FAR升高和ALB水平下降是APTE患者死亡的獨立危險因素。通過ROC曲線比較FAR、PESI和FAR聯合PESI預測APTE患者30d死亡發現，FAR、PESI均能預測APTE患者30d后死亡的風險，PESI評價效能優于FAR，FAR聯合PESI預測30天死亡ROC曲線下面積最大，FAR聯合PESI用于APTE患者預后評估的價值高于單用FAR或PESI，且具有更好的靈敏度。
綜上所述，FAR與APTE患者病情嚴重程度和預后密切相關，可能作為APTE的臨床病情和預后評估的指標，FAR聯合PESI評估APTE患者預后較單用FAR或單用PESI更有價值。但本研究尚存在一定局限，本研究為單中心回顧性研究，納入病例數有限，可能會導致選擇及研究結果偏倚，后期可開展多中心、大樣本的前瞻性研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
急性肺血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism，APTE）是急性肺栓塞最常見的臨床類型，一旦發生死亡率極高［1］。中國肺栓塞與肺血管病防治協作組2019年發表的數據顯示，我國APTE患者的住院率從2007年的1.2/10萬人上升至2016年的7.1/10萬人[2]。及時有效判斷APTE患者病情嚴重程度和評估短期預后對制定治療方案非常重要[3-4]。肺栓塞嚴重程度指數（pulmonary embolism severity index，PESI）是用于評估APTE病情嚴重程度和預后的常用評分系統，對評估APTE病死率有顯著價值[1, 5]。纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）增高是APTE等血栓性疾病的重要危險因素，白蛋白（albumin，ALB）通過保護性抗炎、氧化應激、降低血液高凝狀態發揮抗血栓作用，入院時白蛋白水平與 APTE 的病情嚴重程度及預后相關，低白蛋白水平提示APTE 預后不良[6]。纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR）綜合反映凝血與營養狀況的動態變化，是近年來備受關注的新型生物標志物指標。研究發現FAR是急性非高危肺栓塞患者短期內發生全因死亡等不良事件的獨立預測因子[7-8]。國內外將FAR聯合PESI用于評估APTE病情嚴重程度和預后的文獻較少，本研究就FAR聯合PESI用于評估APTE病情嚴重程度和預后價值展開研究，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為回顧性研究，獲西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理批號為KY2022286），免于簽署知情同意書。收集2013年9月—2021年8月西南醫科大學附屬醫院收治確診為APTE患者的臨床資料。納入標準：① 診斷符合2018年中華醫學會呼吸病學分會《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[1]標準，經CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）和（或）肺動脈造影確診；② 臨床資料完整。排除標準：① 未經CTPA或者肺動脈造影明確診斷；②慢性肺栓塞病例；③ 2周內使用免疫抑制劑或糖皮質激素；④ 嚴重肝腎功能異常（轉氨酶及血肌酐>2.5 倍正常上限值）、腎病綜合征等；⑤ 資料不全或失訪。
1.2 方法
1.2.1 一般資料
收集患者入院時的年齡、性別、基礎疾病和脈搏、收縮壓、舒張壓等臨床資料。對所有APTE患者計算PESI評分：包括年齡（以年齡為分數）、男性10分、腫瘤30分、慢性心力衰竭10分、慢性肺部疾病10分、脈搏≥110 次/min 20分，收縮壓<100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）30分，體溫<36 ℃ 20分，精神狀態改變60分，動脈血氧飽和度<90% 20分。
1.2.2 實驗室檢測結果
所有患者入院2 h 內采集靜脈血樣本檢測，收集白細胞（white blood cell，WBC）計數、FIB、ALB、N-末端腦利鈉肽前體（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白（high-sensitivity troponin，hs-TNT）、D-二聚體（D-dimer，D-Di）等指標。FAR定義為FIB（g/L）/ALB（g/L）[7]。
