引用本文： 洪雪玲, 李永霞, 艾麗, 劉志娟, 周帆. 阻塞性睡眠呼吸暫停合并2型糖尿病的機制. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(9): 666-672. doi: 10.7507/1671-6205.202310072 復制
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阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea，OSA）是夜間睡眠期間上氣道反復發生完全或部分塌陷，引起呼吸暫停和（或）低通氣，導致夜間低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂發生[1]。OSA特征性的病理改變是間歇性缺氧（Intermittent hypoxia，IH）[2]。病人多伴有不同系統器官的損害，包括2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血癥、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病，高血壓、冠心病、心律失常、卒中等心腦血管疾病，以及認知障礙、性格改變等[3]，使生活質量受到嚴重影響。T2DM是一種異質性疾病，其特征是在胰島素敏感性受損的情況下，由于胰島素分泌不足（即胰島素抵抗）而引起血糖水平升高[4]。長期血糖控制不良的T2DM患者會發生多種微血管并發癥，包括神經病變、腎臟病變、視網膜病變以及冠狀動脈、腦血管等大血管疾病[5]。
OSA患者T2DM的患病率遠高于健康人。據報道，OSA患者中T2DM的患病率約為15%~30%[6-7]，而T2DM患者中OSA的患病率約為18%~86%[8-9]。美國糖尿病協會（American diabetes association）將OSA列為T2DM的一種重要共病[10]。目前越來越多的研究表明OSA與T2DM之間的影響是相互的[1，11]，且OSA和2型糖尿病都是心腦血管疾病的危險因素。其中，OSA患者心腦血管疾病風險增加的一個重要驅動因素是代謝功能障礙，尤其是糖代謝受損[12]。OSA和T2DM二者共存時患者血糖控制不佳[13]，大、微血管并發癥風險升高[14]，導致嚴重的動脈粥樣硬化，增加心腦血管疾病風險和死亡率，對社會公共衛生造成嚴重的負擔。但由于二者具有肥胖、代謝綜合征等共同危險因素，因此它們之間的病理生理機制并不明確。本文對OSA與T2DM之間的雙向相關機制進行綜述，為臨床醫生對二者共病的診治提供參考。
1 OSA導致T2DM的相關機制
OSA患者夜間發生上氣道阻塞會導致間歇性缺氧和睡眠片段化，通過全身炎癥反應、氧化應激反應、交感神經系統激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、脂質代謝紊亂、脂肪因子水平改變等進而引發胰島β細胞功能障礙、胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和T2DM的發生和進展。
1.1 OSA發生T2DM的分子基礎
目前的大量研究表明OSA是T2DM和IR發生和進展的獨立危險因素，但具體的發生機制尚不清楚。目前提出的分子機制之一是缺氧誘導因子1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）的α亞基在氧代謝中起著關鍵調節作用[15]。缺氧誘導因子1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）和缺氧誘導因子2（Hypoxia-inducible factor-2，HIF-2）均屬于HIF家族的轉錄激活因子，由氧調節的α亞基和組成型表達的β亞基組成[16]。HIF-1α和HIF-2α是HIF-1和HIF-2活性的主要調節亞單位[17]。
HIF-1α參與葡萄糖代謝、鐵代謝、紅細胞生成、晝夜節律的相關基因的表達，對許多病理生理過程起著重要作用[15]。OSA患者由于睡眠期間發生IH，HIF負責體內代謝途徑的重新編排，其中HIF-1α通過影響葡萄糖代謝的基因表達，從而導致IR和T2DM的發生和進展[15]。有細胞培養實驗表明，HIF-1α通過調節機體對葡萄糖的攝取以及影響糖酵解酶的活性來增強糖酵解過程[17]。當機體組織缺氧時，HIF-1α和核因子kB（Nuclear factor kB，NF-kB）會參與增強脂肪細胞的炎癥通路，進而導致脂肪組織IR和T2DM的發生發展[12]。
HIF-1α蛋白在常氧條件下是高度不穩定的，而在缺氧條件下其性狀穩定。在缺氧條件下，HIF-1α通過葡萄糖轉運體-1（Glucose transporter-1，GLUT-1）和葡萄糖轉運體-4（Glucose transporter-4，GLUT-4）來增加細胞對葡萄糖的攝取。另一方面，由于增強了糖酵解酶（如磷酸甘油酸激酶1、乳酸脫氫酶A等）的活性，機體的糖酵解也隨之增強[15]。Sacramento等人在動物實驗中發現HIF-1α的高表達抑制了葡萄糖轉運體-2（Glucose transporter-2，GLUT-2）的磷酸化及其在骨骼肌細胞、脂肪細胞中的表達，但在肝臟細胞中的表達反而增加[18]。他們還首次發現輕度的慢性間歇性缺氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH）誘導的IR與HIF信號傳導的改變有關，輕度的CIH使肝臟細胞中的HIF-1α水平上調，而使骨骼肌細胞中的HIF-1α和HIF-2α水平下調[18]。然而機體對葡萄糖的耐受性會隨著HIF-1α水平的上調而受損，導致胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）水平的下調，最終導致胰腺β細胞分泌的胰島素減少[19]，這將不利于T2DM患者的血糖控制。
1.2 炎癥與氧化應激
