引用本文： 杜舒曼, 王可, 柯華. 成人非結核分枝桿菌肺病治療研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(9): 659-665. doi: 10.7507/1671-6205.202210029 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
非結核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）是指除結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）包括結核、牛、非洲、田鼠、山羊等菌群復合群和麻風分枝桿菌（Mycobacterium leprae）以外的一大類分枝桿菌，由NTM感染所致疾病則稱為非結核分枝桿菌病，即NTM病。隨著檢測技術的不斷革新，新發現NTM菌種在逐年遞增，目前已發現的明確命名的NTM有195種，14個亞種，多數為寄生菌，只有少數為致病菌[1]。不同地區及不同年齡段，易感的NTM各有不同，既往認為肺纖維化、支氣管擴張等肺結構異常或存在免疫缺陷的患者，對NTM更易感，不過免疫功能正常的成人仍有被NTM感染的風險[2]。成人最常見的NTM致病菌為鳥分枝桿菌復合體（Mycobacterium avium intracellular，MAC），其次多見堪薩斯分枝桿菌（Mycobacterium kansasii）、膿腫分枝桿菌（M. abscessus，MABS）、龜分枝桿菌（M. chelonae）、戈登分枝桿菌（Mycobacterium Gordon，MGO）感染。NTM通過呼吸道、消化道粘膜、破損皮膚等途徑感染，引起肺、淋巴結、皮膚、骨和全身中毒表現，其中以肺部受損為主即稱為NTM肺病[2-3]。2019年，美國關于NTM肺病的一項研究公布，全國非結核分枝桿菌病的發病率逐年遞增，其中NTM肺病的患病率遠高于MTB肺病的患病率，并估計每年發病率8%的年增長率增長病死率也是呈上升趨勢[4]。本文從NTM病的流行病學，發病機制，病理特征，臨床表現，治療進展等進行綜述，總結目前成人常見的NTM肺病的治療措施，幫助臨床醫師了解NTM的規范化治療。
1 NTM病流行病學
NTM是一種環境生長菌，可廣泛存在土壤、水源、動植物等自然界中，通過呼吸道、胃腸道及皮膚軟組織等途徑致病，污染的水、土壤是重要傳播途徑，而污染物和氣溶膠也有可能是傳播途徑[2，5]。目前尚未明確NTM可以在人傳人或動物傳人之間傳播，肺部結構異常、免疫能力低的人群，如長期使用免疫抑制劑、AIDS患者患NTM肺病可能性更高[2]。也有研究提出NTM（奇美拉分枝桿菌）可以污染心臟手術過程中器材，導致了播散性疾病[6]。NTM可分為緩慢生長型和快速生長型，緩慢生長型（SGM，Slowly growing nontuberculous mycobacteria）更常見，包括MAC、堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌、猿分枝桿菌等；快速生長型（RGM，rapidly growing nontuberculous mycobacteria）有膿腫分枝桿菌、偶發分枝桿菌、龜分枝桿菌、恥垢分枝桿菌和粘液分枝桿菌[7]。全球NTM病發病率逐年上升，我國結核病流行病學調查顯示2000年中國NTM分離率占11.1%，2010年升高至22.9%[5]，在國外發達國家，NTM肺病占NTM病的70%～80%，NTM發病率已超過MTB的感染，我國目前暫無NTM肺病相關的公開數據[5]。目前分離NTM病原菌，除了傳統的硝基苯酸和噻吩-2-羧酸肼差示培養基與比例法相結合的Lowenstein-Jensen斜面培養法提取外，還可以通過多基因測序、全基因組測序等新的分子技術，更快速、可靠的識別NTM。雖然對NTM的檢測能力顯著提高，但首次確診卻比較低[5，8，9]，耐藥的占比也在逐年升高，因此NTM需引起高度重視，早期診斷，制定規范的治療方案，盡可能降低耐藥的可能性。
2 發病機制
NTM易引起肺病具體的發病機制并不明確，有觀點認為可能是吸入了污染水源的氣溶膠所致，也有研究發現MAC肺病患者患有胃食管反流的可能性更高，認為可以通過胃腸道攝入再經過胃食管反流吸入引起肺部感染[10]。NTM肺病患者的臨床表現及病理組織學肺結核相比沒有較大差異，致病機制也與結核分枝桿菌類似，免疫反應分子機制方面目前仍在研究中[11-13]。NTM肺病，即是當NTM通過呼吸道入侵人體，引起體內中性粒細胞及巨噬細胞的激活吞噬，釋放大量抗原引起機體釋放多種細胞因子、促發補體、纖維黏連蛋白受體、巖藻糖基團受體形成，介導免疫反應，達到清除或者抑制NTM的生長[14-15]。其中發揮主要殺傷作用的為CD4+T細胞分泌的γ干擾素（IFN-γ）和白介素12（IL-12），在該過程中NK細胞也會產生IFN-γ可以在感染早期活化和增加機體的天然和獲得性免疫反應[16-17]，若IFN-γ和白細胞介素途徑存在先天缺陷的患者則有可能出現反復NTM感染。另外，TNF-α既參與激活巨噬細胞，也可以促進空洞形成[17]。不同種類的NTM其致病的機制也存在差異，膿腫分枝桿菌和恥詬分枝桿菌可以降低巨噬細胞向M1極化，IFN-γ及IL-6、TNF-N等基因表達減弱[18]。除了有細胞反應和細胞因子的作用外，逃逸宿主免疫應答也是很大致病原因。NTM細胞壁可以阻礙巨噬細胞的酸化，抑制機體免疫反應的激活，生物膜可以幫助NTM耐受高濃度消毒劑和抗菌藥物，研究表明生物膜還可以增加NTM在固體培養基中的傳播能力[19]。與MTB不同的是，NTM可以產生糖肽脂質（glycopeptidolipid，GPL） ，影響菌落形態，有GPL的菌落呈平滑形，相對沒有侵襲性。研究表明平滑型膿腫分枝桿菌侵襲性弱，GPL可以形成外層覆蓋分枝桿菌，阻止固有免疫細胞上的toll 樣受體2（toll-like receptor 2，TCR2） 的識別糖脂[20]，而粗糙型膿腫分枝桿菌毒性更強，在細胞內吞噬體中持續存在并繁殖，流行病學數據也支持粗糙型與嚴重的持續肺病相關[21-22]。