1.2.3 危險分層分組
參照中華醫學會呼吸病學分會《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[1]中的危險分層標準對急性肺血栓栓塞患者進行危險分層：血流動力學不穩定的PTE為高危組，即以休克和低血壓為主要表現，體循環收縮壓<90 mm Hg或較基礎值下降幅度≥40 mm Hg，持續15 min以上，同時須除外新發生的心律失常、低血容量或感染中毒癥所致的血壓下降。對于血流動力學穩定的PTE，根據心臟彩超及心臟生物標志物再劃分為中危及低危組，中危組存在右心功能不全和（或）心臟生物標志物升高，而不存在右心功能不全和（或）心臟生物標志物升高的PTE即為低危組。
1.2.4 預后分組
通過門診隨診或電話進行隨訪，以30天結局全因死亡分為存活組和死亡組。全因死亡指肺栓塞確診后因各種疾病導致的死亡（如惡性腫瘤、腦出血、心力衰竭等）[8]。
1.3 統計學方法
采用SPSS 25.0統計軟件。計量資料經檢驗滿足正態分布和方差齊性以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。相關性分析采用Pearson相關檢驗。采用logistic回歸模型分析以確定APTE患者預后的危險因素。繪制受試者特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線，評估各指標對于APTE的診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 不同病情嚴重程度APTE患者實驗室指標、PESI、FAR的比較
共納入235例APTE患者，其中低危組85例（n=85）、中危組110例（n=110）、高危組40例（n=40）。三組比較，年齡、ALB、高敏肌鈣蛋白（hs-TNT）、D-二聚體（D-Di）、FIB、FAR、PESI的差異均有統計學意義（P<0.05）；隨著病情嚴重程度的增加，hs-TNT、D-Di、FIB、FAR、PESI呈升高趨勢，FAR水平與病情嚴重程度存在一致性（P<0.05）。結果見表1。
表1
不同嚴重程度APTE患者實驗室檢查結果的比較（x±s）
2.2 不同結局APTE患者臨床資料、PESI、FAR的比較
235例患者30d死亡43例，死亡率為18.30%（43/235）。死亡組D-Di、Fib、FAR、PESI均高于存活組，同時ALB、HGB均低于死亡組，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表2。
表2
存活組與死亡組一般臨床資料比較
2.3 APTE患者FAR與PESI、實驗室指標的關系
經Pearson秩相關分析，比較FAR、FIB、ALB、D-Di與病情嚴重程度的關系分析得出，在APTE患者中，FAR與FIB呈正相關（r=0.336，P<0.001），與ALB呈負相關（r=–3.04，P<0.001）；PESI與FIB呈正相關（r=0.314，P<0.001），與ALB呈負相關（r=–0.374，P<0.001），PESI與FAR呈正相關（r=0.614，P<0.001）。
2.4 APTE患者預后相關因素分析
將臨床變量和可能的高危因素納入單因素分析結果示：年齡、HGB、ALB、D-Di、FIB、FAR是APTE患者的30天死亡的危險因素（P<0.05）。進一步行多變量logistic回歸分析結果顯示：ALB降低、FAR升高、D-Di升高是APTE患者30天死亡的獨立危險因素（P<0.05）。結果見表3。
表3
各種參數與APTE預后的logistics回歸分析
2.5 ROC曲線分析
由logistic回歸分析結果顯示，FIB、FAR、PESI升高和ALB降低對APTE患者預后有顯著影響作用，繪制ROC曲線了解對預后的預測診斷價值。FAR和PESI的聯合應用：根據SPSS 軟件的ROC聯合應用理論模式，納入本研究樣本資料，采用logistic回歸分析各單獨指標，將所產生的參數采用歸一化加權計算后對應處理各樣本資料，并據其分析FAR和PESI聯合應用的ROC曲線。FAR、PESI對APTE預后均有預測價值，PESI預測死亡的AUC 0.917（95% CI0.879～0.955，P<0.05）大于FAR預測死亡的AUC 0.766（95% CI 0.697～0.835，P<0.05）。FAR和PESI聯合的ROC曲線，AUC為0.933（95% CI 0.899~0.967），敏感性為90.7%，特異性為79.7%。FAR聯合PESI的AUC大于分別單獨應用FAR和PESI的AUC。結果見表4、圖1。
