引用本文： 丁利回, 岳紅梅, 劉維英, 濮家源, 白雪. 胸腺瘤相關免疫缺陷綜合征一例報道并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(10): 737-740. doi: 10.7507/1671-6205.202310028 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
Good 綜合征又稱為胸腺瘤相關免疫缺陷綜合征（Good syndrome，GS），是一種少見的、成人發病的原發性免疫缺陷病，以胸腺瘤、低丙種球蛋白、外周血淋巴B細胞減少或缺如伴有CD4+T細胞免疫缺陷為特征，是除重癥肌無力和純紅細胞發育不全外，胸腺瘤的一種副腫瘤疾病[1]。1954年由美國學者Robert Good首次報道，因此而命名為Good綜合征。GS發病率低、臨床表現復雜，容易漏診、誤診、延遲診斷。目前尚無全球流行病學資料，大多為個案報道。46.9% 的病例出現在歐洲，其次為美國，國內尚無患病率報道。現將近期收治的1例GS患者報道如下。
臨床資料 患者男，38歲，因反復發熱、咳嗽、咳痰5年，加重1個月于2023年4月11日入院。患者于5年前因發熱伴咳嗽、咳痰、乏力就診于我院診斷為純紅再生障礙性貧血、胸腺瘤，并于2017年8月2日在我院胸外科行縱隔腫物切除術，術后病理提示B2型胸腺瘤。于術后2月行放射治療并復查胸部CT未見明顯異常。此后患者每受涼勞累后咳嗽、咳痰加重，時有發熱，自訴每1～2個月加重一次，均就診于當地醫院行抗感染治療（具體治療不詳）后癥狀緩解。期間于2019年8月4日因發熱、急性心包填塞、休克由當地醫院轉入我院重癥醫學科，經心包穿刺引流、抗感染等治療后好轉。2023年1月-3月期間因中耳炎、附睪炎就診于當地醫院行對癥治療后癥狀好轉。2023年3月23日因再次出現發熱，咳嗽、咳痰較前加重于當地醫院住院，行胸部CT提示雙肺多葉性病灶、左肺下葉舌段局限性支氣管擴張。給予抗生素（具體治療不詳）治療效果不佳，轉入我院呼吸科行進一步治療。患者自發病以來，精神差，體力差，體重未見明顯變化。
入院查體：T:39℃，P:102次/分，R:21次/分，Bp:93/60 mm Hg，體重52 kg，神志清楚，精神差，雙肺可聞及濕啰音，余未發現陽性體征。入院查血常規：WBC 1.76×109/L，L 0.42×109/L，RBC 3.96×1012/L，HGB 109g/L，PLT 108×109/L；生化：TP 52.3g/L，ALB 35.2g/L，GLB 17.1g/L；T、B淋巴細胞免疫功能：CD3+ 91.6%（參考范圍 50%～84%），CD3+CD4+ 25.3%（參考范圍27%～51%），CD3+CD8+ 64.6%（參考范圍15%～44%），CD4+/CD8+ 0.39（參考范圍1.40～2.00），CD3-CD19+ 0.1%（參考范圍5%～18%），NK7.4%（參考范圍7%～40%），調節T細胞 9.3%（參考范圍1%～5%）；T亞群絕對數：CD3+絕對數 249個/uL（參考范圍955～
圖1
a、b為 入院時（2023年4月12日）胸部CT 見雙肺多葉段支氣管壁增厚伴多發斑片、索條及磨玻璃影，雙肺多發小葉間隔增厚、支氣管擴張；c、d為治療后（2023年4月24日）胸部CT 雙肺多發斑片、索條及磨玻璃影范圍較前減小，雙肺多發小葉間隔增厚較前減輕