3 NTM肺病臨床表現
NTM肺病的臨床表現沒有菌種間明顯差異，通常與基礎疾病相似，例如：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難、發熱、消瘦、胸部不適。沒有基礎肺病的NTM肺病患者也可以出現上述癥狀。針對免疫功能缺陷的患者，如HIV感染者、長期使用免疫抑制劑、血液系統惡性腫瘤患者，可引起全身播散性感染，累及其他臟器，表現為骨髓抑制三系降低，淋巴結及肝脾腫大，腹瀉、腹脹、肝功能異常等消化系統癥狀。
4 NTM肺病診斷標準
目前我國NTM肺病的診斷標準仍參考既往國內外診斷標準[5，23]：必須同時滿足以下4個條件：① 具有呼吸系統癥狀或全身性癥狀；② 影像學支持肺部空洞性或多灶性支氣管擴張或多發性小結節病變；③ 已排除其他肺部疾病；④ 確保標本無外源性污染的前提下，至少滿足以下條件之一：① 2份分開送檢的痰標本NTM培養陽性并鑒定為同一致病菌，和（或）NTM分子生物學檢測均為同一致病菌；② 支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液NTM培養和（或）分子生物學檢測1次陽性；③ 經支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查發現分枝桿菌病組織病理學特征性改變（肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性），并且NTM培養和（或）分子生物學檢測陽性；④ 經支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查發現分枝桿菌病組織病理學特征性改變（肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性），并且1次及以上的痰標本、支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液中NTM培養和（或）分子生物學檢測陽性。
NTM肺病的臨床表現及影像學表現各異，除了常見的呼吸系統的咳嗽、咳痰等物特異性癥狀以外，全身的消瘦、乏力、盜汗也不能成為診斷NTM肺病的特有表現。此外，影像學中，無論是X線胸片還是胸部CT都是有不同表現，可以表現小斑片影、空洞、條索影、磨玻璃影等不同形態，或者是混雜存在，時常需與肺癌、肺結核相鑒別。單純依靠臨床表現及影像輔助檢查極易誤診和漏診。近年已有研究證實針對痰涂片抗酸染色陰性的NTM肺病患者的肺泡灌洗液（BALF），采用宏基因組/轉錄組高通量測序（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）的方式，具有較高敏感性，針對23例NTM肺病患者，在免疫抑制人群中，mNGS、利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術（the test of GeneXpert MTB / RIF，Xpert）、結核菌感染T細胞斑點試驗（tuberculosis infection rate T cell spot test，T-SPOT）和痰液抗酸染色（acid-fast staining sputum，AFS）的敏感性分別為93.5%（29/31）、80.6%（25/31）、48.4%（15/31）和32.3%（10/31），其中mNGS聯合Xpert的診斷敏感性最高（100%，31/31）。Xpert和T-SPOT特異性均為100%，AFS特異性為40%（2/5）[24]。并且用mNGS分析BALF既可以鑒別MTB和NTM，還可以識別NTM的種類，對免疫受損或經驗性治療不佳的患者檢測率更為顯著[24]。
目前在臨床工作中明確診斷為NTM肺病的患者，通常需要繼續予以藥敏試驗，由于NTM肺病的致病菌多種多樣，即使是同一菌群臨床表現也各有差異，且還多易出現耐藥菌的，因此需要進行藥敏試驗，選擇敏感的抗生素，達到“對菌下藥”的治療效果。目前已有研究證實，針對于常見的易引起NTM肺病的膿腫分枝桿菌、胞內分枝桿菌、鳥分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌，除了堪薩斯分枝桿菌，其他3種NTM菌對抗結核藥物均具有較高的耐藥率[25]。目前還有針對于提高耐藥NTM檢出率的新方法，如fragment-based藥物的發現（fragment-based drug discovery，FBDD） ，更好的測量生物分子毒性和生物利用度，進而識別潛在特種耐藥的非結核分枝桿菌，提高藥敏試驗水平[26]。
