引用本文: 馮苗, 姚孟英. 血液凈化在新型冠狀病毒感染中的應用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(5): 359-364. doi: 10.7507/1671-6205.202310003 復制
版權信息: ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有,未經授權不得轉載、改編
據世界衛生組織統計,截至2023年10月,全球超過7.7億患者確診新型冠狀病毒(以下簡稱新冠病毒,severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染,死亡人數超過690萬。新冠病毒感染后引起機體免疫反應,在重型和危重型患者機體內發生級聯放大的免疫炎癥失衡,可以造成循環內各種致炎因子增多、血管內皮和全身器官損傷,最終導致多器官功能衰竭甚至死亡。免疫炎癥爆發是新冠病毒感染由輕癥轉向重癥的核心病理生理機制。藥物治療是針對病毒復制或炎癥失衡過程,血液凈化可以作為藥物治療的補充,既可以清除循環中的致炎因子,也可以在臟器衰竭時進行功能替代,比如腎替代、人工肝、體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)心肺支持、CO2清除等,本綜述討論血液凈化對循環致炎因子的清除。
新冠病毒感染患者循環中刺激炎癥失調的因子包括病原體如新冠病毒及組分、病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)如革蘭陰性菌內毒素、損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMP)和下游炎癥因子。DAMP可以從各種細胞內、外釋放而來,其中細胞核物質包括高遷移率族蛋白B1、白細胞介素(interleukin,IL)-1α、組蛋白、含RNA胞質囊泡、細胞外基質硫酸肝素或纖維連接蛋白等[1-2],下游炎癥因子有肝素結合蛋白、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、IL-1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6和IL-10等[3-4]。其中,IL-6與細胞因子風暴、疾病的嚴重程度和患者病死率相關[5]。
可用于重癥新冠病毒感染患者的血液凈化有血液/血漿濾過、吸附/灌流、血漿置換等措施。《特殊血液凈化技術應用于重癥新型冠狀病毒肺炎的專家共識》[6]指出,血液/血漿濾過可以維持容量平衡、內環境穩定、腎替代,也可以清除中小分子炎癥因子。吸附/灌流是利用生物相容性高并具有帶電荷等性質的新型材料清除血液中的物質如炎癥因子等,阻斷細胞因子風暴,從而減輕炎癥反應對機體的損傷[7],因此被廣泛應用(表1)。血漿置換法理論上可以置換出大量炎癥介質,但從膿毒癥及嗜血綜合征治療經驗看,血漿置換均未能明確緩解病情或改善生存預后,在新冠病毒感染中不常規推薦[8]。綜上,在重癥和危重癥新冠感染患者主要應用新型吸附/灌流材料結合連續血液濾過連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)清除炎癥介質。

1 降低病毒載量
Seraph100血液凈化可以降低新冠病毒感染患者體內的病毒載量。SARS-CoV-2 RNA血癥中病毒載量與疾病的嚴重程度、臨床結局和特異性炎癥生物標志物水平密切相關[9]。Seraph100血液凈化可使寨卡病毒病毒載量降低87%,巨細胞病毒降低79%,腺病毒降低62%[10]。由體外研究數據推算臨床上一臺Seraph100設備可以清除達917億copies新冠病毒,在總血容量5 000 mL的患者中可轉化為1.8×106 copies/mL的病毒清除力[11];半選擇性地去除細胞因子如TNF-α、血管細胞粘附分子等,可使TNF-α濃度顯著減少約59%[12]。SARS-CoV-2核衣殼蛋白在受感染細胞的表面表達并向未感染細胞轉移,阻斷趨化因子功能,促進病毒的復制和傳播[13],Seraph100治療降低危重患者血液中的SARS-CoV-2核衣殼蛋白水平[14]。