討論 GS是一種少見病，屬于胸腺瘤產生的副腫瘤表現，在西方國家，4%～12%胸腺瘤患者存在GS，而在日本，0.2%～0.3%胸腺瘤患者存在GS[2]，國內目前尚未有患病率的報道。GS好發于40～60歲，目前GS的具體發病機制仍不明確，有研究表明GS的基本病變在骨髓，包括B細胞前體的缺失和紅系及髓系前體成熟障礙。有報道顯示GS患者存在涉及B細胞發育及分化途徑的TACI基因突變[3]、BAFF-R基因突變[4]及KIT與ARID1A基因突變[5]，但并未發現與GS相關的致病性變體，有研究者認為可能是內在和（或）外在因素所致的B淋巴細胞減少[6]。其具體目前有兩種假說較為認可，一種假說認為骨髓干細胞系分泌的細胞因子干擾T、B細胞的生長及分化；另一種假說認為胸腺瘤中的T淋巴細胞和自身抗體抑制了B細胞產生免疫球蛋白及前體B細胞的生長[7-8]。GS最主要的特征是免疫缺陷與胸腺瘤共存，免疫缺陷的發生時間可早于胸腺瘤，也可在胸腺瘤發生之后出現，從診斷胸腺瘤到出現免疫缺陷可以間隔數年，兩者間的確切關系尚不明確[]。在20%～74%的病例中，胸腺瘤與低-球蛋白血癥同時診斷[9-11]。Kelesidis等[9]的報道中，有42%的患者在出現低γ球蛋白血癥或感染之前診斷胸腺瘤，間隔3個月至18年。GS患者合并的胸腺瘤大多為良性胸腺瘤，僅不到10%的惡性胸腺瘤合并GS[9-11]。其發病機制目前尚不清楚。
GS的診斷主要依據臨床指標，尚且無明確的診斷標準，目前較為公認的診斷標準[]主要包括：胸腺瘤合并低丙種免疫球蛋白癥（IgG、 IgA、I gM均降低）、外周血B淋巴細胞減少或缺如、CD4+T淋巴細胞減少、CD4+/CD8+T淋巴細胞比例倒置等在內的T、B淋巴細胞聯合免疫缺陷。GS的臨床表現多為反復發作的感染、腹瀉、自身免疫。Kelesidis 等[9]在納入的152例GS患者中發現，GS患者常見慢性反復感染致多系統受累，包括細菌、真菌、病毒及其他機會性感染，感染部位以肺部感染最常見，肺部感染包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、肺孢子菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌等。其中病毒感染約占40%，以巨細胞病毒感染為主。也可累計其他系統包括消化系感染、皮膚感染、泌尿系感染、骨關節感染、中樞神經感染及菌血癥，152例GS患者中59%的患者伴有自身免疫性疾病，且以紅細胞減少癥及重癥肌無力最常見。Tarr等[12]的報道中發現GS患者其發生肺部感染最常見的致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌。Bernard 等[13]總結了85例GS患者合并的自身免疫性疾病，包括重癥肌無力、純紅細胞障礙性貧血、特發性血小板減少、惡性貧血、口腔扁平苔蘚等，以重癥肌無力、純紅細胞障礙性貧血為主，其中有超過50%的患者可檢測到自身抗體。有研究報道的GS患者中肺部CT表現為小葉中心結節樣陰影、支氣管壁增厚等表現[14-15]。Dong等[10]對中國GS患者的分析中發現，GS患者常常容易合并機會性感染，常見的條件致病菌是巨細胞病毒，耶氏肺孢子蟲和念珠菌屬。王艷俠等[16]總結的10例GS患者以發熱、咳嗽、腹瀉為主要臨床表現，并伴隨神經系統受累、肌痛、肌無力、多關節腫痛等癥狀。