5 NTM肺病治療
NTM肺病已使用于臨床治療的藥物，包括利福布汀（對膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、鳥分枝桿菌都有抗菌作用），與克拉霉素、替加環素、乙胺丁醇、亞胺培南有協同殺菌功能；氯法齊明、貝達喹啉，兩者聯合用藥針對于MAC和MABS治療效果更高；阿米卡星，相對氯法齊明與貝達喹啉在MAC和MABS治療中能顯示更高的臨床效果。除了上述已經用于臨床治療中的抗NTM藥物以外，還有PIPD1和吲哚-2-甲酰胺，SQ-641（新型核苷抗生素）、D-環絲氨酸、普托馬尼、DC-159a（新一代8-甲氧基氟喹諾酮-堪薩斯分枝桿菌、福特分枝桿菌）、TP-271（四環素類抗生素-偶發分枝桿菌）和惡唑烷酮類抗生素，如泰地唑利[27]。
5.1 MAC
MAC屬于無色素的慢生長分枝桿菌，自然界中廣泛存在，易培養，易檢測[5]，引起NTM肺病的最主要致病菌[9]，傳統上分為兩類：鳥分枝桿菌及胞內分枝桿菌（Mycobacterium intracellulare，MIN），臨床上區別以上兩種對個體患者并沒有明確價值，研究指出既往有過一次再次感染MAC的患者，病情加重的可能性小[28]。除了鳥分枝桿菌和MIN外，還包含奇美拉分枝桿菌（M.chimaera）、馬薩分枝桿菌（Mycobacterium marseillense）、哥倫比亞分枝桿菌、馬賽分枝桿菌等，最常見的致病菌種為前三種[7，28]。傳統觀點認為MAC各個菌種治療結局相當，也有研究提出胞內分枝桿菌的治療效果差于鳥分枝桿菌[29]，而胞內分枝桿菌復發的可能性低于鳥分枝桿菌和奇美拉分枝桿菌感染（9% vs 29%）[28]。
目前已證實，MAC通常對大環內酯類及阿米卡星敏感，大環內酯也是被認定的有明確療效的藥物，而利福平、乙胺丁醇敏感性不一，針對大環類脂類及氨基糖苷類的耐藥為獲得性突變耐藥，因此推薦聯合用藥，避免出現耐藥[30]。治療療程按照國際指南推薦，痰培養轉為陰性（多數需治療3-6個月）后至少12個月，故多數患者治療需要達到15-18個月[23]。雖然療程具體時間不確定，但療程越短結局越差。利福平聯合乙胺丁醇有協同作用，建議聯合大環類脂（阿奇霉素、克拉霉素）、氨基糖苷類（阿米卡星），首選標準口服方案：阿奇霉素+利福平+乙胺丁醇，基于阿奇霉素的方案優于基于克拉霉素的方案，前者耐受性更少，藥物相互作用更少[23]。另外，也可以選擇氯法齊明代替利福平[5，31]；若有耐大環內酯類藥物的MAC，可以選擇靜脈滴注阿米卡星，不能靜滴的患者（MIC≥128 ug/ml為耐藥）可選擇阿米卡星脂質體吸入懸浮液（amikacin liposome inhalation suspension，ALIS）霧化吸入治療，而不是推薦標準的口服方案，但會增加呼吸道癥狀發病率，如咯血、咽喉疼痛、呼吸困難，目前推薦利福平+氯法齊明+乙胺丁醇+阿米卡星（2-6個月，環丙沙星、莫西沙星次選）提高治療效果[5，32]。若此類治療效果差，必要時可選擇手術切除[5]。針對空洞型、重度、復發的均建議連續每日給藥，且前2-3個月可加用阿米卡星及鏈霉素，初始治療的非空洞型的可間歇用藥（一周3次）[33]。用藥期間需檢測抗分枝桿菌藥物的毒副作用，如長期注射氨基糖苷類藥物易出現腎臟損害、聽力受損等表現，氯法齊明需要關注對皮膚及胃腸道方面的影響。針對難治性MAC肺病，除了上述常見的抗分枝桿菌藥物外，貝達喹啉也投入臨床治療中。貝達喹啉是一種二苯基喹啉類抗真菌藥物，屬于ATP合成酶抑制劑，主要是針對耐多藥結核病。對于難治性的MAC肺病可以一定程度改善臨床癥狀和痰培養結果，但目前臨床治療經驗仍較少[34-35]，也有研究證實貝達喹啉的耐藥易導致治療失敗[36]，若貝達喹啉與氯法齊明聯合使用對于MAC有較強的活性，能延緩貝達喹啉的耐藥[37]。MAC引起肺部感染，從影像學上可分為非空洞性結節性支氣管擴張、空洞性結節性支氣管擴張和纖維空洞性病變，空洞的治療療效
差且結局不良，因此針對此類患者及痰涂片陽性的患者一旦確證需立即治療[30]。研究表明沒有接受治療的MAC肺病患者全因或MAC肺病10年死亡率分別為27.4%和4.8%[38]；沒有接受治療的結節性支氣管擴張型患者10年內超過一半有影像學進展[38]。目前推薦治療前、治療期間及結束時各行一次胸部CT影像學檢查，此前推薦6個月復查一次低劑量胸部CT，并沒有證明對臨床結局有改變[5]。治療達到6個月，若痰培養認為陽性，即為治療失敗，則需要評估患者依從性、藥物濃度及耐藥情況，考慮患者是否對大環類脂類耐藥、是否是采用間歇性用藥，是否需要加用阿米卡星吸入治療，能否采用手術切除[39]。
5.2 堪薩斯分枝桿菌
導致NTM肺病第二常見的非結核分枝桿菌，屬于緩慢生長型，多在自來水分離出，而在土壤及天然水中尚未發現過[5]。一項對比MAC肺病和堪薩斯分枝桿菌肺病的臨床特點的對比研究顯示，后者男性患者占比較高，發病年齡也更低，影像學上，后者的肺上葉薄壁空洞相對常見[40-41]；該菌引起的感染多數是緩慢進展，并且該菌治療效果好，復發及難治的可能性小，一旦確診應積極診治[42-43]。