2 影響臨床結局
不同的血液凈化設備可以改善新冠病毒感染患者的臨床結局(表2),但在接受體外膜肺氧合ECMO治療患者中的療效有待繼續研究。前瞻性研究表明15名腎臟替代治療的患者在接受Seraph100治療的4 h內,觀察到血液中細菌載量減少[15]。兩名新冠病毒感染患者使用Seraph100后氧合快速改善,避免了插管和機械通氣[16];需要機械通氣和血管升壓藥支持的重癥患者在Seraph100治療后升壓藥用量、體溫、IL-6及CRP水平下降[11];與對照組(64.2%)相比,Seraph100治療可以降低病死率(32.1%)[17]。Shadvar等[18]研究發現,HA380可使CRP、鐵蛋白、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、PCT下降,相比于對照組,HA330可顯著降低28天病死率(85.71%比6.67%)[19]。EUPHAS 2研究發現新冠病毒感染休克患者在Toraymyxin B血液灌流治療120 h后內毒素水平從0.78下降至0.60,器官功能恢復、血流動力學改善[20],可以早期改善氧合指數、呼吸頻率和淋巴細胞計數[21],顯著改善疾病早期的生化指標,為后續治療爭取機會[22],因此可能是治療病毒感染患者呼吸困難和缺氧的合適選擇,尤其是在使用抗炎藥如托珠單抗未達到預期的情況下[23]。合并肺間質纖維化的患者,Toraymyxin B可用于IPF急性加重期,降低全身反應炎癥綜合征的嚴重程度[24]。此外,更多改進的新裝置如MTAM-A(微管陣列交替膜)-PMB血液灌流裝置相比于Toraymyxin設備,在15 min內內毒素快速減少(73.18%比38.78%),有更高的總內毒素清除率(89.33%比65.52%)[25]。

oXiris治療新冠病毒感染患者時,前24 h內血清IL-6水平下降最顯著,前48 h內序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)下降最明顯,觀察到重癥監護病房(intensive care unit,ICU)實際病死率比預計病死率降低8.3%[26],疾病嚴重程度標志物(如LDH和胱抑素C)水平在治療72 h后顯著下降、呼吸狀態改善[27],可以作為使用大劑量皮質類固醇治療且伴有細菌感染的新冠病毒感染患者的暫時替代方案[28]。多項研究表明,CytoSorb血液凈化可以降低細胞因子和炎癥標志物水平,改善氧合和肺功能,使新冠病毒感染患者生存獲益[29-33]。oXiris聯合連續性腎臟替代治療應用于新冠病毒感染患者,細胞因子風暴綜合征得到控制,病情明顯好轉[34]。72.3%的新冠病毒感染患者使用CytoSorb治療的同時進行輔助性ECMO支持[29],ECMO+CytoSorb聯合治療新冠病毒感染患者,30天ICU病死率為17.3%,90天ICU病死率為26.9%,CytoSorb治療與高存活率相關,提示潛在的益處[35]。但是Supady等[36]研究發現,與VV-ECMO對照組相比,CytoSorb聯合VV-ECMO實驗組治療72 h后血清IL-6水平沒有降低,兩組的30天生存率分別是76%(13/17)、18%(3/17),死亡風險增加[36]。接受ECMO的試驗組患者是否存在未能檢測到的其他致炎因子不得而知,ECMO可能是炎癥激活的觸發器或放大器。但也有研究表明,新冠病毒感染患者中ECMO不會增加炎癥因子的釋放,48 h后IL-6、IL-8、IL-10降低,CytoSorb與ECMO結合可以在多大程度上增強這一結果值得研究[37]。因此血液凈化和ECMO聯合應用的療效尚無定論,應綜合考慮評估需要ECMO支持的新冠病毒感染患者是否應用CytoSorb治療。
3 應用時機、適用人群的選擇