近年來的研究發現，氧化應激（Osidative stress，OS）可能是OSA與IR之間的一種聯系機制[7]。OSA患者夜間反復發生上氣道的塌陷，氣道的局部機械應力使氣道上皮水腫[20]，以及頻繁的缺氧-復氧過程產生了過多的自由基[21]，二者共同誘導OS發生[22]。由于自由基的過度積累，體內氧化和抗氧化水平失衡，進而蓄積更多的活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）[23]，如超氧化物（O2-）、過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）、羥基自由基（OH-）、脂質過氧化物等，導致蛋白質、脂質和DNA的結構和功能損傷，因此ROS是OS的主要增強因子之一[24]。NF-kB是啟動炎癥反應的關鍵。隨著體內ROS的蓄積，ROS和過氧化物共同作為第二信使，啟動氧化還原易感轉錄因子NF-kB[25]，其下游炎癥細胞因子如超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細胞間黏附因子-1、血管細胞黏附因子-1等[24]及脂肪細胞衍生因子[26]大量釋放，巨噬細胞又在脂肪、肝臟、心臟、血管等不同組織中招募和浸潤更多的炎癥細胞因子[7]，引起局部或全身炎癥反應，最終共同促進內皮細胞功能障礙、代謝失調和高凝狀態[27]。
由于胰島β細胞的抗氧化酶能力低于其他代謝組織，如腎臟、肝臟、脂肪組織等，因此胰島β細胞更容易受到ROS和OS的影響[28]。其中，TNF-α作用于胰島素信號傳導系統，在絲氨酸殘基處誘導胰島素受體底物1的絲氨酸磷酸化，并且通過增加細胞外信號調節激酶和C-Jun氨基端激酶（JNK）水平，抑制胰島素受體底物1的酪氨酸磷酸化，進而導致IR[29]。IL-6誘導產生細胞因子信號轉導抑制因子-3，破壞胰島素受體和胰島素受體底物1（Insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化，間接作用于胰島素信號轉導系統，干擾胰島素信號轉導，降低胰島素敏感性，最終導致IR[30]。因此，長期反復的IH降低了酪氨酸激酶的磷酸化，降低了胰島素受體的有效性和敏感性，受損的胰島素信號通路通過增加肝糖原分解和糖異生，從而導致高血糖。體內的高血糖狀態又反過來增強胰島β細胞OS，加重IR，促使T2DM以及糖尿病相關微血管病變的發生[14]。與此同時，胰島β細胞會通過分泌更多的胰島素來補償IR，最終會導致胰島β細胞衰竭[31]。因此，減輕炎癥與氧化應激反應對保護胰島β細胞功能至關重要。
1.3 交感神經活性增加
OSA患者由于上氣道阻塞導致頻繁的睡眠中斷，出現呼吸暫停和微覺醒反復交替，當呼吸暫停時間逐漸延長，低氧血癥和高碳酸血癥刺激化學感受器[27]，引起交感神經活性增強。低氧刺激頸動脈體，腦干內氧敏感細胞激活，導致交感神經活性增加，胰島素敏感性降低[32]。然而OSA患者交感神經高興奮性會持續增加，腎上腺素和去甲腎上腺素分泌增加，從而誘導肝臟糖原分解以及脂肪組織分解，最終引導脂質底物用于糖異生[6]。因此機體肝臟糖異生增多，靶器官葡萄糖攝取減少，進而導致副交感神經活性降低，導致血糖升高以及代謝性疾病的發生[6]。
睡眠片段化和交感神經系統的過度激活增加了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的兒茶酚胺釋放。一方面，兒茶酚胺通過激活腺苷酸環化酶使環腺苷酸和胰高血糖素分泌增加，進而促進糖原分解和肝臟糖異生，引起血糖升高。另一方面，兒茶酚胺又通過與β-腎上腺素能受體結合，促進脂肪分解，動員甘油三酯釋放出游離脂肪酸，進而導致IR。因此兒茶酚胺也在脂解調節中發揮關鍵作用[33-34]。機體內大量的兒茶酚胺會介導促腎上腺皮質激素釋放因子（Corticotropin releasing factor，CRF）分泌，CRF分泌增加導致糖皮質激素水平升高，促進肝臟糖異生，并通過拮抗胰島素反應降低骨骼肌和白色脂肪組織對糖的攝取和利用[6]，導致血糖升高。糖皮質激素則通過調節胰腺α、β細胞的功能來調節胰高血糖素和胰島素的分泌[6]。然而間歇性缺氧導致胰腺β細胞功能障礙，影響胰腺β細胞內三磷酸腺苷（ATP）的合成，在低氧環境下胰島素對受體的親和力下降，從而誘發胰島素靶器官（肝臟、肌肉、脂肪等）的IR[35]。因此，交感神經活性增加是OSA患者發生糖代謝紊亂的重要機制。
1.4 肥胖與脂質代謝紊亂
很多研究證實肥胖在OSA和T2DM這兩種疾病中均起到了關鍵作用，增加了識別OSA對T2DM風險的獨立影響的挑戰[36]。在肥胖相關的共病中，OSA影響約50%的肥胖患者[37]。來自SLEEP-AHEAD研究的數據顯示，在伴有T2DM的肥胖患者中，有86.6%的患者患有OSA[38]。
有研究表明內臟脂肪組織的增加是OSA的重要危險因素[39]，且與IR、代謝性疾病風險增加有關[40]。隨著體重的增加，脂肪組織的分布存在性別差異性，男性主要表現為中心性肥胖（即腹腔內臟白色脂肪組織的積累），而女性主要表現為外周性肥胖（即皮下白色脂肪組織的積累，包括臀部和兩側的脂肪）[40]。其次脂肪首先會在身體的上半身積聚，特別是頸部，包括咽旁脂肪墊和咽部肌肉中的脂肪沉積，會導致上呼吸道的狹窄，進一步增加發生OSA的風險[41]。另外，肥胖與促炎脂肪因子的上調和抗炎脂肪因子的下調有關，進而導致慢性低級別炎癥的發生[42]，而內臟脂肪組織也被證實是一個潛在的促炎癥反應器官。隨著脂肪細胞體積的增加，脂肪細胞因子和炎癥細胞因子也隨之增加，炎癥細胞因子通過干擾外周組織中的胰島素信號通路促進IR的發生[43]。
OSA患者夜間發生IH，會誘發機體的脂質代謝紊亂[44]。一方面，OSA患者夜間的睡眠片段化會使激素或代謝發生變化，導致白天嗜睡，機體的能量消耗減少，體重增加，脂肪組織沉積，脂肪細胞擴張，并且隨著脂肪組織反復長時間暴露于低氧環境下，脂肪細胞的基因轉錄和蛋白修飾受到影響，通過激活缺氧誘導因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）[15]促進類固醇調節元件結合蛋白-1（SREBP-1）和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（SCD-1）的產生，進而促進甘油三酯和磷脂的生物合成[7]。另外也增加了脂肪組織的脂解作用，促進極低密度脂蛋白的分泌和延遲清除富含甘油三脂的脂蛋白[23]，從而進一步增加高血糖和IR的發生率，最終導致T2DM[14]。另一方面，肥胖患者多有頸部和咽部脂肪沉積，會引起上呼吸道道狹窄、長度增加，同時由于腹部內臟脂肪堆積，胸腔壓力升高，其胸廓活動受到限制，會引起通氣功能障礙，肺容量減少，以及咽部組織的氣管牽引力減少導致上氣道塌陷加重。進一步促進IH和OSA的發生[9，45-46]。