一般情況下，堪薩斯分枝桿菌對常規抗分枝桿菌藥物多數敏感，例如利福平、異煙肼、乙胺丁醇、氯法齊明及氨基糖苷類藥物[44]。有效的治療建立在耐藥監測基礎之上，尤其是既往使用過利福平的患者。既往傳統治療方案為利福平+異煙肼+乙胺丁醇，但多數研究認為針對敏感的堪薩斯分枝桿菌，尤其是針對異煙肼耐藥菌株，目前的聯合抗感染方案為阿奇霉素+利福平+乙胺丁醇；若無法耐受阿奇霉素，可替代為異煙肼，治療療程一般為12個月，目前利福平方案治愈率高，療程可以縮短。研究表明，大環類脂類聯合異煙肼及利福平，平均13.5個月有效，且在4年隨訪期間均未復發[45]。相較于雙用利福平及乙胺丁醇，雖然后者治愈率仍高，但復發率明顯升高，占10%[46]。針對利福平耐藥的患者，多選擇大環內酯類或莫西沙星+乙胺丁醇+異煙肼，也可以選擇大環內酯類+莫西沙星+體外藥敏試驗第三種敏感藥的用藥方案[5]。例如，利奈唑胺有較好的體外活性，但目前暫無用于治療該菌的臨床研究數據[47]。目前治療療程至少1年，少于1年的復發率明顯升高而且治愈率也明顯下降[48]。
5.3 膿腫分枝桿菌
最常見的導致NTM肺病的RGM，并且亞洲人也是易感人群，是我國第三位易感的NTM菌種。包括膿腫分枝桿菌膿腫亞種、馬賽亞種和博萊亞種（bolletii），通常在日常生活環境中隨處可見，廣泛分布于自然界中，水產品、寵物、野生動物中均能鑒定出該菌種。RGM可以引起皮膚紫色結節、反復膿腫形成慢性竇道，嚴重的皮膚感染與美甲店不潔器皿、紋身密切相關[49]，還可以導致肌肉、骨骼系統感染，表現為NTM骨髓炎[50]。
常見的RGM（偶發分枝桿菌、龜分枝桿菌和膿腫分枝桿菌）對抗結核的藥物如利福平、乙胺丁醇和異煙肼耐藥，膿腫分枝桿菌也不例外幾乎對所有抗分枝桿菌藥物耐藥，暫無相關的臨床對照試驗對比研究不同治療方案之間的治療效果，目前僅是基于專家共識及臨床經驗的總結推薦方案。體外藥敏按照敏感性高低排名為克拉霉素（100%）>氯法齊明、阿米卡星（90%）>頭孢西丁（70%）>亞胺培南（50%）>利奈唑胺（23%）；基礎推薦用藥為大環內酯類藥物：克拉霉素；推薦方案：克拉霉素、阿米卡星及妥布霉素或其他相對敏感的抗菌藥物，必要時使用外科手術切除病變部位。目前已有臨床治療方案有：靜脈-阿米卡星+頭孢西丁治療1個月、而后克拉霉素+多西環素+環丙沙星總共治療24月，癥狀緩解占83%，胸部CT減輕占74%。另外，貝達喹啉、奧馬環素（四環素類抗菌藥物）和特地唑胺也對膿腫分枝桿菌的分離株有一定活性[51-52]。
5.4 蟾蜍分枝桿菌
蟾蜍分枝桿菌從南非蟾蜍病變的皮膚中發現的，也是常見的引起NTM肺病的一種緩慢生長型的NTM，但，尤其是免疫力低下的宿主的急性浸潤，死亡率極高，在歐洲、英國、加拿大相對更常見。目前治療方案尚不明確，推薦聯合3種及以上藥物，療程為痰培養轉陰后繼續治療12個月，包含阿奇霉素（或克拉霉素、莫西沙星）+利福平+乙胺丁醇，也可以根據病情，如纖維空洞型，可加用阿米卡星。但整體來說，蟾蜍分枝桿菌治療效果差，5年死亡率超過50%[53-54]。
5.5 猿分枝桿菌
猿分枝桿菌多見于美國西南部及加拿大，亞洲僅有不到1/4的菌株認為有臨床意義，多數認為是樣本污染，但該菌該病若是致病菌時，多數耐藥率極高，治療效果差，治愈率低，對利福平、利福噴丁、乙胺丁醇、異煙肼、阿米卡星、鏈霉素均有耐藥，多數對克拉霉素及環丙沙星耐藥，僅對氯法齊明、環絲氨酸、丙硫異煙胺敏感，目前無最佳治療方案，推薦治療方案可選用阿奇霉素或克拉霉素+莫西沙星+復方磺胺甲噁唑雙強度片劑，治療過程中可以根據患者培養藥敏結果，調整用藥方案，輔以氯法齊明、阿米卡星抗感染治療，療程建議治療持續至痰培養持續呈陰性至少12個月[55]。目前針對猿分枝桿菌的治療經驗較少，尚無明確的療效結局，相似的臨床治療方案，治療結局卻各有不同。
5.6 少見的其他分枝桿菌
其他的少見的NTM菌如瑪爾摩分枝桿菌是一種緩慢生長的無色素分枝桿菌，目前建議采用口服阿奇霉素+利福平+乙胺丁醇，療程建議治療持續至痰培養持續呈陰性至少12個月。若是纖維空洞類型建議還可以包括莫西沙星或阿米卡星。治療效果顯示，三聯方案的治療失敗率和復發率低于二聯方案（5% vs. 12%）[23]。
偶發分枝桿菌，主要通過直接接種造成感染，多數為皮膚及軟組織、手術傷口感染所致，為非呼吸道樣本中分離的最常見的快速生長分枝桿菌，不過臨床中也會遇到從呼吸道檢出的案例[56]，常見于合并有基礎肺病的患者（如支氣管擴張癥），該菌對抗生素敏感性高，導致肺部播散性感染的患者推薦至少2種敏感藥物聯合治療，靜脈滴注（2-6周），初始治療結束后通過藥敏試驗選擇合適的口服藥物繼續治療，療程為痰培養轉陰后繼續治療至少12個月[57]。經典治療方案[24]為氨基糖苷類（阿米卡星），其次的藥物根據目前研究結果顯示各類藥物的藥敏特點選擇2種，若阿米卡星不耐受則可選擇三種（環丙沙星或左氧氟沙星或莫西沙星（100%）、磺胺類（100%）、亞胺培南（100%）、利奈唑胺（86%）、頭孢西丁（80%）、多西環素（50%）），有些藥物即使體外藥敏敏感，但在體內也有耐藥的可能，臨床中需要持續隨訪關注臨床療效，制定合理治療方案[58]。
龜分枝桿菌[24]則是主要引起有免疫抑制的患者，與偶發分枝桿菌治療方案類似，只是選擇藥物不同，方案為氨基糖苷類的妥布霉素，其余藥物則也是按照藥敏試驗結果選擇2種，不能耐受氨基糖苷類藥物的患者，選擇3種聯合治療，分離株的藥敏從高到低妥布霉素、克拉霉素（100%），阿米卡星（80%），莫西沙星（75%），亞胺培南（60%），利奈唑胺（54%）。