血液凈化設備用于治療新冠病毒感染患者的開始治療時機、治療時長、使用次數、在何種人群中受益等問題仍在不斷探索。早期[26](入院后4~12 h內)使用oXiris進行血液凈化、全身肝素化(激活全血凝固時間≥180 s)、聯合呼吸支持有助于中重度新冠病毒感染患者的臨床康復[38];Cox回歸模型顯示30天病死率增加與細菌多重感染和Seraph100延遲治療相關,進入ICU盡早(60 h內)開始Seraph100治療可以改善患者病死率(60 h內34.5%比>60 h 62.5%)[39]。相對于治療<3次的對照組,≥3次HA330血液灌流可以使SOFA評分降低和胸片計算的肺水腫影像學評分改善,降低28天病死率[19]。單次使用時間>2h相對2h的ToraymyxinB治療可將膿毒癥休克患者病死率從31.8%降至0.0%[40],降低去甲腎上腺素的使用量、改善肺氧合[41],12 h可以提供更持久的循環穩定[42]。因此,在新冠病毒感染患者中時應盡早多次血液凈化治療、延長治療時長,更可能使患者獲益。
ToraymyxinB血液灌流可將內毒素活性水平(endotoxinactivity,EA)從0.65降至0.45,EA<0.4時觀察到血流動力學改善[43]。當EA≤0.90時,多粘菌素B固定的血液灌流(polymyxin B-immobilized hemoperfusion,PMX-HP)組患者的28天病死率低于對照組,當EA>0.90時,過于嚴重的病情即使治療也不能改善預后[44]。回顧性匹配研究發現在去甲腎上腺素治療需求劑量<20 mg/d的患者中,PMX-HP治療顯示出生存益處,≥20 mg/d組與對照組存活率則差異無統計學意義[45]。此外,PMX-HP治療的有效性與基線SOFA評分有顯著關聯,可降低SOFA評分在7~12分水平患者的生存率,在0~6、13~15和16~24分的組別中,生存率與對照組沒有差異。在對臟器的單個SOFA評分中,中樞神經系統SOFA評分<2分的患者進行PMX-HP治療的生存益處高于≥2分的患者,呼吸、凝血、肝臟、心血管和腎臟SOFA評分≥2分患者的療效更好,治療的最佳時機可能因受損器官的類型而異,但研究未考慮每種臟器損傷之間的相關性[46]。這表明PMX-HP治療可能在特定的亞組中如內毒素活性水平在0.6~0.89、去甲腎上腺素劑量<20 mg/d及中等SOFA評分中有更多的積極作用,在用于新冠病毒感染血液凈化時應該嚴格選擇適用患者。
4 安全性及患者耐受性
血液凈化設備在SARS-CoV-2感染患者中應用的安全性和患者的耐受性不斷得到證實。HA330/380血液灌流器具有最佳水平的生物相容性,與不良反應或細胞毒性無關[47],CT成像技術表明HA330在中心和外圍區域顯示最小的差異,結構和功能設計足以進行血液灌注,沒有通道現象,可以保證吸附劑的最大程度利用[48]。15名需要腎臟替代治療的新冠病毒感染患者在Seraph100治療期間和治療后14天均未報告任何器械或治療相關的不良事件,血壓、心率穩定,外周氧飽和度由98%上升至99%[15]。Toraymyxin自1994年來在日本使用已超過10萬例尚無嚴重不良反應報告,盡管存在不良反應如回路凝血、低血壓或心動過速等報道,但是很少發生[49]。37名患者中使用oXiris血液凈化期間只有1例發生導管感染需要更換,余未見靜脈插管相關的電解質紊亂、導管移位、電路斷開、意外出血、空氣或血栓栓塞等不良反應[26],表明血液凈化治療新冠病毒感染的不良事件發生率低,患者耐受性良好。
在Seraph100、Toraymyxin和oXiris使用過程中應注意回路凝血問題。臨床試驗數據顯示在102次Seraph100治療中凝血導致電路故障的發生率是8.8%[39]。對44名新冠病毒感染患者共3 000多小時的oXiris治療中共發生了9次早期(設備每次運行時間<5 h)凝血[50],沒有觀察到出血或血栓栓塞相關的并發癥。死亡組患者D-2聚體和纖維蛋白降解產物水平顯著升高,凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間更長[51]。因此,新冠病毒感染患者在血液凈化治療前后應監測凝血功能,可使用抗凝劑如肝素或甲磺酸萘莫司他進行預防,且甲磺酸萘莫司他效果更穩定[52]。對于出血風險高的患者可以在不額外抗凝的情況下使用oXiris 36 h,不影響血清蛋白水平和血小板計數[53]。
5 對藥物清除的影響