游離脂肪酸（Free fatty acids，FFA）是一種主要由脂肪細胞脂肪分解產生的長鏈脂肪酸，其水平升高在間歇性缺氧和糖代謝受損之間似乎有潛在的因果關系[47]。IH使OSA患者脂肪細胞的脂肪分解增加，使更多的脂肪酸釋放到循環中[48]，一方面，長時間暴露于高FFA水平會對胰島β細胞產生毒性，影響胰島素基因的表達，降低胰島素的分泌和增加胰島β細胞的凋亡[49]。另一方面，高水平的FAA通過誘導肝臟細胞和肌肉細胞的脂質性胰島素抵抗[4]，最終降低β細胞胰島素分泌，導致細胞凋亡[50]。與此同時，OSA患者胰島素分泌受損反過來導致下丘腦胰島素信號傳遞減弱，進而使機體消耗食物增加，體重增加，抑制肝臟葡萄糖合成，降低肝臟葡萄糖吸收效率，從而導致T2DM的發生[43]。另外，由于OSA患者的自發性脂解和腎上腺素刺激所致的脂解作用增加，而且脂肪分解的長期調節或交感神經活動的持續增加，脂肪組織脂解的增加會從缺氧發作持續到供氧恢復[51]。總之，FFA升高進一步惡化了患者的代謝控制和IR[51]。由此可見，肥胖、OSA和T2DM之間聯系緊密。
1.5 脂肪細胞因子
脂肪細胞因子（或脂肪因子）是由脂肪組織產生的分泌肽和蛋白質[42]，既往研究發現了瘦素、脂聯素、抵抗素、趨化素、網膜素-1等多種脂肪因子[52]，在機體能量代謝中發揮著重要作用，其中主要以瘦素和脂聯素為代表，受到了廣泛關注[53]。由于OSA患者夜間睡眠時發生IH，其體內脂肪因子水平和功能會發生改變，進一步導致肥胖、IR和代謝紊亂，最終會增加T2DM的風險[54]。
瘦素（Leptin，LEP）是一種主要由白色脂肪組織按其延伸比例產生的肽激素，由Ob基因編碼，一方面與特定受體結合后作用于下丘腦弓狀核[52，55]，激活調節飽腹感和進食的信號通路[42]。另一方面，瘦素調節肝臟糖異生和骨骼肌糖攝取的過程，最終影響人體食欲、胰島素敏感性和能量穩態[56]。瘦素在OSA發病機制中發揮著重要作用，它影響患者的睡眠結構、晝夜節律性和上呼吸道阻力[57-58]。IH會導致機體瘦素水平升高和瘦素抵抗，抑制瘦素調節體脂的生理功能，進而促進脂肪沉積，加重睡眠時上呼吸道的塌陷或閉塞[52]。OSA患者長期的反復缺氧和高瘦素水平，促進ROS產生，導致氧化應激發生。而下丘腦的氧化應激又會抑制瘦素信號傳導，從而導致全身性瘦素抵抗、肥胖和IR的發生[59]。此外，瘦素抵抗會保持其對交感神經系統的刺激作用[58]。交感神經長期處于興奮狀態，會進一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，釋放大量腎素、血管緊張素II和醛固酮，過量的醛固酮導致上呼吸道組織水腫，加重氣道阻塞，進一步加重OSA[32]。
褪黑素是由松果體產生的一種激素，其夜間分泌高峰由視交叉調節，影響睡眠-覺醒的晝夜節律[60]。在胰腺α和β細胞上存在褪黑素激素受體，參與調節胰島素分泌。OSA患者由于睡眠過程中發生微覺醒，會打亂正常的晝夜節律，影響褪黑素的分泌，進而導致睡眠剝奪，增加IR和T2DM的發生風險[61]。研究發現OSA患者和T2DM患者的褪黑素水平均低于健康人[9，60]。此外，還有研究發現褪黑素受體1信號是瘦素信號的重要調節器，缺乏褪黑素受體1信號也會導致瘦素抵抗[55]，進而促進IR的發生。
脂聯素（Adiponetin，APN）是主要由脂肪組織分泌的多肽激素，是一種與細胞外基質相互作用的血漿蛋白，在成熟脂肪細胞中高度表達[42]。與瘦素不同，它是一種保護性激素，高分子量脂聯素是脂聯素的生物活性成分[62]，脂聯素可以降低游離脂肪酸水平，促進脂質代謝，提高胰島素敏感性，減輕炎癥和氧化應激反應[52]。IH通過抑制脂肪組織中的脂聯素mRNA水平和干擾脂聯素的分泌來減低脂聯素水平[52]。另外，IH誘導胰島細胞氧化應激導致胰島細胞損傷，進而導致IR，此時脂聯素可以通過抑制氧化應激減輕IH所致的胰島細胞損傷[63]。
2 T2DM導致OSA的相關機制
研究表明，T2DM患者較高的糖化血紅蛋白水平與睡眠片段化有關，且OSA嚴重程度的增加與糖化血紅蛋白水平的增加有關[61]。T2DM患者若血糖控制不佳，機體會長期處于高血糖狀態，機體氧化應激、亞硝化應激反應增強，聚ADP核糖聚合酶、晚期糖基化終產物、蛋白激酶C激活[64]等可能在T2DM和OSA的發病機制中發揮重要作用。另外，糖尿病自主神經病變、糖尿病足等也是糖尿病患者發生OSA的危險因素[65]。
2.1 T2DM神經病變
糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy ，DPN）是一組影響神經系統不同部位的異質性疾病，是糖尿病常見的并發癥，約50%的T2DM患者最終會出現DPN，20%的T2DM患者初就診時就患有DPN。周圍神經病變可能涉及運動、感覺和自主神經病變。最常見的DPN是遠端對稱性多發性神經病變和自主神經病變[66]。有研究發現患有自主神經病變的T2DM患者比單純T2DM患者更易患OSA[5]。據報道，患有自主神經病變的糖尿病患者中有26%患有輕度OSA。糖尿病自主神經病變會影響上氣道對外界刺激的反射反應、上氣道相關肌肉組織的控制、呼吸中樞通氣穩定性的控制以及對高碳酸血癥和低氧血癥的反應[67]。其中自主神經病變通過影響中樞和外周化學感受器以及舌咽神經、迷走神經、本體感覺神經來影響呼吸的化學控制[61]，增加上氣道的塌陷程度，從而加重OSA。另外，機體高血糖會增強機體的氧化應激反應，過度激活糖酵解途徑和旁路葡萄糖利用途徑[64]，通過損傷神經組織的結構和功能加重自主神經病變，進而加重OSA，這就形成了一個惡性循環。
