引用本文： 陳豪, 胡容, 王洋. 以淋巴結腫大為表現的成人肺結核合并新型隱球菌感染一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(10): 734-736. doi: 10.7507/1671-6205.202310004 復制
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臨床資料 患者男，56歲，農民。因“咳嗽伴右頸部淋巴結腫大2月”于2023年3月25日收入我科。患者于2月前因受涼后出現咳嗽，咳少量白色黏痰，偶痰中帶血，伴右鎖骨上淋巴結腫大，無寒戰、高熱，無胸痛、氣促，無頭痛、惡心、嘔吐，無乏力、潮熱、盜汗、體重減輕等，于當地醫院就診行胸部CT示：“兩肺散在實變影及結節灶，縱隔多發淋巴結腫大”。患者為求進一步診治，遂來我院就診，門診以“雙肺陰影待查：炎性？惡性？”收治入院。患者1月前于外院診斷為2型糖尿病，口服“阿卡波糖50 mg tid，二甲雙胍500 mg bid”，空腹指血糖控制在10 mmol/L～13 mmol/L，餐后血糖維持在 13 mmol/L～16 mmol/L。無長期免疫抑制劑及抗生素使用史，無傳染病接觸史，無家禽接觸史，無近期旅行史，無吸煙及飲酒史。入院查體：T 36.8℃，P 72次/min，R 19次/min，BP 124/82 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）。右鎖骨上可捫及大小約3.0 cm×2.0 cm的腫大淋巴結，質韌，邊界清楚，無波動感，無觸痛；雙側胸廓對稱無畸形，雙側語顫無增強及減弱，雙肺叩診清音，雙肺聽診呼吸音減弱，雙肺聞及濕羅音，無胸膜摩擦音；律齊，各瓣膜區未聞及雜音；腹平，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。初步診斷：① 雙肺陰影待查：炎性？惡性？其他？② 2型糖尿病。入院完善胸部增強CT：雙肺多發結節及團塊影，伴縱隔淋巴結腫大，增強后呈輕中度均勻強化（圖1）。實驗室檢查：血白細胞計數6.67×109 /L，中性粒細胞百分比67.6%，淋巴細胞百分比20.1%，單核細胞百分比10.3%，紅細胞計數5.2×1012 /L，血紅蛋白156 g/L，血小板計數190×109/L；入院隨機指血糖13.44 mmol/L，隨機靜脈血糖12.5 mmol/L，糖化血紅蛋白7.3%；C反應蛋白、大小便常規、肝腎功能、電解質、乙肝、丙肝、HIV、梅毒、凝血功能、D-二聚體、肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白、腫瘤標志物等指標均正常，多次痰結核菌涂片：陰性。患者糖尿病，血糖控制差，并發機會性感染可能性較大。完善淋巴結彩超示：右頸部Ⅳ區可見數個低回聲結節，較大者約3.0 cm×1.7 cm，彩色多譜勒血流顯像見豐富血流信號；右頸部淋巴結活檢（HE染色）：慢性肉芽腫性炎；結核DNA：陽性；經皮肺穿刺活檢（HE染色）：右下葉慢性炎，其間見較多多核巨細胞（圖2）；結核DNA：陽性；右前臂PPD皮試：強陽性，故診斷：繼發性肺結核 雙肺 涂（–）初治；右側頸淋巴結結核；2型糖尿病。依據肺肉芽腫性疾病的診斷流程，需進一步尋找病原學依據，故完善電子支氣管鏡檢查，鏡下見左上葉固有支各段支氣管稍外壓型狹窄，肺泡灌洗液宏基因組測序示：新型隱球菌序列數為