血液凈化設備在清除新冠病毒感染患者病原體及炎癥因子時,可能會影響血清中藥物的濃度水平。Schmidt等[54]研究發現Seraph100除了慶大霉素、妥布霉素外,對其他16種抗感染藥物清除是可以忽略的,且藥物濃度下降主要發生在開始前5 min。對抗病毒藥物瑞德西韋[55]、免疫抑制劑他克莫司和麥考酚酸的水平[56]沒有影響,對氯喹和羥基氯喹的清除也可以忽略[57]。HA330/380最初幾分鐘內快速去除大量萬古霉素,60 min后進入穩定期,吸附最大劑量是244 mg/g,可能會導致藥物濃度減低和治療劑量不足[58]。PMX-20R對西羅沙星和利奈唑胺的吸附率隨灌注時間的增加而增加,120 min后對兩者的吸附率分別是(6.70±0.98)%、(54.46±14.20)%[59]。CytoSorb治療時對常見抗感染藥物如頭孢吡肟、克拉霉素、更昔洛韋、美羅培南等在體內清除率較低(<30%),可能不需要調整劑量[60],對鎮痛劑如芬太尼需求量增加,而鎮靜劑如咪達唑侖劑量未受影響[61]。因此,Seraph100治療應在氨基糖苷類抗生素輸注完成后至少30~60 min開始,或者可以延長給藥間隔時間[62]。對于濃度依賴性藥物如阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素等,建議盡可能在CytoSorb治療開始前30~60 min或治療暫停期間給藥;對于時間依賴性藥物如β-內酰胺類抗生素,在吸附治療1~2 h后給予額外劑量[60]。在血液凈化治療期間,應注意給藥時間,早期、多次進行血藥濃度監測,必要時調整藥物用量。
6 結語
總之,在重癥/危重癥新冠病毒感染患者應用體外血液凈化治療可以清除病毒和炎癥因子,能夠改善癥狀甚至降低病死率,根據亞組綜合評估選擇最合適的患者、最佳的凈化設備、治療時間等是至關重要的。目前體外血液凈化技術在臨床的應用多來自病例報告和回顧性研究,缺乏對照組、樣本量有限,難以確定血液凈化的直接作用對預后的影響。在隨機對照試驗中觀察到不同研究結果存在差異,這可能與樣本量大小、開始治療時間、治療持續時間、患者異質性、疾病嚴重程度等因素相關。作為一項非常規治療手段,未來期待更多循證依據來支持其適應癥、時機選擇、目標質量控制、導向目標等。
利益沖突:本文不涉及任何利益沖突。
據世界衛生組織統計,截至2023年10月,全球超過7.7億患者確診新型冠狀病毒(以下簡稱新冠病毒,severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染,死亡人數超過690萬。新冠病毒感染后引起機體免疫反應,在重型和危重型患者機體內發生級聯放大的免疫炎癥失衡,可以造成循環內各種致炎因子增多、血管內皮和全身器官損傷,最終導致多器官功能衰竭甚至死亡。免疫炎癥爆發是新冠病毒感染由輕癥轉向重癥的核心病理生理機制。藥物治療是針對病毒復制或炎癥失衡過程,血液凈化可以作為藥物治療的補充,既可以清除循環中的致炎因子,也可以在臟器衰竭時進行功能替代,比如腎替代、人工肝、體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)心肺支持、CO2清除等,本綜述討論血液凈化對循環致炎因子的清除。
新冠病毒感染患者循環中刺激炎癥失調的因子包括病原體如新冠病毒及組分、病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)如革蘭陰性菌內毒素、損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMP)和下游炎癥因子。DAMP可以從各種細胞內、外釋放而來,其中細胞核物質包括高遷移率族蛋白B1、白細胞介素(interleukin,IL)-1α、組蛋白、含RNA胞質囊泡、細胞外基質硫酸肝素或纖維連接蛋白等[1-2],下游炎癥因子有肝素結合蛋白、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、IL-1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6和IL-10等[3-4]。其中,IL-6與細胞因子風暴、疾病的嚴重程度和患者病死率相關[5]。