表4
FAR、PESI和二者聯合預測APTE患者預后的價值
圖1
FAR、PESI及二者聯合預測APTE患者預后的ROC曲線
3 討論
急性肺栓塞是以呼吸和循環功能障礙為主要特點的臨床綜合征[9]，APTE是主要的臨床類型。近年來，APTE發病率呈上升趨勢[10]，嚴重威脅人類健康安全，對APTE患者病情嚴重程度和預后進行早期、準確的風險評估，以指導治療方案的制定具有重要意義。
臨床常用的PESI評分內容繁多，大部分由床旁采集的臨床病史資料構成，其中還受主觀因素的影響，雖能反映肺栓塞患者的基礎狀況，但不能完全反映出患者的整體狀態[11]，所以有必要結合實驗室指標評估患者病情和預后。APTE病理生理機制復雜，凝血機制失衡是血栓形成的重要環節，炎癥反應與血栓形成可能互為因果[12]，而機體炎癥與凝血系統的平衡打破會促進病理性血栓的形成，炎癥反應與血栓形成是相互依賴、相互促進的過程[13]。FIB作為經典凝血指標之一，是炎癥和免疫反應的重要調節因子[14]，通過參與炎癥反應上調炎性介質表達發揮正向促炎作用及促進血小板聚集，導致高凝狀態形成而加速血栓形成[12-13]。血ALB降低可以影響血小板聚集、削弱機體對抗炎的保護性作用，刺激肝臟合成脂蛋白及凝血因子造成高凝狀態而增加血栓形成風險[15]。Omar等[16]研究發現，ALB水平每降低1 mg/dL，發生大面積肺栓塞的可能性增加75%。梁玉靈等[6]研究發現入院時白蛋白水平與 APTE 的病情嚴重程度及預后相關，低白蛋白水平提示APE預后不良。
FAR是纖維蛋白原與白蛋白比值，近年來成為是一種新型炎癥生物標志物指標[7-8]，能較敏感的反映機體炎癥、血液高凝的動態變化，將FAR用于預測肺血管疾病嚴重程度及預后可能有臨床意義。本研究發現，不同病情嚴重程度APTE患者的年齡、ALB、hs-TNT、D-Di、FIB、PESI、FAR有顯著差異。隨著病情嚴重程度增加，年齡、hs-TNT、D-Di、FIB、PESI、FAR呈升高趨勢，ALB水平進行性下降，且FAR與PESI評分呈正相關（r=0.614，P<0.001）。說明FAR水平可作為評估APTE病情嚴重程度的指標，FAR水平越高，病情程度越危重。
臨床研究發現[17]，相較于單獨的FIB、ALB指標，FAR用于預測心肺血管系統疾病預后更有意義。一項回顧性研究發現，增高的FAR與血流淤滯密切相關，FAR較單獨指標預測主要心血管不良事件有更高的敏感性及特異性，FAR增高是發生冠狀動脈血流緩慢的獨立危險因素[18]。本研究發現APTE患者入院時血清FAR和患者的預后相關，經統計學分析結果提示FAR增高是APTE患者預后的危險因素，進一步研究顯示FAR診斷 APTE的 ROC曲線下面積為 0.766，說明FAR對 APTE死亡風險具有較好預測價值，可作為APTE預后死亡風險的預測指標，此與文獻的研究結果一致[7]。
本研究中，死亡組D-Di、Fib、FAR、PESI均高于存活組，同時ALB、HGB均低于死亡組，兩組差異有統計學意義（P<0.05），與孫博睿等[8]研究結果相近。本研究發現FIB、D-Di、FAR升高和ALB水平下降是APTE患者死亡的獨立危險因素。通過ROC曲線比較FAR、PESI和FAR聯合PESI預測APTE患者30d死亡發現，FAR、PESI均能預測APTE患者30d后死亡的風險，PESI評價效能優于FAR，FAR聯合PESI預測30天死亡ROC曲線下面積最大，FAR聯合PESI用于APTE患者預后評估的價值高于單用FAR或PESI，且具有更好的靈敏度。
綜上所述，FAR與APTE患者病情嚴重程度和預后密切相關，可能作為APTE的臨床病情和預后評估的指標，FAR聯合PESI評估APTE患者預后較單用FAR或單用PESI更有價值。但本研究尚存在一定局限，本研究為單中心回顧性研究，納入病例數有限，可能會導致選擇及研究結果偏倚，后期可開展多中心、大樣本的前瞻性研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