還有很多其他的少見NTM菌如戈登分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌等，由于篇幅原因不能一一贅述，臨床中遇見還需要查閱相應文獻，結合藥敏試驗及病人具體情況等進行臨床診療。
6 總結
目前除了已有投入臨床治療中的藥物以及上文提及的貝達喹啉及奧馬環素新型抗分枝桿菌藥物外，還有臨床前期的新型的抗分枝桿菌藥物，如泰地唑利（惡唑烷酮類）有望成為耐利奈唑胺菌株的治療藥物，并且γ干擾素也可以作為輔助治療，用于難治性反復NTM感染的患者[59]。另外，通過基因工程和噬菌體的組合，采用噬菌體雞尾酒療法，最大限度的減少耐藥性的產生，可以有效縮短抗生素的療法，為多重耐藥及廣泛耐藥的治療提供新思路[60]。還有一些非抗生素類藥物，如非甾體類的抗炎藥物，研究表明布洛芬除了抗炎特性外，還可以通過破壞菌株形成的生物膜，達到抑菌的作用，有望成為抗分枝桿菌的輔助用藥，扭轉治療過程中出現的耐藥的趨勢[61]。
隨著NTM發病率不斷上升，占比越來越高后，NTM肺病已得到社會廣泛的關注，如何規范化治療及如何避免耐藥、治療耐藥NTM菌株還需要繼續探索、研究。但由于治療療程過長，易復發、出現耐藥菌株，且抗分枝桿菌藥物多有肝腎功能、骨髓等多臟器的毒副作用，患者依從性較差，也增加治療難度。除了規范合理治療及探索新型抗分枝桿菌藥物外，還需要加強患者家庭教育、盡可能做到就近就醫，加強患者疾病管理。
NTM從以往的少見病到現在并不罕見，NTM肺病也逐漸得到專家重視，除了本文提及的NTM肺病以外，還會引起皮膚、粘膜、骨骼等肺外感染，本文著重闡述常見的NTM的治療進展，罕見的NTM未詳細闡述。不同的NTM的治療方案略有不同，因此在明確治療方案之外，還需要不斷提升NTM的檢出率，制定針對性治療方案，避免誤診誤治或耐藥的產生，尤其是由基礎疾病或免疫缺陷的患者更需要盡早明確診斷。
利益沖突：本文不涉及如何利益沖突。
非結核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）是指除結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）包括結核、牛、非洲、田鼠、山羊等菌群復合群和麻風分枝桿菌（Mycobacterium leprae）以外的一大類分枝桿菌，由NTM感染所致疾病則稱為非結核分枝桿菌病，即NTM病。隨著檢測技術的不斷革新，新發現NTM菌種在逐年遞增，目前已發現的明確命名的NTM有195種，14個亞種，多數為寄生菌，只有少數為致病菌[1]。不同地區及不同年齡段，易感的NTM各有不同，既往認為肺纖維化、支氣管擴張等肺結構異常或存在免疫缺陷的患者，對NTM更易感，不過免疫功能正常的成人仍有被NTM感染的風險[2]。成人最常見的NTM致病菌為鳥分枝桿菌復合體（Mycobacterium avium intracellular，MAC），其次多見堪薩斯分枝桿菌（Mycobacterium kansasii）、膿腫分枝桿菌（M. abscessus，MABS）、龜分枝桿菌（M. chelonae）、戈登分枝桿菌（Mycobacterium Gordon，MGO）感染。NTM通過呼吸道、消化道粘膜、破損皮膚等途徑感染，引起肺、淋巴結、皮膚、骨和全身中毒表現，其中以肺部受損為主即稱為NTM肺病[2-3]。2019年，美國關于NTM肺病的一項研究公布，全國非結核分枝桿菌病的發病率逐年遞增，其中NTM肺病的患病率遠高于MTB肺病的患病率，并估計每年發病率8%的年增長率增長病死率也是呈上升趨勢[4]。本文從NTM病的流行病學，發病機制，病理特征，臨床表現，治療進展等進行綜述，總結目前成人常見的NTM肺病的治療措施，幫助臨床醫師了解NTM的規范化治療。
1 NTM病流行病學
NTM是一種環境生長菌，可廣泛存在土壤、水源、動植物等自然界中，通過呼吸道、胃腸道及皮膚軟組織等途徑致病，污染的水、土壤是重要傳播途徑，而污染物和氣溶膠也有可能是傳播途徑[2，5]。目前尚未明確NTM可以在人傳人或動物傳人之間傳播，肺部結構異常、免疫能力低的人群，如長期使用免疫抑制劑、AIDS患者患NTM肺病可能性更高[2]。也有研究提出NTM（奇美拉分枝桿菌）可以污染心臟手術過程中器材，導致了播散性疾病[6]。NTM可分為緩慢生長型和快速生長型，緩慢生長型（SGM，Slowly growing nontuberculous mycobacteria）更常見，包括MAC、堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌、猿分枝桿菌等；快速生長型（RGM，rapidly growing nontuberculous mycobacteria）有膿腫分枝桿菌、偶發分枝桿菌、龜分枝桿菌、恥垢分枝桿菌和粘液分枝桿菌[7]。全球NTM病發病率逐年上升，我國結核病流行病學調查顯示2000年中國NTM分離率占11.1%，2010年升高至22.9%[5]，在國外發達國家，NTM肺病占NTM病的70%～80%，NTM發病率已超過MTB的感染，我國目前暫無NTM肺病相關的公開數據[5]。目前分離NTM病原菌，除了傳統的硝基苯酸和噻吩-2-羧酸肼差示培養基與比例法相結合的Lowenstein-Jensen斜面培養法提取外，還可以通過多基因測序、全基因組測序等新的分子技術，更快速、可靠的識別NTM。雖然對NTM的檢測能力顯著提高，但首次確診卻比較低[5，8，9]，耐藥的占比也在逐年升高，因此NTM需引起高度重視，早期診斷，制定規范的治療方案，盡可能降低耐藥的可能性。