可用于重癥新冠病毒感染患者的血液凈化有血液/血漿濾過、吸附/灌流、血漿置換等措施。《特殊血液凈化技術應用于重癥新型冠狀病毒肺炎的專家共識》[6]指出,血液/血漿濾過可以維持容量平衡、內環境穩定、腎替代,也可以清除中小分子炎癥因子。吸附/灌流是利用生物相容性高并具有帶電荷等性質的新型材料清除血液中的物質如炎癥因子等,阻斷細胞因子風暴,從而減輕炎癥反應對機體的損傷[7],因此被廣泛應用(表1)。血漿置換法理論上可以置換出大量炎癥介質,但從膿毒癥及嗜血綜合征治療經驗看,血漿置換均未能明確緩解病情或改善生存預后,在新冠病毒感染中不常規推薦[8]。綜上,在重癥和危重癥新冠感染患者主要應用新型吸附/灌流材料結合連續血液濾過連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)清除炎癥介質。

1 降低病毒載量
Seraph100血液凈化可以降低新冠病毒感染患者體內的病毒載量。SARS-CoV-2 RNA血癥中病毒載量與疾病的嚴重程度、臨床結局和特異性炎癥生物標志物水平密切相關[9]。Seraph100血液凈化可使寨卡病毒病毒載量降低87%,巨細胞病毒降低79%,腺病毒降低62%[10]。由體外研究數據推算臨床上一臺Seraph100設備可以清除達917億copies新冠病毒,在總血容量5 000 mL的患者中可轉化為1.8×106 copies/mL的病毒清除力[11];半選擇性地去除細胞因子如TNF-α、血管細胞粘附分子等,可使TNF-α濃度顯著減少約59%[12]。SARS-CoV-2核衣殼蛋白在受感染細胞的表面表達并向未感染細胞轉移,阻斷趨化因子功能,促進病毒的復制和傳播[13],Seraph100治療降低危重患者血液中的SARS-CoV-2核衣殼蛋白水平[14]。
2 影響臨床結局
不同的血液凈化設備可以改善新冠病毒感染患者的臨床結局(表2),但在接受體外膜肺氧合ECMO治療患者中的療效有待繼續研究。前瞻性研究表明15名腎臟替代治療的患者在接受Seraph100治療的4 h內,觀察到血液中細菌載量減少[15]。兩名新冠病毒感染患者使用Seraph100后氧合快速改善,避免了插管和機械通氣[16];需要機械通氣和血管升壓藥支持的重癥患者在Seraph100治療后升壓藥用量、體溫、IL-6及CRP水平下降[11];與對照組(64.2%)相比,Seraph100治療可以降低病死率(32.1%)[17]。Shadvar等[18]研究發現,HA380可使CRP、鐵蛋白、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、PCT下降,相比于對照組,HA330可顯著降低28天病死率(85.71%比6.67%)[19]。EUPHAS 2研究發現新冠病毒感染休克患者在Toraymyxin B血液灌流治療120 h后內毒素水平從0.78下降至0.60,器官功能恢復、血流動力學改善[20],可以早期改善氧合指數、呼吸頻率和淋巴細胞計數[21],顯著改善疾病早期的生化指標,為后續治療爭取機會[22],因此可能是治療病毒感染患者呼吸困難和缺氧的合適選擇,尤其是在使用抗炎藥如托珠單抗未達到預期的情況下[23]。合并肺間質纖維化的患者,Toraymyxin B可用于IPF急性加重期,降低全身反應炎癥綜合征的嚴重程度[24]。此外,更多改進的新裝置如MTAM-A(微管陣列交替膜)-PMB血液灌流裝置相比于Toraymyxin設備,在15 min內內毒素快速減少(73.18%比38.78%),有更高的總內毒素清除率(89.33%比65.52%)[25]。