GS需與其他原發性免疫缺陷病相鑒別，如普通變異型免疫缺陷病（CVID）、性聯無丙種球蛋白血癥（XLA）、重癥聯合免疫缺陷病（SCID）等。原發性免疫缺陷病的臨床癥狀常表現為反復發作的多系統感染、感染遷延不愈，常合并自身免疫性疾病及淋巴瘤。其與GS的鑒別點主要在于發病年齡、是否合并胸腺瘤及T、B淋巴細胞免疫缺陷的嚴重程度：① GS患者的發病年齡多在40～60歲，極少發生在嬰幼兒至青少年人群中。而CVID多發于20-30歲人群中，SCID是X-連鎖隱性遺傳病及常染色體隱形遺傳病，多發于新生兒及嬰幼兒，XLA是X-連鎖隱性遺傳病，多發于嬰幼兒人群。② GS患者在低免疫球蛋白血癥基礎上均合并胸腺瘤，而其他原發性免疫缺陷病并未合并胸腺瘤。③ GS患者的免疫缺陷表現為T、B淋巴細胞聯合免疫缺陷，其中免疫缺陷出現時間在診斷胸腺瘤前或后均可出現。CVID患者很少合并外周血B淋巴細胞減少，SCID患者常T、B淋巴細胞同時存在缺陷，XLA患者的血丙種球蛋白極低。④ GS患者合并的自身免疫性疾病以合并純紅細胞障礙性貧血、重癥肌無力多見，而CVID以特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血多見。
Dong等[10]對中國GS患者的分析中發現，胸腺切除術可以改善重癥肌無力，但免疫缺陷并未改善，雖胸腺瘤切除后粒細胞缺乏仍存在且并不能使免疫缺陷得到恢復，甚至免疫缺陷有加重可能[17]，但手術切除胸腺瘤仍被提倡，其目的在于考慮到對自身免疫性疾病中的作用及防止胸腺瘤局部浸潤生長并發生遠處轉移。目前免疫球蛋白替代治療是治療GS最有效的方法。Tarr等[12]在5例GS患者及46例文獻數據中表明每月補充1次免疫球蛋白是目前治療Good 綜合征最有效的方法。在陳堂國等[]的一例病例報道中觀察到，GS患者接受了每月靜脈注射免疫球蛋白，并在診斷后1年保持無感染。王艷俠等[16]對10例GS患者給予不同程度的免疫球蛋白治療后發現患者臨床癥狀均有緩解，其中有4例定期接受免疫球蛋白治療其感染率明顯下降。GS的臨床癥狀隱匿，預后差，死亡率高，5年生存率約70%，10年生存率約33%[19]。常見的死亡原因為合并的感染、血液系統疾病、自身免疫性疾病。因此早期識別、診斷，長期給予免疫球蛋白替代治療可有效改善其預后。
本例為中年男性，以呼吸道感染癥狀起病就診，診斷為純紅再生障礙性貧血及胸腺瘤后行胸腺瘤切除術，病理類型為B2型胸腺瘤，術后患者仍反復發生感染，期間均被診斷為呼吸道等系統的普通感染進行治療，療效欠佳，病情反復，本次入院收住我院呼吸科后，經實驗室檢查IgG、IgA、IgM均明顯下降，B淋巴細胞減少，CD4+/CD8+T淋巴細胞比例倒置、胸部CT提示支氣管擴張、間質性肺炎表現，考慮符合GS診斷，經輸注丙種球蛋白、人粒細胞刺激因子升白細胞及針對病原體的抗感染治療后好轉，本例患者隨訪至今，未再出現發熱、咳嗽、咳痰等呼吸道感染癥狀。在治療方案上，本例患者診斷胸腺瘤后行手術切除治療后反復發生感染，考慮GS患者胸腺瘤切除后免疫缺陷進一步加重可能，與ShellyS等[17]報道一致，在經免疫球蛋白替代治療后癥狀得以控制。GS合并粒細胞缺乏的病例罕見[20]，本例患者同時合并粒細胞缺乏、貧血，診斷和治療的難度更大。隨訪時除監測免疫球蛋白變化情況，也需監測血紅蛋白、粒細胞指標。治療上，在補充免疫球蛋白基礎上，同時給予人粒細胞刺激因子升白細胞治療。本例患者經輸注丙種球蛋白、人粒細胞刺激因子升白細胞及針對病原體的抗感染治療后患者好轉。總之，對于合并胸腺瘤的患者，若合并感染尤其是反復機會性感染或自身免疫性疾病的臨床表現時，需高度警惕GS，其中免疫球蛋白的監測可以作為GS的初篩手段。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