2.2 高血糖狀態
當機體處于高血糖狀態下，亞硝化應激和氧化應激增強，通過抑制3-磷酸甘油醛脫氫酶（Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH），激活聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP ribose polymerase ，PARP）、晚期糖基化終產物（Advanced-glycation end product，AGE）、蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）活性，以及產生過多的自由基、通過多元醇途徑和葡萄糖胺途徑的葡萄糖通量增多，從而導致炎癥、內皮功能障礙和微血管疾病[64，68]。
2.2.1 亞硝化應激
亞硝化應激以過氧亞硝酸鹽形成為標志，亞硝化應激與熱痛覺過敏、熱痛覺減退、觸覺異常性疼痛、機械性痛覺減退以及小感覺神經纖維變性有著密切關系[5]。可以影響神經內皮細胞、星形膠質細胞、神經元和脊髓的少突膠質細胞等多種細胞類型，通過減少神經灌注、破壞神經外膜小動脈的血管反應性參與DPN的發病[5，69]。Tahrani等[69]的研究發現T2DM患者發生OSA與機體內氧化應激和亞硝化應激反應的增強有關，且OSA患者血清中的硝基絡氨酸水平與睡眠期間低氧血癥嚴重程度有顯著相關性。因此，亞硝化應激在OSA與DPN之間可能存在著某種潛在的聯系。
2.2.2 聚ADP核糖聚合酶
PARP是將DNA轉化為煙酰胺和ADP-核糖殘基的酶，附著在核蛋白上形成多聚ADP-核糖聚合物。PARP的激活與運動和感覺神經傳導缺陷、神經血管功能障礙、感覺障礙、小感覺神經纖維變性有關[70]。據報道，PARP激活繼發于氧化應激誘導的脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DAN）損傷，且已被證明在T2DM患者DPN和內皮功能障礙的發病機制中發揮重要作用。在動物實驗中，Drel等人發現抑制PARP可減輕氧化應激和逆轉DPN[70]。Chiu等人發現間歇性缺氧會導致PARP激活[71]。另外，Altaf等人研究發現PARP的激活與較高的AHI獨立相關，而且OSA與T2DM患者較低的表皮內神經纖維密度（Intra-epidermal nerve fiberdensity ，IENFD）以及糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulceration ，DFU）相關。其中，OSA與T2DM患者的DFU獨立相關[68]。因此，PARP的激活可能是OSA與T2DM患者發生微血管并發癥和內皮功能障礙的一種潛在機制。
2.2.3 晚期糖基化終產物
既往研究發現AGE水平升高是DPN發生發展的機制之一[72]。機體內過量的葡萄糖以非酶促的方式附著于蛋白質的氨基堿基上，作為初始糖基化產物，然而這些產物性狀不穩定，會轉化為中間糖基化產物，如甲基乙二醇（Methylglyoxal ，MG）和3-脫氧葡萄糖醛酮（3-deoxyglucosone ，3DG）[73]，其中部分中間糖基化產物又會交聯形成大分子的AGE，這一過程不可逆[72]。一方面，有許多研究發現AGE通過影響胰島素受體底物信號傳導降低胰島素敏感性，影響葡萄糖代謝，進而導致IR[74]。另一方面，產生的AGE再與與AGE受體結合[75]，然后進一步激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ，NADPH）氧化酶，進而釋放氧自由基。同時，轉錄因子核因子（NF-kB）被激活[64]，進而誘發氧化應激反應，最終導致神經細胞功能障礙，促進DPN的進展。此外，AGE對線粒體呼吸鏈蛋白的細胞內糖基化促進ROS的產生[72]，而OSA患者因為睡眠期間發生IH，IH觸發炎癥與氧化應激反應，都會促進生成過多的AGE[5]。Xu等人的研究發現OSA患者血清AGE水平與AHI、最低血氧飽和度、高敏C反應蛋白和穩態模型評估指數（Homeostasis model assessment index ，HOMA-IR）顯著相關，且AGE水平與HOMA-IR的相關性強弱與OSA的嚴重程度有關。這表明AGE可能在OSA患者發生IR的機制中發揮了重要作用[74]。
2.2.4 蛋白激酶C
PKC通過蘇氨酸和絲氨酸殘基上的OH基團磷酸化來參與控制其他蛋白質的功能，有α、β、γ、δ等多種亞型，在維持神經組織的正常功能方面發揮了重要作用。在高血糖的狀態下，葡萄糖轉化為甘油醛-3-磷酸和磷脂酸，磷脂酸又轉化為甘油二酰基作為PKC-β的底物。隨著甘油二酰基的增多，PKC-β被激活，進而導致血管通透性增加和神經元功能障礙[76]。OSA患者在缺氧條件下機體組織會產生炎癥細胞因子，而炎癥細胞因子的激活依賴于PKC的激活[5]。因此T2DM患者的PKC過度激活會進一步促進OSA的進展。
2.3 高血糖影響勁動脈體的功能
頸動脈體（Carotid body，CB）是通過激活交感神經系統來介導外周化學反射的多模式傳感器。它將信號傳輸到頸動脈竇神經（Carotid sinus nerve ，CSN）的神經末梢，從而參與葡萄糖敏感性和全身能量穩態的調節[77]。CB的過度激活會使機體腎上腺素代償性升高，影響肝臟、骨骼肌及脂肪組織對葡萄糖的攝取，導致血漿游離脂肪酸增加以及肝臟細胞葡萄糖消耗增加，進而導致機體的IR和高血糖狀態[78]。T2DM患者長期暴露于高血糖狀態下時，會減弱頸動脈體的放電率，使頸動脈體實質變性，進而降低機體對缺氧的敏感性[61]，從而導致OSA的發生和進展。
綜上所述，OSA與T2DM之間有明確的雙向關系，二者密切聯系且相互影響。OSA患者睡眠期間發生IH，促使炎癥與氧化應激反應發生、交感神經系統激活、脂肪細胞因子水平變化等，糖脂代謝在HIF-1α的調控參與下發生紊亂，這些途徑共同增加OSA患者發生IR及T2DM的風險。反過來，肥胖、高血糖狀態、糖尿病自主神經病變、頸動脈體實質變性、氧化應激反應等也會促使OSA的發生，由此形成了一個惡性循環。但目前二者共病的確切發生機制還未完全明了，有待我們進一步深入探討，從而指導臨床醫生制定對二者共病的個體化診療方案，改善患者的預后。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突
阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea，OSA）是夜間睡眠期間上氣道反復發生完全或部分塌陷，引起呼吸暫停和（或）低通氣，導致夜間低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂發生[1]。OSA特征性的病理改變是間歇性缺氧（Intermittent hypoxia，IH）[2]。病人多伴有不同系統器官的損害，包括2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血癥、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病，高血壓、冠心病、心律失常、卒中等心腦血管疾病，以及認知障礙、性格改變等[3]，使生活質量受到嚴重影響。T2DM是一種異質性疾病，其特征是在胰島素敏感性受損的情況下，由于胰島素分泌不足（即胰島素抵抗）而引起血糖水平升高[4]。長期血糖控制不良的T2DM患者會發生多種微血管并發癥，包括神經病變、腎臟病變、視網膜病變以及冠狀動脈、腦血管等大血管疾病[5]。
OSA患者T2DM的患病率遠高于健康人。據報道，OSA患者中T2DM的患病率約為15%~30%[6-7]，而T2DM患者中OSA的患病率約為18%~86%[8-9]。美國糖尿病協會（American diabetes association）將OSA列為T2DM的一種重要共病[10]。目前越來越多的研究表明OSA與T2DM之間的影響是相互的[1，11]，且OSA和2型糖尿病都是心腦血管疾病的危險因素。其中，OSA患者心腦血管疾病風險增加的一個重要驅動因素是代謝功能障礙，尤其是糖代謝受損[12]。OSA和T2DM二者共存時患者血糖控制不佳[13]，大、微血管并發癥風險升高[14]，導致嚴重的動脈粥樣硬化，增加心腦血管疾病風險和死亡率，對社會公共衛生造成嚴重的負擔。但由于二者具有肥胖、代謝綜合征等共同危險因素，因此它們之間的病理生理機制并不明確。本文對OSA與T2DM之間的雙向相關機制進行綜述，為臨床醫生對二者共病的診治提供參考。
1 OSA導致T2DM的相關機制
OSA患者夜間發生上氣道阻塞會導致間歇性缺氧和睡眠片段化，通過全身炎癥反應、氧化應激反應、交感神經系統激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、脂質代謝紊亂、脂肪因子水平改變等進而引發胰島β細胞功能障礙、胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和T2DM的發生和進展。
1.1 OSA發生T2DM的分子基礎
目前的大量研究表明OSA是T2DM和IR發生和進展的獨立危險因素，但具體的發生機制尚不清楚。目前提出的分子機制之一是缺氧誘導因子1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）的α亞基在氧代謝中起著關鍵調節作用[15]。缺氧誘導因子1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）和缺氧誘導因子2（Hypoxia-inducible factor-2，HIF-2）均屬于HIF家族的轉錄激活因子，由氧調節的α亞基和組成型表達的β亞基組成[16]。HIF-1α和HIF-2α是HIF-1和HIF-2活性的主要調節亞單位[17]。
HIF-1α參與葡萄糖代謝、鐵代謝、紅細胞生成、晝夜節律的相關基因的表達，對許多病理生理過程起著重要作用[15]。OSA患者由于睡眠期間發生IH，HIF負責體內代謝途徑的重新編排，其中HIF-1α通過影響葡萄糖代謝的基因表達，從而導致IR和T2DM的發生和進展[15]。有細胞培養實驗表明，HIF-1α通過調節機體對葡萄糖的攝取以及影響糖酵解酶的活性來增強糖酵解過程[17]。當機體組織缺氧時，HIF-1α和核因子kB（Nuclear factor kB，NF-kB）會參與增強脂肪細胞的炎癥通路，進而導致脂肪組織IR和T2DM的發生發展[12]。
HIF-1α蛋白在常氧條件下是高度不穩定的，而在缺氧條件下其性狀穩定。在缺氧條件下，HIF-1α通過葡萄糖轉運體-1（Glucose transporter-1，GLUT-1）和葡萄糖轉運體-4（Glucose transporter-4，GLUT-4）來增加細胞對葡萄糖的攝取。另一方面，由于增強了糖酵解酶（如磷酸甘油酸激酶1、乳酸脫氫酶A等）的活性，機體的糖酵解也隨之增強[15]。Sacramento等人在動物實驗中發現HIF-1α的高表達抑制了葡萄糖轉運體-2（Glucose transporter-2，GLUT-2）的磷酸化及其在骨骼肌細胞、脂肪細胞中的表達，但在肝臟細胞中的表達反而增加[18]。他們還首次發現輕度的慢性間歇性缺氧（Chronic intermittent hypoxia，CIH）誘導的IR與HIF信號傳導的改變有關，輕度的CIH使肝臟細胞中的HIF-1α水平上調，而使骨骼肌細胞中的HIF-1α和HIF-2α水平下調[18]。然而機體對葡萄糖的耐受性會隨著HIF-1α水平的上調而受損，導致胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）水平的下調，最終導致胰腺β細胞分泌的胰島素減少[19]，這將不利于T2DM患者的血糖控制。
1.2 炎癥與氧化應激