圖1
入院胸部增強CT檢查像
a .肺窗顯示右肺上葉后段團塊，其內可見空洞；左肺上葉后段結節；b、c. 肺窗顯示雙肺下葉背段及基底段結節，部分病灶可見空洞；d. 縱隔窗顯示右肺上葉后段病灶呈輕度較均勻強化，縱隔多發淋巴結腫大，增強呈均勻強化；e、f.縱隔窗顯示雙肺下葉背段及基底段病灶呈輕度較均勻強化
圖2
病理檢查像
病理檢查提示均為慢性肉芽腫性炎，其內可見多核巨細胞：a.HE染色×400；b.HE 染色×100；
圖3
治療后胸部CT檢查像
a，b 肺窗顯示雙肺病灶較前明顯縮小；c 縱隔窗顯示縱隔淋巴結明顯減小
討論 結核病和隱球菌病是機體獲得性免疫缺陷的機會性感染，常見的基礎疾病包括HIV、惡性腫瘤、器官移植、大劑量激素、免疫抑制劑應用、放化療，部分也可發生于免疫功能正常者[1-3]。T淋巴細胞介導的免疫是抵抗結核分枝桿菌及隱球菌感染的重要防御，糖尿病患者免疫細胞的趨化性、吞噬及殺傷功能降低，大大增加了感染的風險，目前糖尿病已成為機會性感染的重要危險因素[4]。結核感染引起細胞免疫的改變，可能是發生隱球菌病的誘發因素[5]。我國結核病/隱球菌病合并感染病例約占全球的62.9%，加之糖尿病患病率快速增長趨勢，目前已成為一個潛在的新問題[6-7]。
結核病與隱球菌病合并感染可發生于任何年齡，常表現為發熱、咳嗽、咳痰、胸痛、氣促等，臨床表現無特異性而難以診斷，一旦漏診或誤診可致嚴重后果[8-9]。肺隱球菌病患者的胸部CT可為孤立或彌漫性結節腫塊影、斑片狀浸潤影、肺空洞、縱隔淋巴結腫大，與肺結核極為相似，兩者存在重疊，不易鑒別[10-11]。組織病理學檢查是診斷隱球菌與結核病的金標準，在HE染色下多為鏡下結節性肉芽腫性炎，缺乏特異性，同時標本取材受限，單純靠病理形態做出診斷是不夠的[12]。因此，病原學檢測顯得尤為重要，目前分子生物學技術已成為病原學檢測的重要依據，宏基因組下一代測序通過測序直接檢測和鑒定病原體，在發現混合病原菌、罕見病原體感染以及某些細菌和真菌的鑒別診斷等方面具有優勢[13-14]。本例通過支氣管肺泡灌洗液宏基因組測序及活檢組織結核DNA檢測而得以早期診斷。由于隱球菌病及結核病均可播散至中樞神經系統，本例無神經系統癥狀，故未行腦脊液檢查排除腦膜炎可能，后期隨訪未發現神經類癥狀。
抗真菌藥主要包括兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑，氟康唑對輕至中度癥狀及無肺外播散隱球菌者是有效的，不良反應相對較少，可作為常規治療，療程為6~12個月[15]。根據世界衛生組織指南，新診斷的肺結核患者應接受至少包含6個月利福平的治療方案：2HRZE/4HR [16]。機會性侵襲感染好發于糖尿病患者，若血糖控制差，糖化血紅蛋白>7%，可導致肺部感染惡化，死亡率明顯增加，單純抗病原體治療效果難以奏效，故應積極控制血糖[17]。根據指南推薦及相關臨床經驗，本例患者目前已接受抗真菌及抗結核治療6個月，同時聯合胰島素控制血糖，隨訪發現患者癥狀明顯緩解，胸部CT示肺部病灶明顯減小。
綜上所述，在臨床實踐中，患者若存在糖尿病或免疫功能低下等基礎疾病時，應懷疑存在機會性感染可能；由于肺部混合感染的臨床表現缺乏特異性，其影像學表現、組織病理學檢查存在重疊，應盡早采用分子生物學技術檢測尋找病原菌，避免漏診、誤診；對于伴頭痛、惡心、嘔吐等中樞神經系統癥狀的患者，必要時行腦脊液檢查排除中樞神經系統感染可能；此外，面對肺部多重感染，需注重個體化治療，積極控制誘發因素，防止病原菌播散，改善預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