2 發病機制
NTM易引起肺病具體的發病機制并不明確，有觀點認為可能是吸入了污染水源的氣溶膠所致，也有研究發現MAC肺病患者患有胃食管反流的可能性更高，認為可以通過胃腸道攝入再經過胃食管反流吸入引起肺部感染[10]。NTM肺病患者的臨床表現及病理組織學肺結核相比沒有較大差異，致病機制也與結核分枝桿菌類似，免疫反應分子機制方面目前仍在研究中[11-13]。NTM肺病，即是當NTM通過呼吸道入侵人體，引起體內中性粒細胞及巨噬細胞的激活吞噬，釋放大量抗原引起機體釋放多種細胞因子、促發補體、纖維黏連蛋白受體、巖藻糖基團受體形成，介導免疫反應，達到清除或者抑制NTM的生長[14-15]。其中發揮主要殺傷作用的為CD4+T細胞分泌的γ干擾素（IFN-γ）和白介素12（IL-12），在該過程中NK細胞也會產生IFN-γ可以在感染早期活化和增加機體的天然和獲得性免疫反應[16-17]，若IFN-γ和白細胞介素途徑存在先天缺陷的患者則有可能出現反復NTM感染。另外，TNF-α既參與激活巨噬細胞，也可以促進空洞形成[17]。不同種類的NTM其致病的機制也存在差異，膿腫分枝桿菌和恥詬分枝桿菌可以降低巨噬細胞向M1極化，IFN-γ及IL-6、TNF-N等基因表達減弱[18]。除了有細胞反應和細胞因子的作用外，逃逸宿主免疫應答也是很大致病原因。NTM細胞壁可以阻礙巨噬細胞的酸化，抑制機體免疫反應的激活，生物膜可以幫助NTM耐受高濃度消毒劑和抗菌藥物，研究表明生物膜還可以增加NTM在固體培養基中的傳播能力[19]。與MTB不同的是，NTM可以產生糖肽脂質（glycopeptidolipid，GPL） ，影響菌落形態，有GPL的菌落呈平滑形，相對沒有侵襲性。研究表明平滑型膿腫分枝桿菌侵襲性弱，GPL可以形成外層覆蓋分枝桿菌，阻止固有免疫細胞上的toll 樣受體2（toll-like receptor 2，TCR2） 的識別糖脂[20]，而粗糙型膿腫分枝桿菌毒性更強，在細胞內吞噬體中持續存在并繁殖，流行病學數據也支持粗糙型與嚴重的持續肺病相關[21-22]。
3 NTM肺病臨床表現
NTM肺病的臨床表現沒有菌種間明顯差異，通常與基礎疾病相似，例如：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難、發熱、消瘦、胸部不適。沒有基礎肺病的NTM肺病患者也可以出現上述癥狀。針對免疫功能缺陷的患者，如HIV感染者、長期使用免疫抑制劑、血液系統惡性腫瘤患者，可引起全身播散性感染，累及其他臟器，表現為骨髓抑制三系降低，淋巴結及肝脾腫大，腹瀉、腹脹、肝功能異常等消化系統癥狀。
4 NTM肺病診斷標準
目前我國NTM肺病的診斷標準仍參考既往國內外診斷標準[5，23]：必須同時滿足以下4個條件：① 具有呼吸系統癥狀或全身性癥狀；② 影像學支持肺部空洞性或多灶性支氣管擴張或多發性小結節病變；③ 已排除其他肺部疾病；④ 確保標本無外源性污染的前提下，至少滿足以下條件之一：① 2份分開送檢的痰標本NTM培養陽性并鑒定為同一致病菌，和（或）NTM分子生物學檢測均為同一致病菌；② 支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液NTM培養和（或）分子生物學檢測1次陽性；③ 經支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查發現分枝桿菌病組織病理學特征性改變（肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性），并且NTM培養和（或）分子生物學檢測陽性；④ 經支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查發現分枝桿菌病組織病理學特征性改變（肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性），并且1次及以上的痰標本、支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液中NTM培養和（或）分子生物學檢測陽性。
NTM肺病的臨床表現及影像學表現各異，除了常見的呼吸系統的咳嗽、咳痰等物特異性癥狀以外，全身的消瘦、乏力、盜汗也不能成為診斷NTM肺病的特有表現。此外，影像學中，無論是X線胸片還是胸部CT都是有不同表現，可以表現小斑片影、空洞、條索影、磨玻璃影等不同形態，或者是混雜存在，時常需與肺癌、肺結核相鑒別。單純依靠臨床表現及影像輔助檢查極易誤診和漏診。近年已有研究證實針對痰涂片抗酸染色陰性的NTM肺病患者的肺泡灌洗液（BALF），采用宏基因組/轉錄組高通量測序（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）的方式，具有較高敏感性，針對23例NTM肺病患者，在免疫抑制人群中，mNGS、利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術（the test of GeneXpert MTB / RIF，Xpert）、結核菌感染T細胞斑點試驗（tuberculosis infection rate T cell spot test，T-SPOT）和痰液抗酸染色（acid-fast staining sputum，AFS）的敏感性分別為93.5%（29/31）、80.6%（25/31）、48.4%（15/31）和32.3%（10/31），其中mNGS聯合Xpert的診斷敏感性最高（100%，31/31）。Xpert和T-SPOT特異性均為100%，AFS特異性為40%（2/5）[24]。并且用mNGS分析BALF既可以鑒別MTB和NTM，還可以識別NTM的種類，對免疫受損或經驗性治療不佳的患者檢測率更為顯著[24]。