近年來的研究發現，氧化應激（Osidative stress，OS）可能是OSA與IR之間的一種聯系機制[7]。OSA患者夜間反復發生上氣道的塌陷，氣道的局部機械應力使氣道上皮水腫[20]，以及頻繁的缺氧-復氧過程產生了過多的自由基[21]，二者共同誘導OS發生[22]。由于自由基的過度積累，體內氧化和抗氧化水平失衡，進而蓄積更多的活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）[23]，如超氧化物（O2-）、過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）、羥基自由基（OH-）、脂質過氧化物等，導致蛋白質、脂質和DNA的結構和功能損傷，因此ROS是OS的主要增強因子之一[24]。NF-kB是啟動炎癥反應的關鍵。隨著體內ROS的蓄積，ROS和過氧化物共同作為第二信使，啟動氧化還原易感轉錄因子NF-kB[25]，其下游炎癥細胞因子如超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細胞間黏附因子-1、血管細胞黏附因子-1等[24]及脂肪細胞衍生因子[26]大量釋放，巨噬細胞又在脂肪、肝臟、心臟、血管等不同組織中招募和浸潤更多的炎癥細胞因子[7]，引起局部或全身炎癥反應，最終共同促進內皮細胞功能障礙、代謝失調和高凝狀態[27]。
由于胰島β細胞的抗氧化酶能力低于其他代謝組織，如腎臟、肝臟、脂肪組織等，因此胰島β細胞更容易受到ROS和OS的影響[28]。其中，TNF-α作用于胰島素信號傳導系統，在絲氨酸殘基處誘導胰島素受體底物1的絲氨酸磷酸化，并且通過增加細胞外信號調節激酶和C-Jun氨基端激酶（JNK）水平，抑制胰島素受體底物1的酪氨酸磷酸化，進而導致IR[29]。IL-6誘導產生細胞因子信號轉導抑制因子-3，破壞胰島素受體和胰島素受體底物1（Insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化，間接作用于胰島素信號轉導系統，干擾胰島素信號轉導，降低胰島素敏感性，最終導致IR[30]。因此，長期反復的IH降低了酪氨酸激酶的磷酸化，降低了胰島素受體的有效性和敏感性，受損的胰島素信號通路通過增加肝糖原分解和糖異生，從而導致高血糖。體內的高血糖狀態又反過來增強胰島β細胞OS，加重IR，促使T2DM以及糖尿病相關微血管病變的發生[14]。與此同時，胰島β細胞會通過分泌更多的胰島素來補償IR，最終會導致胰島β細胞衰竭[31]。因此，減輕炎癥與氧化應激反應對保護胰島β細胞功能至關重要。
1.3 交感神經活性增加
OSA患者由于上氣道阻塞導致頻繁的睡眠中斷，出現呼吸暫停和微覺醒反復交替，當呼吸暫停時間逐漸延長，低氧血癥和高碳酸血癥刺激化學感受器[27]，引起交感神經活性增強。低氧刺激頸動脈體，腦干內氧敏感細胞激活，導致交感神經活性增加，胰島素敏感性降低[32]。然而OSA患者交感神經高興奮性會持續增加，腎上腺素和去甲腎上腺素分泌增加，從而誘導肝臟糖原分解以及脂肪組織分解，最終引導脂質底物用于糖異生[6]。因此機體肝臟糖異生增多，靶器官葡萄糖攝取減少，進而導致副交感神經活性降低，導致血糖升高以及代謝性疾病的發生[6]。
睡眠片段化和交感神經系統的過度激活增加了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的兒茶酚胺釋放。一方面，兒茶酚胺通過激活腺苷酸環化酶使環腺苷酸和胰高血糖素分泌增加，進而促進糖原分解和肝臟糖異生，引起血糖升高。另一方面，兒茶酚胺又通過與β-腎上腺素能受體結合，促進脂肪分解，動員甘油三酯釋放出游離脂肪酸，進而導致IR。因此兒茶酚胺也在脂解調節中發揮關鍵作用[33-34]。機體內大量的兒茶酚胺會介導促腎上腺皮質激素釋放因子（Corticotropin releasing factor，CRF）分泌，CRF分泌增加導致糖皮質激素水平升高，促進肝臟糖異生，并通過拮抗胰島素反應降低骨骼肌和白色脂肪組織對糖的攝取和利用[6]，導致血糖升高。糖皮質激素則通過調節胰腺α、β細胞的功能來調節胰高血糖素和胰島素的分泌[6]。然而間歇性缺氧導致胰腺β細胞功能障礙，影響胰腺β細胞內三磷酸腺苷（ATP）的合成，在低氧環境下胰島素對受體的親和力下降，從而誘發胰島素靶器官（肝臟、肌肉、脂肪等）的IR[35]。因此，交感神經活性增加是OSA患者發生糖代謝紊亂的重要機制。
1.4 肥胖與脂質代謝紊亂
很多研究證實肥胖在OSA和T2DM這兩種疾病中均起到了關鍵作用，增加了識別OSA對T2DM風險的獨立影響的挑戰[36]。在肥胖相關的共病中，OSA影響約50%的肥胖患者[37]。來自SLEEP-AHEAD研究的數據顯示，在伴有T2DM的肥胖患者中，有86.6%的患者患有OSA[38]。
有研究表明內臟脂肪組織的增加是OSA的重要危險因素[39]，且與IR、代謝性疾病風險增加有關[40]。隨著體重的增加，脂肪組織的分布存在性別差異性，男性主要表現為中心性肥胖（即腹腔內臟白色脂肪組織的積累），而女性主要表現為外周性肥胖（即皮下白色脂肪組織的積累，包括臀部和兩側的脂肪）[40]。其次脂肪首先會在身體的上半身積聚，特別是頸部，包括咽旁脂肪墊和咽部肌肉中的脂肪沉積，會導致上呼吸道的狹窄，進一步增加發生OSA的風險[41]。另外，肥胖與促炎脂肪因子的上調和抗炎脂肪因子的下調有關，進而導致慢性低級別炎癥的發生[42]，而內臟脂肪組織也被證實是一個潛在的促炎癥反應器官。隨著脂肪細胞體積的增加，脂肪細胞因子和炎癥細胞因子也隨之增加，炎癥細胞因子通過干擾外周組織中的胰島素信號通路促進IR的發生[43]。
OSA患者夜間發生IH，會誘發機體的脂質代謝紊亂[44]。一方面，OSA患者夜間的睡眠片段化會使激素或代謝發生變化，導致白天嗜睡，機體的能量消耗減少，體重增加，脂肪組織沉積，脂肪細胞擴張，并且隨著脂肪組織反復長時間暴露于低氧環境下，脂肪細胞的基因轉錄和蛋白修飾受到影響，通過激活缺氧誘導因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）[15]促進類固醇調節元件結合蛋白-1（SREBP-1）和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（SCD-1）的產生，進而促進甘油三酯和磷脂的生物合成[7]。另外也增加了脂肪組織的脂解作用，促進極低密度脂蛋白的分泌和延遲清除富含甘油三脂的脂蛋白[23]，從而進一步增加高血糖和IR的發生率，最終導致T2DM[14]。另一方面，肥胖患者多有頸部和咽部脂肪沉積，會引起上呼吸道道狹窄、長度增加，同時由于腹部內臟脂肪堆積，胸腔壓力升高，其胸廓活動受到限制，會引起通氣功能障礙，肺容量減少，以及咽部組織的氣管牽引力減少導致上氣道塌陷加重。進一步促進IH和OSA的發生[9，45-46]。