臨床資料 患者男，56歲，農民。因“咳嗽伴右頸部淋巴結腫大2月”于2023年3月25日收入我科。患者于2月前因受涼后出現咳嗽，咳少量白色黏痰，偶痰中帶血，伴右鎖骨上淋巴結腫大，無寒戰、高熱，無胸痛、氣促，無頭痛、惡心、嘔吐，無乏力、潮熱、盜汗、體重減輕等，于當地醫院就診行胸部CT示：“兩肺散在實變影及結節灶，縱隔多發淋巴結腫大”。患者為求進一步診治，遂來我院就診，門診以“雙肺陰影待查：炎性？惡性？”收治入院。患者1月前于外院診斷為2型糖尿病，口服“阿卡波糖50 mg tid，二甲雙胍500 mg bid”，空腹指血糖控制在10 mmol/L～13 mmol/L，餐后血糖維持在 13 mmol/L～16 mmol/L。無長期免疫抑制劑及抗生素使用史，無傳染病接觸史，無家禽接觸史，無近期旅行史，無吸煙及飲酒史。入院查體：T 36.8℃，P 72次/min，R 19次/min，BP 124/82 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）。右鎖骨上可捫及大小約3.0 cm×2.0 cm的腫大淋巴結，質韌，邊界清楚，無波動感，無觸痛；雙側胸廓對稱無畸形，雙側語顫無增強及減弱，雙肺叩診清音，雙肺聽診呼吸音減弱，雙肺聞及濕羅音，無胸膜摩擦音；律齊，各瓣膜區未聞及雜音；腹平，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。初步診斷：① 雙肺陰影待查：炎性？惡性？其他？② 2型糖尿病。入院完善胸部增強CT：雙肺多發結節及團塊影，伴縱隔淋巴結腫大，增強后呈輕中度均勻強化（圖1）。實驗室檢查：血白細胞計數6.67×109 /L，中性粒細胞百分比67.6%，淋巴細胞百分比20.1%，單核細胞百分比10.3%，紅細胞計數5.2×1012 /L，血紅蛋白156 g/L，血小板計數190×109/L；入院隨機指血糖13.44 mmol/L，隨機靜脈血糖12.5 mmol/L，糖化血紅蛋白7.3%；C反應蛋白、大小便常規、肝腎功能、電解質、乙肝、丙肝、HIV、梅毒、凝血功能、D-二聚體、肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白、腫瘤標志物等指標均正常，多次痰結核菌涂片：陰性。患者糖尿病，血糖控制差，并發機會性感染可能性較大。完善淋巴結彩超示：右頸部Ⅳ區可見數個低回聲結節，較大者約3.0 cm×1.7 cm，彩色多譜勒血流顯像見豐富血流信號；右頸部淋巴結活檢（HE染色）：慢性肉芽腫性炎；結核DNA：陽性；經皮肺穿刺活檢（HE染色）：右下葉慢性炎，其間見較多多核巨細胞（圖2）；結核DNA：陽性；右前臂PPD皮試：強陽性，故診斷：繼發性肺結核 雙肺 涂（–）初治；右側頸淋巴結結核；2型糖尿病。依據肺肉芽腫性疾病的診斷流程，需進一步尋找病原學依據，故完善電子支氣管鏡檢查，鏡下見左上葉固有支各段支氣管稍外壓型狹窄，肺泡灌洗液宏基因組測序示：新型隱球菌序列數為
圖1
入院胸部增強CT檢查像
a .肺窗顯示右肺上葉后段團塊，其內可見空洞；左肺上葉后段結節；b、c. 肺窗顯示雙肺下葉背段及基底段結節，部分病灶可見空洞；d. 縱隔窗顯示右肺上葉后段病灶呈輕度較均勻強化，縱隔多發淋巴結腫大，增強呈均勻強化；e、f.縱隔窗顯示雙肺下葉背段及基底段病灶呈輕度較均勻強化