目前在臨床工作中明確診斷為NTM肺病的患者，通常需要繼續予以藥敏試驗，由于NTM肺病的致病菌多種多樣，即使是同一菌群臨床表現也各有差異，且還多易出現耐藥菌的，因此需要進行藥敏試驗，選擇敏感的抗生素，達到“對菌下藥”的治療效果。目前已有研究證實，針對于常見的易引起NTM肺病的膿腫分枝桿菌、胞內分枝桿菌、鳥分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌，除了堪薩斯分枝桿菌，其他3種NTM菌對抗結核藥物均具有較高的耐藥率[25]。目前還有針對于提高耐藥NTM檢出率的新方法，如fragment-based藥物的發現（fragment-based drug discovery，FBDD） ，更好的測量生物分子毒性和生物利用度，進而識別潛在特種耐藥的非結核分枝桿菌，提高藥敏試驗水平[26]。
5 NTM肺病治療
NTM肺病已使用于臨床治療的藥物，包括利福布汀（對膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、鳥分枝桿菌都有抗菌作用），與克拉霉素、替加環素、乙胺丁醇、亞胺培南有協同殺菌功能；氯法齊明、貝達喹啉，兩者聯合用藥針對于MAC和MABS治療效果更高；阿米卡星，相對氯法齊明與貝達喹啉在MAC和MABS治療中能顯示更高的臨床效果。除了上述已經用于臨床治療中的抗NTM藥物以外，還有PIPD1和吲哚-2-甲酰胺，SQ-641（新型核苷抗生素）、D-環絲氨酸、普托馬尼、DC-159a（新一代8-甲氧基氟喹諾酮-堪薩斯分枝桿菌、福特分枝桿菌）、TP-271（四環素類抗生素-偶發分枝桿菌）和惡唑烷酮類抗生素，如泰地唑利[27]。
5.1 MAC
MAC屬于無色素的慢生長分枝桿菌，自然界中廣泛存在，易培養，易檢測[5]，引起NTM肺病的最主要致病菌[9]，傳統上分為兩類：鳥分枝桿菌及胞內分枝桿菌（Mycobacterium intracellulare，MIN），臨床上區別以上兩種對個體患者并沒有明確價值，研究指出既往有過一次再次感染MAC的患者，病情加重的可能性小[28]。除了鳥分枝桿菌和MIN外，還包含奇美拉分枝桿菌（M.chimaera）、馬薩分枝桿菌（Mycobacterium marseillense）、哥倫比亞分枝桿菌、馬賽分枝桿菌等，最常見的致病菌種為前三種[7，28]。傳統觀點認為MAC各個菌種治療結局相當，也有研究提出胞內分枝桿菌的治療效果差于鳥分枝桿菌[29]，而胞內分枝桿菌復發的可能性低于鳥分枝桿菌和奇美拉分枝桿菌感染（9% vs 29%）[28]。
目前已證實，MAC通常對大環內酯類及阿米卡星敏感，大環內酯也是被認定的有明確療效的藥物，而利福平、乙胺丁醇敏感性不一，針對大環類脂類及氨基糖苷類的耐藥為獲得性突變耐藥，因此推薦聯合用藥，避免出現耐藥[30]。治療療程按照國際指南推薦，痰培養轉為陰性（多數需治療3-6個月）后至少12個月，故多數患者治療需要達到15-18個月[23]。雖然療程具體時間不確定，但療程越短結局越差。利福平聯合乙胺丁醇有協同作用，建議聯合大環類脂（阿奇霉素、克拉霉素）、氨基糖苷類（阿米卡星），首選標準口服方案：阿奇霉素+利福平+乙胺丁醇，基于阿奇霉素的方案優于基于克拉霉素的方案，前者耐受性更少，藥物相互作用更少[23]。另外，也可以選擇氯法齊明代替利福平[5，31]；若有耐大環內酯類藥物的MAC，可以選擇靜脈滴注阿米卡星，不能靜滴的患者（MIC≥128 ug/ml為耐藥）可選擇阿米卡星脂質體吸入懸浮液（amikacin liposome inhalation suspension，ALIS）霧化吸入治療，而不是推薦標準的口服方案，但會增加呼吸道癥狀發病率，如咯血、咽喉疼痛、呼吸困難，目前推薦利福平+氯法齊明+乙胺丁醇+阿米卡星（2-6個月，環丙沙星、莫西沙星次選）提高治療效果[5，32]。若此類治療效果差，必要時可選擇手術切除[5]。針對空洞型、重度、復發的均建議連續每日給藥，且前2-3個月可加用阿米卡星及鏈霉素，初始治療的非空洞型的可間歇用藥（一周3次）[33]。用藥期間需檢測抗分枝桿菌藥物的毒副作用，如長期注射氨基糖苷類藥物易出現腎臟損害、聽力受損等表現，氯法齊明需要關注對皮膚及胃腸道方面的影響。針對難治性MAC肺病，除了上述常見的抗分枝桿菌藥物外，貝達喹啉也投入臨床治療中。貝達喹啉是一種二苯基喹啉類抗真菌藥物，屬于ATP合成酶抑制劑，主要是針對耐多藥結核病。對于難治性的MAC肺病可以一定程度改善臨床癥狀和痰培養結果，但目前臨床治療經驗仍較少[34-35]，也有研究證實貝達喹啉的耐藥易導致治療失敗[36]，若貝達喹啉與氯法齊明聯合使用對于MAC有較強的活性，能延緩貝達喹啉的耐藥[37]。MAC引起肺部感染，從影像學上可分為非空洞性結節性支氣管擴張、空洞性結節性支氣管擴張和纖維空洞性病變，空洞的治療療效