Good 綜合征又稱為胸腺瘤相關免疫缺陷綜合征（Good syndrome，GS），是一種少見的、成人發病的原發性免疫缺陷病，以胸腺瘤、低丙種球蛋白、外周血淋巴B細胞減少或缺如伴有CD4+T細胞免疫缺陷為特征，是除重癥肌無力和純紅細胞發育不全外，胸腺瘤的一種副腫瘤疾病[1]。1954年由美國學者Robert Good首次報道，因此而命名為Good綜合征。GS發病率低、臨床表現復雜，容易漏診、誤診、延遲診斷。目前尚無全球流行病學資料，大多為個案報道。46.9% 的病例出現在歐洲，其次為美國，國內尚無患病率報道。現將近期收治的1例GS患者報道如下。
臨床資料 患者男，38歲，因反復發熱、咳嗽、咳痰5年，加重1個月于2023年4月11日入院。患者于5年前因發熱伴咳嗽、咳痰、乏力就診于我院診斷為純紅再生障礙性貧血、胸腺瘤，并于2017年8月2日在我院胸外科行縱隔腫物切除術，術后病理提示B2型胸腺瘤。于術后2月行放射治療并復查胸部CT未見明顯異常。此后患者每受涼勞累后咳嗽、咳痰加重，時有發熱，自訴每1～2個月加重一次，均就診于當地醫院行抗感染治療（具體治療不詳）后癥狀緩解。期間于2019年8月4日因發熱、急性心包填塞、休克由當地醫院轉入我院重癥醫學科，經心包穿刺引流、抗感染等治療后好轉。2023年1月-3月期間因中耳炎、附睪炎就診于當地醫院行對癥治療后癥狀好轉。2023年3月23日因再次出現發熱，咳嗽、咳痰較前加重于當地醫院住院，行胸部CT提示雙肺多葉性病灶、左肺下葉舌段局限性支氣管擴張。給予抗生素（具體治療不詳）治療效果不佳，轉入我院呼吸科行進一步治療。患者自發病以來，精神差，體力差，體重未見明顯變化。
入院查體：T:39℃，P:102次/分，R:21次/分，Bp:93/60 mm Hg，體重52 kg，神志清楚，精神差，雙肺可聞及濕啰音，余未發現陽性體征。入院查血常規：WBC 1.76×109/L，L 0.42×109/L，RBC 3.96×1012/L，HGB 109g/L，PLT 108×109/L；生化：TP 52.3g/L，ALB 35.2g/L，GLB 17.1g/L；T、B淋巴細胞免疫功能：CD3+ 91.6%（參考范圍 50%～84%），CD3+CD4+ 25.3%（參考范圍27%～51%），CD3+CD8+ 64.6%（參考范圍15%～44%），CD4+/CD8+ 0.39（參考范圍1.40～2.00），CD3-CD19+ 0.1%（參考范圍5%～18%），NK7.4%（參考范圍7%～40%），調節T細胞 9.3%（參考范圍1%～5%）；T亞群絕對數：CD3+絕對數 249個/uL（參考范圍955～
圖1
a、b為 入院時（2023年4月12日）胸部CT 見雙肺多葉段支氣管壁增厚伴多發斑片、索條及磨玻璃影，雙肺多發小葉間隔增厚、支氣管擴張；c、d為治療后（2023年4月24日）胸部CT 雙肺多發斑片、索條及磨玻璃影范圍較前減小，雙肺多發小葉間隔增厚較前減輕