游離脂肪酸（Free fatty acids，FFA）是一種主要由脂肪細胞脂肪分解產生的長鏈脂肪酸，其水平升高在間歇性缺氧和糖代謝受損之間似乎有潛在的因果關系[47]。IH使OSA患者脂肪細胞的脂肪分解增加，使更多的脂肪酸釋放到循環中[48]，一方面，長時間暴露于高FFA水平會對胰島β細胞產生毒性，影響胰島素基因的表達，降低胰島素的分泌和增加胰島β細胞的凋亡[49]。另一方面，高水平的FAA通過誘導肝臟細胞和肌肉細胞的脂質性胰島素抵抗[4]，最終降低β細胞胰島素分泌，導致細胞凋亡[50]。與此同時，OSA患者胰島素分泌受損反過來導致下丘腦胰島素信號傳遞減弱，進而使機體消耗食物增加，體重增加，抑制肝臟葡萄糖合成，降低肝臟葡萄糖吸收效率，從而導致T2DM的發生[43]。另外，由于OSA患者的自發性脂解和腎上腺素刺激所致的脂解作用增加，而且脂肪分解的長期調節或交感神經活動的持續增加，脂肪組織脂解的增加會從缺氧發作持續到供氧恢復[51]。總之，FFA升高進一步惡化了患者的代謝控制和IR[51]。由此可見，肥胖、OSA和T2DM之間聯系緊密。
1.5 脂肪細胞因子
脂肪細胞因子（或脂肪因子）是由脂肪組織產生的分泌肽和蛋白質[42]，既往研究發現了瘦素、脂聯素、抵抗素、趨化素、網膜素-1等多種脂肪因子[52]，在機體能量代謝中發揮著重要作用，其中主要以瘦素和脂聯素為代表，受到了廣泛關注[53]。由于OSA患者夜間睡眠時發生IH，其體內脂肪因子水平和功能會發生改變，進一步導致肥胖、IR和代謝紊亂，最終會增加T2DM的風險[54]。
瘦素（Leptin，LEP）是一種主要由白色脂肪組織按其延伸比例產生的肽激素，由Ob基因編碼，一方面與特定受體結合后作用于下丘腦弓狀核[52，55]，激活調節飽腹感和進食的信號通路[42]。另一方面，瘦素調節肝臟糖異生和骨骼肌糖攝取的過程，最終影響人體食欲、胰島素敏感性和能量穩態[56]。瘦素在OSA發病機制中發揮著重要作用，它影響患者的睡眠結構、晝夜節律性和上呼吸道阻力[57-58]。IH會導致機體瘦素水平升高和瘦素抵抗，抑制瘦素調節體脂的生理功能，進而促進脂肪沉積，加重睡眠時上呼吸道的塌陷或閉塞[52]。OSA患者長期的反復缺氧和高瘦素水平，促進ROS產生，導致氧化應激發生。而下丘腦的氧化應激又會抑制瘦素信號傳導，從而導致全身性瘦素抵抗、肥胖和IR的發生[59]。此外，瘦素抵抗會保持其對交感神經系統的刺激作用[58]。交感神經長期處于興奮狀態，會進一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，釋放大量腎素、血管緊張素II和醛固酮，過量的醛固酮導致上呼吸道組織水腫，加重氣道阻塞，進一步加重OSA[32]。
褪黑素是由松果體產生的一種激素，其夜間分泌高峰由視交叉調節，影響睡眠-覺醒的晝夜節律[60]。在胰腺α和β細胞上存在褪黑素激素受體，參與調節胰島素分泌。OSA患者由于睡眠過程中發生微覺醒，會打亂正常的晝夜節律，影響褪黑素的分泌，進而導致睡眠剝奪，增加IR和T2DM的發生風險[61]。研究發現OSA患者和T2DM患者的褪黑素水平均低于健康人[9，60]。此外，還有研究發現褪黑素受體1信號是瘦素信號的重要調節器，缺乏褪黑素受體1信號也會導致瘦素抵抗[55]，進而促進IR的發生。
脂聯素（Adiponetin，APN）是主要由脂肪組織分泌的多肽激素，是一種與細胞外基質相互作用的血漿蛋白，在成熟脂肪細胞中高度表達[42]。與瘦素不同，它是一種保護性激素，高分子量脂聯素是脂聯素的生物活性成分[62]，脂聯素可以降低游離脂肪酸水平，促進脂質代謝，提高胰島素敏感性，減輕炎癥和氧化應激反應[52]。IH通過抑制脂肪組織中的脂聯素mRNA水平和干擾脂聯素的分泌來減低脂聯素水平[52]。另外，IH誘導胰島細胞氧化應激導致胰島細胞損傷，進而導致IR，此時脂聯素可以通過抑制氧化應激減輕IH所致的胰島細胞損傷[63]。
2 T2DM導致OSA的相關機制
研究表明，T2DM患者較高的糖化血紅蛋白水平與睡眠片段化有關，且OSA嚴重程度的增加與糖化血紅蛋白水平的增加有關[61]。T2DM患者若血糖控制不佳，機體會長期處于高血糖狀態，機體氧化應激、亞硝化應激反應增強，聚ADP核糖聚合酶、晚期糖基化終產物、蛋白激酶C激活[64]等可能在T2DM和OSA的發病機制中發揮重要作用。另外，糖尿病自主神經病變、糖尿病足等也是糖尿病患者發生OSA的危險因素[65]。
2.1 T2DM神經病變
糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy ，DPN）是一組影響神經系統不同部位的異質性疾病，是糖尿病常見的并發癥，約50%的T2DM患者最終會出現DPN，20%的T2DM患者初就診時就患有DPN。周圍神經病變可能涉及運動、感覺和自主神經病變。最常見的DPN是遠端對稱性多發性神經病變和自主神經病變[66]。有研究發現患有自主神經病變的T2DM患者比單純T2DM患者更易患OSA[5]。據報道，患有自主神經病變的糖尿病患者中有26%患有輕度OSA。糖尿病自主神經病變會影響上氣道對外界刺激的反射反應、上氣道相關肌肉組織的控制、呼吸中樞通氣穩定性的控制以及對高碳酸血癥和低氧血癥的反應[67]。其中自主神經病變通過影響中樞和外周化學感受器以及舌咽神經、迷走神經、本體感覺神經來影響呼吸的化學控制[61]，增加上氣道的塌陷程度，從而加重OSA。另外，機體高血糖會增強機體的氧化應激反應，過度激活糖酵解途徑和旁路葡萄糖利用途徑[64]，通過損傷神經組織的結構和功能加重自主神經病變，進而加重OSA，這就形成了一個惡性循環。
2.2 高血糖狀態