oXiris治療新冠病毒感染患者時,前24 h內血清IL-6水平下降最顯著,前48 h內序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)下降最明顯,觀察到重癥監護病房(intensive care unit,ICU)實際病死率比預計病死率降低8.3%[26],疾病嚴重程度標志物(如LDH和胱抑素C)水平在治療72 h后顯著下降、呼吸狀態改善[27],可以作為使用大劑量皮質類固醇治療且伴有細菌感染的新冠病毒感染患者的暫時替代方案[28]。多項研究表明,CytoSorb血液凈化可以降低細胞因子和炎癥標志物水平,改善氧合和肺功能,使新冠病毒感染患者生存獲益[29-33]。oXiris聯合連續性腎臟替代治療應用于新冠病毒感染患者,細胞因子風暴綜合征得到控制,病情明顯好轉[34]。72.3%的新冠病毒感染患者使用CytoSorb治療的同時進行輔助性ECMO支持[29],ECMO+CytoSorb聯合治療新冠病毒感染患者,30天ICU病死率為17.3%,90天ICU病死率為26.9%,CytoSorb治療與高存活率相關,提示潛在的益處[35]。但是Supady等[36]研究發現,與VV-ECMO對照組相比,CytoSorb聯合VV-ECMO實驗組治療72 h后血清IL-6水平沒有降低,兩組的30天生存率分別是76%(13/17)、18%(3/17),死亡風險增加[36]。接受ECMO的試驗組患者是否存在未能檢測到的其他致炎因子不得而知,ECMO可能是炎癥激活的觸發器或放大器。但也有研究表明,新冠病毒感染患者中ECMO不會增加炎癥因子的釋放,48 h后IL-6、IL-8、IL-10降低,CytoSorb與ECMO結合可以在多大程度上增強這一結果值得研究[37]。因此血液凈化和ECMO聯合應用的療效尚無定論,應綜合考慮評估需要ECMO支持的新冠病毒感染患者是否應用CytoSorb治療。
3 應用時機、適用人群的選擇
血液凈化設備用于治療新冠病毒感染患者的開始治療時機、治療時長、使用次數、在何種人群中受益等問題仍在不斷探索。早期[26](入院后4~12 h內)使用oXiris進行血液凈化、全身肝素化(激活全血凝固時間≥180 s)、聯合呼吸支持有助于中重度新冠病毒感染患者的臨床康復[38];Cox回歸模型顯示30天病死率增加與細菌多重感染和Seraph100延遲治療相關,進入ICU盡早(60 h內)開始Seraph100治療可以改善患者病死率(60 h內34.5%比>60 h 62.5%)[39]。相對于治療<3次的對照組,≥3次HA330血液灌流可以使SOFA評分降低和胸片計算的肺水腫影像學評分改善,降低28天病死率[19]。單次使用時間>2h相對2h的ToraymyxinB治療可將膿毒癥休克患者病死率從31.8%降至0.0%[40],降低去甲腎上腺素的使用量、改善肺氧合[41],12 h可以提供更持久的循環穩定[42]。因此,在新冠病毒感染患者中時應盡早多次血液凈化治療、延長治療時長,更可能使患者獲益。
ToraymyxinB血液灌流可將內毒素活性水平(endotoxinactivity,EA)從0.65降至0.45,EA<0.4時觀察到血流動力學改善[43]。當EA≤0.90時,多粘菌素B固定的血液灌流(polymyxin B-immobilized hemoperfusion,PMX-HP)組患者的28天病死率低于對照組,當EA>0.90時,過于嚴重的病情即使治療也不能改善預后[44]。回顧性匹配研究發現在去甲腎上腺素治療需求劑量<20 mg/d的患者中,PMX-HP治療顯示出生存益處,≥20 mg/d組與對照組存活率則差異無統計學意義[45]。此外,PMX-HP治療的有效性與基線SOFA評分有顯著關聯,可降低SOFA評分在7~12分水平患者的生存率,在0~6、13~15和16~24分的組別中,生存率與對照組沒有差異。在對臟器的單個SOFA評分中,中樞神經系統SOFA評分<2分的患者進行PMX-HP治療的生存益處高于≥2分的患者,呼吸、凝血、肝臟、心血管和腎臟SOFA評分≥2分患者的療效更好,治療的最佳時機可能因受損器官的類型而異,但研究未考慮每種臟器損傷之間的相關性[46]。這表明PMX-HP治療可能在特定的亞組中如內毒素活性水平在0.6~0.89、去甲腎上腺素劑量<20 mg/d及中等SOFA評分中有更多的積極作用,在用于新冠病毒感染血液凈化時應該嚴格選擇適用患者。
4 安全性及患者耐受性