討論 GS是一種少見病，屬于胸腺瘤產生的副腫瘤表現，在西方國家，4%～12%胸腺瘤患者存在GS，而在日本，0.2%～0.3%胸腺瘤患者存在GS[2]，國內目前尚未有患病率的報道。GS好發于40～60歲，目前GS的具體發病機制仍不明確，有研究表明GS的基本病變在骨髓，包括B細胞前體的缺失和紅系及髓系前體成熟障礙。有報道顯示GS患者存在涉及B細胞發育及分化途徑的TACI基因突變[3]、BAFF-R基因突變[4]及KIT與ARID1A基因突變[5]，但并未發現與GS相關的致病性變體，有研究者認為可能是內在和（或）外在因素所致的B淋巴細胞減少[6]。其具體目前有兩種假說較為認可，一種假說認為骨髓干細胞系分泌的細胞因子干擾T、B細胞的生長及分化；另一種假說認為胸腺瘤中的T淋巴細胞和自身抗體抑制了B細胞產生免疫球蛋白及前體B細胞的生長[7-8]。GS最主要的特征是免疫缺陷與胸腺瘤共存，免疫缺陷的發生時間可早于胸腺瘤，也可在胸腺瘤發生之后出現，從診斷胸腺瘤到出現免疫缺陷可以間隔數年，兩者間的確切關系尚不明確[]。在20%～74%的病例中，胸腺瘤與低-球蛋白血癥同時診斷[9-11]。Kelesidis等[9]的報道中，有42%的患者在出現低γ球蛋白血癥或感染之前診斷胸腺瘤，間隔3個月至18年。GS患者合并的胸腺瘤大多為良性胸腺瘤，僅不到10%的惡性胸腺瘤合并GS[9-11]。其發病機制目前尚不清楚。
GS的診斷主要依據臨床指標，尚且無明確的診斷標準，目前較為公認的診斷標準[]主要包括：胸腺瘤合并低丙種免疫球蛋白癥（IgG、 IgA、I gM均降低）、外周血B淋巴細胞減少或缺如、CD4+T淋巴細胞減少、CD4+/CD8+T淋巴細胞比例倒置等在內的T、B淋巴細胞聯合免疫缺陷。GS的臨床表現多為反復發作的感染、腹瀉、自身免疫。Kelesidis 等[9]在納入的152例GS患者中發現，GS患者常見慢性反復感染致多系統受累，包括細菌、真菌、病毒及其他機會性感染，感染部位以肺部感染最常見，肺部感染包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、肺孢子菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌等。其中病毒感染約占40%，以巨細胞病毒感染為主。也可累計其他系統包括消化系感染、皮膚感染、泌尿系感染、骨關節感染、中樞神經感染及菌血癥，152例GS患者中59%的患者伴有自身免疫性疾病，且以紅細胞減少癥及重癥肌無力最常見。Tarr等[12]的報道中發現GS患者其發生肺部感染最常見的致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌。Bernard 等[13]總結了85例GS患者合并的自身免疫性疾病，包括重癥肌無力、純紅細胞障礙性貧血、特發性血小板減少、惡性貧血、口腔扁平苔蘚等，以重癥肌無力、純紅細胞障礙性貧血為主，其中有超過50%的患者可檢測到自身抗體。有研究報道的GS患者中肺部CT表現為小葉中心結節樣陰影、支氣管壁增厚等表現[14-15]。Dong等[10]對中國GS患者的分析中發現，GS患者常常容易合并機會性感染，常見的條件致病菌是巨細胞病毒，耶氏肺孢子蟲和念珠菌屬。王艷俠等[16]總結的10例GS患者以發熱、咳嗽、腹瀉為主要臨床表現，并伴隨神經系統受累、肌痛、肌無力、多關節腫痛等癥狀。