當機體處于高血糖狀態下，亞硝化應激和氧化應激增強，通過抑制3-磷酸甘油醛脫氫酶（Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH），激活聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP ribose polymerase ，PARP）、晚期糖基化終產物（Advanced-glycation end product，AGE）、蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）活性，以及產生過多的自由基、通過多元醇途徑和葡萄糖胺途徑的葡萄糖通量增多，從而導致炎癥、內皮功能障礙和微血管疾病[64，68]。
2.2.1 亞硝化應激
亞硝化應激以過氧亞硝酸鹽形成為標志，亞硝化應激與熱痛覺過敏、熱痛覺減退、觸覺異常性疼痛、機械性痛覺減退以及小感覺神經纖維變性有著密切關系[5]。可以影響神經內皮細胞、星形膠質細胞、神經元和脊髓的少突膠質細胞等多種細胞類型，通過減少神經灌注、破壞神經外膜小動脈的血管反應性參與DPN的發病[5，69]。Tahrani等[69]的研究發現T2DM患者發生OSA與機體內氧化應激和亞硝化應激反應的增強有關，且OSA患者血清中的硝基絡氨酸水平與睡眠期間低氧血癥嚴重程度有顯著相關性。因此，亞硝化應激在OSA與DPN之間可能存在著某種潛在的聯系。
2.2.2 聚ADP核糖聚合酶
PARP是將DNA轉化為煙酰胺和ADP-核糖殘基的酶，附著在核蛋白上形成多聚ADP-核糖聚合物。PARP的激活與運動和感覺神經傳導缺陷、神經血管功能障礙、感覺障礙、小感覺神經纖維變性有關[70]。據報道，PARP激活繼發于氧化應激誘導的脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DAN）損傷，且已被證明在T2DM患者DPN和內皮功能障礙的發病機制中發揮重要作用。在動物實驗中，Drel等人發現抑制PARP可減輕氧化應激和逆轉DPN[70]。Chiu等人發現間歇性缺氧會導致PARP激活[71]。另外，Altaf等人研究發現PARP的激活與較高的AHI獨立相關，而且OSA與T2DM患者較低的表皮內神經纖維密度（Intra-epidermal nerve fiberdensity ，IENFD）以及糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulceration ，DFU）相關。其中，OSA與T2DM患者的DFU獨立相關[68]。因此，PARP的激活可能是OSA與T2DM患者發生微血管并發癥和內皮功能障礙的一種潛在機制。
2.2.3 晚期糖基化終產物
既往研究發現AGE水平升高是DPN發生發展的機制之一[72]。機體內過量的葡萄糖以非酶促的方式附著于蛋白質的氨基堿基上，作為初始糖基化產物，然而這些產物性狀不穩定，會轉化為中間糖基化產物，如甲基乙二醇（Methylglyoxal ，MG）和3-脫氧葡萄糖醛酮（3-deoxyglucosone ，3DG）[73]，其中部分中間糖基化產物又會交聯形成大分子的AGE，這一過程不可逆[72]。一方面，有許多研究發現AGE通過影響胰島素受體底物信號傳導降低胰島素敏感性，影響葡萄糖代謝，進而導致IR[74]。另一方面，產生的AGE再與與AGE受體結合[75]，然后進一步激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ，NADPH）氧化酶，進而釋放氧自由基。同時，轉錄因子核因子（NF-kB）被激活[64]，進而誘發氧化應激反應，最終導致神經細胞功能障礙，促進DPN的進展。此外，AGE對線粒體呼吸鏈蛋白的細胞內糖基化促進ROS的產生[72]，而OSA患者因為睡眠期間發生IH，IH觸發炎癥與氧化應激反應，都會促進生成過多的AGE[5]。Xu等人的研究發現OSA患者血清AGE水平與AHI、最低血氧飽和度、高敏C反應蛋白和穩態模型評估指數（Homeostasis model assessment index ，HOMA-IR）顯著相關，且AGE水平與HOMA-IR的相關性強弱與OSA的嚴重程度有關。這表明AGE可能在OSA患者發生IR的機制中發揮了重要作用[74]。
2.2.4 蛋白激酶C
PKC通過蘇氨酸和絲氨酸殘基上的OH基團磷酸化來參與控制其他蛋白質的功能，有α、β、γ、δ等多種亞型，在維持神經組織的正常功能方面發揮了重要作用。在高血糖的狀態下，葡萄糖轉化為甘油醛-3-磷酸和磷脂酸，磷脂酸又轉化為甘油二酰基作為PKC-β的底物。隨著甘油二酰基的增多，PKC-β被激活，進而導致血管通透性增加和神經元功能障礙[76]。OSA患者在缺氧條件下機體組織會產生炎癥細胞因子，而炎癥細胞因子的激活依賴于PKC的激活[5]。因此T2DM患者的PKC過度激活會進一步促進OSA的進展。
2.3 高血糖影響勁動脈體的功能
頸動脈體（Carotid body，CB）是通過激活交感神經系統來介導外周化學反射的多模式傳感器。它將信號傳輸到頸動脈竇神經（Carotid sinus nerve ，CSN）的神經末梢，從而參與葡萄糖敏感性和全身能量穩態的調節[77]。CB的過度激活會使機體腎上腺素代償性升高，影響肝臟、骨骼肌及脂肪組織對葡萄糖的攝取，導致血漿游離脂肪酸增加以及肝臟細胞葡萄糖消耗增加，進而導致機體的IR和高血糖狀態[78]。T2DM患者長期暴露于高血糖狀態下時，會減弱頸動脈體的放電率，使頸動脈體實質變性，進而降低機體對缺氧的敏感性[61]，從而導致OSA的發生和進展。
綜上所述，OSA與T2DM之間有明確的雙向關系，二者密切聯系且相互影響。OSA患者睡眠期間發生IH，促使炎癥與氧化應激反應發生、交感神經系統激活、脂肪細胞因子水平變化等，糖脂代謝在HIF-1α的調控參與下發生紊亂，這些途徑共同增加OSA患者發生IR及T2DM的風險。反過來，肥胖、高血糖狀態、糖尿病自主神經病變、頸動脈體實質變性、氧化應激反應等也會促使OSA的發生，由此形成了一個惡性循環。但目前二者共病的確切發生機制還未完全明了，有待我們進一步深入探討，從而指導臨床醫生制定對二者共病的個體化診療方案，改善患者的預后。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突