血液凈化設備在SARS-CoV-2感染患者中應用的安全性和患者的耐受性不斷得到證實。HA330/380血液灌流器具有最佳水平的生物相容性,與不良反應或細胞毒性無關[47],CT成像技術表明HA330在中心和外圍區域顯示最小的差異,結構和功能設計足以進行血液灌注,沒有通道現象,可以保證吸附劑的最大程度利用[48]。15名需要腎臟替代治療的新冠病毒感染患者在Seraph100治療期間和治療后14天均未報告任何器械或治療相關的不良事件,血壓、心率穩定,外周氧飽和度由98%上升至99%[15]。Toraymyxin自1994年來在日本使用已超過10萬例尚無嚴重不良反應報告,盡管存在不良反應如回路凝血、低血壓或心動過速等報道,但是很少發生[49]。37名患者中使用oXiris血液凈化期間只有1例發生導管感染需要更換,余未見靜脈插管相關的電解質紊亂、導管移位、電路斷開、意外出血、空氣或血栓栓塞等不良反應[26],表明血液凈化治療新冠病毒感染的不良事件發生率低,患者耐受性良好。
在Seraph100、Toraymyxin和oXiris使用過程中應注意回路凝血問題。臨床試驗數據顯示在102次Seraph100治療中凝血導致電路故障的發生率是8.8%[39]。對44名新冠病毒感染患者共3 000多小時的oXiris治療中共發生了9次早期(設備每次運行時間<5 h)凝血[50],沒有觀察到出血或血栓栓塞相關的并發癥。死亡組患者D-2聚體和纖維蛋白降解產物水平顯著升高,凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間更長[51]。因此,新冠病毒感染患者在血液凈化治療前后應監測凝血功能,可使用抗凝劑如肝素或甲磺酸萘莫司他進行預防,且甲磺酸萘莫司他效果更穩定[52]。對于出血風險高的患者可以在不額外抗凝的情況下使用oXiris 36 h,不影響血清蛋白水平和血小板計數[53]。
5 對藥物清除的影響
血液凈化設備在清除新冠病毒感染患者病原體及炎癥因子時,可能會影響血清中藥物的濃度水平。Schmidt等[54]研究發現Seraph100除了慶大霉素、妥布霉素外,對其他16種抗感染藥物清除是可以忽略的,且藥物濃度下降主要發生在開始前5 min。對抗病毒藥物瑞德西韋[55]、免疫抑制劑他克莫司和麥考酚酸的水平[56]沒有影響,對氯喹和羥基氯喹的清除也可以忽略[57]。HA330/380最初幾分鐘內快速去除大量萬古霉素,60 min后進入穩定期,吸附最大劑量是244 mg/g,可能會導致藥物濃度減低和治療劑量不足[58]。PMX-20R對西羅沙星和利奈唑胺的吸附率隨灌注時間的增加而增加,120 min后對兩者的吸附率分別是(6.70±0.98)%、(54.46±14.20)%[59]。CytoSorb治療時對常見抗感染藥物如頭孢吡肟、克拉霉素、更昔洛韋、美羅培南等在體內清除率較低(<30%),可能不需要調整劑量[60],對鎮痛劑如芬太尼需求量增加,而鎮靜劑如咪達唑侖劑量未受影響[61]。因此,Seraph100治療應在氨基糖苷類抗生素輸注完成后至少30~60 min開始,或者可以延長給藥間隔時間[62]。對于濃度依賴性藥物如阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素等,建議盡可能在CytoSorb治療開始前30~60 min或治療暫停期間給藥;對于時間依賴性藥物如β-內酰胺類抗生素,在吸附治療1~2 h后給予額外劑量[60]。在血液凈化治療期間,應注意給藥時間,早期、多次進行血藥濃度監測,必要時調整藥物用量。
6 結語
總之,在重癥/危重癥新冠病毒感染患者應用體外血液凈化治療可以清除病毒和炎癥因子,能夠改善癥狀甚至降低病死率,根據亞組綜合評估選擇最合適的患者、最佳的凈化設備、治療時間等是至關重要的。目前體外血液凈化技術在臨床的應用多來自病例報告和回顧性研究,缺乏對照組、樣本量有限,難以確定血液凈化的直接作用對預后的影響。在隨機對照試驗中觀察到不同研究結果存在差異,這可能與樣本量大小、開始治療時間、治療持續時間、患者異質性、疾病嚴重程度等因素相關。作為一項非常規治療手段,未來期待更多循證依據來支持其適應癥、時機選擇、目標質量控制、導向目標等。
利益沖突:本文不涉及任何利益沖突。