圖2
病理檢查像
病理檢查提示均為慢性肉芽腫性炎，其內可見多核巨細胞：a.HE染色×400；b.HE 染色×100；
圖3
治療后胸部CT檢查像
a，b 肺窗顯示雙肺病灶較前明顯縮小；c 縱隔窗顯示縱隔淋巴結明顯減小
討論 結核病和隱球菌病是機體獲得性免疫缺陷的機會性感染，常見的基礎疾病包括HIV、惡性腫瘤、器官移植、大劑量激素、免疫抑制劑應用、放化療，部分也可發生于免疫功能正常者[1-3]。T淋巴細胞介導的免疫是抵抗結核分枝桿菌及隱球菌感染的重要防御，糖尿病患者免疫細胞的趨化性、吞噬及殺傷功能降低，大大增加了感染的風險，目前糖尿病已成為機會性感染的重要危險因素[4]。結核感染引起細胞免疫的改變，可能是發生隱球菌病的誘發因素[5]。我國結核病/隱球菌病合并感染病例約占全球的62.9%，加之糖尿病患病率快速增長趨勢，目前已成為一個潛在的新問題[6-7]。
結核病與隱球菌病合并感染可發生于任何年齡，常表現為發熱、咳嗽、咳痰、胸痛、氣促等，臨床表現無特異性而難以診斷，一旦漏診或誤診可致嚴重后果[8-9]。肺隱球菌病患者的胸部CT可為孤立或彌漫性結節腫塊影、斑片狀浸潤影、肺空洞、縱隔淋巴結腫大，與肺結核極為相似，兩者存在重疊，不易鑒別[10-11]。組織病理學檢查是診斷隱球菌與結核病的金標準，在HE染色下多為鏡下結節性肉芽腫性炎，缺乏特異性，同時標本取材受限，單純靠病理形態做出診斷是不夠的[12]。因此，病原學檢測顯得尤為重要，目前分子生物學技術已成為病原學檢測的重要依據，宏基因組下一代測序通過測序直接檢測和鑒定病原體，在發現混合病原菌、罕見病原體感染以及某些細菌和真菌的鑒別診斷等方面具有優勢[13-14]。本例通過支氣管肺泡灌洗液宏基因組測序及活檢組織結核DNA檢測而得以早期診斷。由于隱球菌病及結核病均可播散至中樞神經系統，本例無神經系統癥狀，故未行腦脊液檢查排除腦膜炎可能，后期隨訪未發現神經類癥狀。
抗真菌藥主要包括兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑，氟康唑對輕至中度癥狀及無肺外播散隱球菌者是有效的，不良反應相對較少，可作為常規治療，療程為6~12個月[15]。根據世界衛生組織指南，新診斷的肺結核患者應接受至少包含6個月利福平的治療方案：2HRZE/4HR [16]。機會性侵襲感染好發于糖尿病患者，若血糖控制差，糖化血紅蛋白>7%，可導致肺部感染惡化，死亡率明顯增加，單純抗病原體治療效果難以奏效，故應積極控制血糖[17]。根據指南推薦及相關臨床經驗，本例患者目前已接受抗真菌及抗結核治療6個月，同時聯合胰島素控制血糖，隨訪發現患者癥狀明顯緩解，胸部CT示肺部病灶明顯減小。
綜上所述，在臨床實踐中，患者若存在糖尿病或免疫功能低下等基礎疾病時，應懷疑存在機會性感染可能；由于肺部混合感染的臨床表現缺乏特異性，其影像學表現、組織病理學檢查存在重疊，應盡早采用分子生物學技術檢測尋找病原菌，避免漏診、誤診；對于伴頭痛、惡心、嘔吐等中樞神經系統癥狀的患者，必要時行腦脊液檢查排除中樞神經系統感染可能；此外，面對肺部多重感染，需注重個體化治療，積極控制誘發因素，防止病原菌播散，改善預后。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