GS需與其他原發性免疫缺陷病相鑒別，如普通變異型免疫缺陷病（CVID）、性聯無丙種球蛋白血癥（XLA）、重癥聯合免疫缺陷病（SCID）等。原發性免疫缺陷病的臨床癥狀常表現為反復發作的多系統感染、感染遷延不愈，常合并自身免疫性疾病及淋巴瘤。其與GS的鑒別點主要在于發病年齡、是否合并胸腺瘤及T、B淋巴細胞免疫缺陷的嚴重程度：① GS患者的發病年齡多在40～60歲，極少發生在嬰幼兒至青少年人群中。而CVID多發于20-30歲人群中，SCID是X-連鎖隱性遺傳病及常染色體隱形遺傳病，多發于新生兒及嬰幼兒，XLA是X-連鎖隱性遺傳病，多發于嬰幼兒人群。② GS患者在低免疫球蛋白血癥基礎上均合并胸腺瘤，而其他原發性免疫缺陷病并未合并胸腺瘤。③ GS患者的免疫缺陷表現為T、B淋巴細胞聯合免疫缺陷，其中免疫缺陷出現時間在診斷胸腺瘤前或后均可出現。CVID患者很少合并外周血B淋巴細胞減少，SCID患者常T、B淋巴細胞同時存在缺陷，XLA患者的血丙種球蛋白極低。④ GS患者合并的自身免疫性疾病以合并純紅細胞障礙性貧血、重癥肌無力多見，而CVID以特發性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血多見。
Dong等[10]對中國GS患者的分析中發現，胸腺切除術可以改善重癥肌無力，但免疫缺陷并未改善，雖胸腺瘤切除后粒細胞缺乏仍存在且并不能使免疫缺陷得到恢復，甚至免疫缺陷有加重可能[17]，但手術切除胸腺瘤仍被提倡，其目的在于考慮到對自身免疫性疾病中的作用及防止胸腺瘤局部浸潤生長并發生遠處轉移。目前免疫球蛋白替代治療是治療GS最有效的方法。Tarr等[12]在5例GS患者及46例文獻數據中表明每月補充1次免疫球蛋白是目前治療Good 綜合征最有效的方法。在陳堂國等[]的一例病例報道中觀察到，GS患者接受了每月靜脈注射免疫球蛋白，并在診斷后1年保持無感染。王艷俠等[16]對10例GS患者給予不同程度的免疫球蛋白治療后發現患者臨床癥狀均有緩解，其中有4例定期接受免疫球蛋白治療其感染率明顯下降。GS的臨床癥狀隱匿，預后差，死亡率高，5年生存率約70%，10年生存率約33%[19]。常見的死亡原因為合并的感染、血液系統疾病、自身免疫性疾病。因此早期識別、診斷，長期給予免疫球蛋白替代治療可有效改善其預后。
本例為中年男性，以呼吸道感染癥狀起病就診，診斷為純紅再生障礙性貧血及胸腺瘤后行胸腺瘤切除術，病理類型為B2型胸腺瘤，術后患者仍反復發生感染，期間均被診斷為呼吸道等系統的普通感染進行治療，療效欠佳，病情反復，本次入院收住我院呼吸科后，經實驗室檢查IgG、IgA、IgM均明顯下降，B淋巴細胞減少，CD4+/CD8+T淋巴細胞比例倒置、胸部CT提示支氣管擴張、間質性肺炎表現，考慮符合GS診斷，經輸注丙種球蛋白、人粒細胞刺激因子升白細胞及針對病原體的抗感染治療后好轉，本例患者隨訪至今，未再出現發熱、咳嗽、咳痰等呼吸道感染癥狀。在治療方案上，本例患者診斷胸腺瘤后行手術切除治療后反復發生感染，考慮GS患者胸腺瘤切除后免疫缺陷進一步加重可能，與ShellyS等[17]報道一致，在經免疫球蛋白替代治療后癥狀得以控制。GS合并粒細胞缺乏的病例罕見[20]，本例患者同時合并粒細胞缺乏、貧血，診斷和治療的難度更大。隨訪時除監測免疫球蛋白變化情況，也需監測血紅蛋白、粒細胞指標。治療上，在補充免疫球蛋白基礎上，同時給予人粒細胞刺激因子升白細胞治療。本例患者經輸注丙種球蛋白、人粒細胞刺激因子升白細胞及針對病原體的抗感染治療后患者好轉。總之，對于合并胸腺瘤的患者，若合并感染尤其是反復機會性感染或自身免疫性疾病的臨床表現時，需高度警惕GS，其中免疫球蛋白的監測可以作為GS的初篩手段。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