差且結局不良，因此針對此類患者及痰涂片陽性的患者一旦確證需立即治療[30]。研究表明沒有接受治療的MAC肺病患者全因或MAC肺病10年死亡率分別為27.4%和4.8%[38]；沒有接受治療的結節性支氣管擴張型患者10年內超過一半有影像學進展[38]。目前推薦治療前、治療期間及結束時各行一次胸部CT影像學檢查，此前推薦6個月復查一次低劑量胸部CT，并沒有證明對臨床結局有改變[5]。治療達到6個月，若痰培養認為陽性，即為治療失敗，則需要評估患者依從性、藥物濃度及耐藥情況，考慮患者是否對大環類脂類耐藥、是否是采用間歇性用藥，是否需要加用阿米卡星吸入治療，能否采用手術切除[39]。
5.2 堪薩斯分枝桿菌
導致NTM肺病第二常見的非結核分枝桿菌，屬于緩慢生長型，多在自來水分離出，而在土壤及天然水中尚未發現過[5]。一項對比MAC肺病和堪薩斯分枝桿菌肺病的臨床特點的對比研究顯示，后者男性患者占比較高，發病年齡也更低，影像學上，后者的肺上葉薄壁空洞相對常見[40-41]；該菌引起的感染多數是緩慢進展，并且該菌治療效果好，復發及難治的可能性小，一旦確診應積極診治[42-43]。
一般情況下，堪薩斯分枝桿菌對常規抗分枝桿菌藥物多數敏感，例如利福平、異煙肼、乙胺丁醇、氯法齊明及氨基糖苷類藥物[44]。有效的治療建立在耐藥監測基礎之上，尤其是既往使用過利福平的患者。既往傳統治療方案為利福平+異煙肼+乙胺丁醇，但多數研究認為針對敏感的堪薩斯分枝桿菌，尤其是針對異煙肼耐藥菌株，目前的聯合抗感染方案為阿奇霉素+利福平+乙胺丁醇；若無法耐受阿奇霉素，可替代為異煙肼，治療療程一般為12個月，目前利福平方案治愈率高，療程可以縮短。研究表明，大環類脂類聯合異煙肼及利福平，平均13.5個月有效，且在4年隨訪期間均未復發[45]。相較于雙用利福平及乙胺丁醇，雖然后者治愈率仍高，但復發率明顯升高，占10%[46]。針對利福平耐藥的患者，多選擇大環內酯類或莫西沙星+乙胺丁醇+異煙肼，也可以選擇大環內酯類+莫西沙星+體外藥敏試驗第三種敏感藥的用藥方案[5]。例如，利奈唑胺有較好的體外活性，但目前暫無用于治療該菌的臨床研究數據[47]。目前治療療程至少1年，少于1年的復發率明顯升高而且治愈率也明顯下降[48]。
5.3 膿腫分枝桿菌
最常見的導致NTM肺病的RGM，并且亞洲人也是易感人群，是我國第三位易感的NTM菌種。包括膿腫分枝桿菌膿腫亞種、馬賽亞種和博萊亞種（bolletii），通常在日常生活環境中隨處可見，廣泛分布于自然界中，水產品、寵物、野生動物中均能鑒定出該菌種。RGM可以引起皮膚紫色結節、反復膿腫形成慢性竇道，嚴重的皮膚感染與美甲店不潔器皿、紋身密切相關[49]，還可以導致肌肉、骨骼系統感染，表現為NTM骨髓炎[50]。
常見的RGM（偶發分枝桿菌、龜分枝桿菌和膿腫分枝桿菌）對抗結核的藥物如利福平、乙胺丁醇和異煙肼耐藥，膿腫分枝桿菌也不例外幾乎對所有抗分枝桿菌藥物耐藥，暫無相關的臨床對照試驗對比研究不同治療方案之間的治療效果，目前僅是基于專家共識及臨床經驗的總結推薦方案。體外藥敏按照敏感性高低排名為克拉霉素（100%）>氯法齊明、阿米卡星（90%）>頭孢西丁（70%）>亞胺培南（50%）>利奈唑胺（23%）；基礎推薦用藥為大環內酯類藥物：克拉霉素；推薦方案：克拉霉素、阿米卡星及妥布霉素或其他相對敏感的抗菌藥物，必要時使用外科手術切除病變部位。目前已有臨床治療方案有：靜脈-阿米卡星+頭孢西丁治療1個月、而后克拉霉素+多西環素+環丙沙星總共治療24月，癥狀緩解占83%，胸部CT減輕占74%。另外，貝達喹啉、奧馬環素（四環素類抗菌藥物）和特地唑胺也對膿腫分枝桿菌的分離株有一定活性[51-52]。
5.4 蟾蜍分枝桿菌
蟾蜍分枝桿菌從南非蟾蜍病變的皮膚中發現的，也是常見的引起NTM肺病的一種緩慢生長型的NTM，但，尤其是免疫力低下的宿主的急性浸潤，死亡率極高，在歐洲、英國、加拿大相對更常見。目前治療方案尚不明確，推薦聯合3種及以上藥物，療程為痰培養轉陰后繼續治療12個月，包含阿奇霉素（或克拉霉素、莫西沙星）+利福平+乙胺丁醇，也可以根據病情，如纖維空洞型，可加用阿米卡星。但整體來說，蟾蜍分枝桿菌治療效果差，5年死亡率超過50%[53-54]。
5.5 猿分枝桿菌
猿分枝桿菌多見于美國西南部及加拿大，亞洲僅有不到1/4的菌株認為有臨床意義，多數認為是樣本污染，但該菌該病若是致病菌時，多數耐藥率極高，治療效果差，治愈率低，對利福平、利福噴丁、乙胺丁醇、異煙肼、阿米卡星、鏈霉素均有耐藥，多數對克拉霉素及環丙沙星耐藥，僅對氯法齊明、環絲氨酸、丙硫異煙胺敏感，目前無最佳治療方案，推薦治療方案可選用阿奇霉素或克拉霉素+莫西沙星+復方磺胺甲噁唑雙強度片劑，治療過程中可以根據患者培養藥敏結果，調整用藥方案，輔以氯法齊明、阿米卡星抗感染治療，療程建議治療持續至痰培養持續呈陰性至少12個月[55]。目前針對猿分枝桿菌的治療經驗較少，尚無明確的療效結局，相似的臨床治療方案，治療結局卻各有不同。
5.6 少見的其他分枝桿菌
其他的少見的NTM菌如瑪爾摩分枝桿菌是一種緩慢生長的無色素分枝桿菌，目前建議采用口服阿奇霉素+利福平+乙胺丁醇，療程建議治療持續至痰培養持續呈陰性至少12個月。若是纖維空洞類型建議還可以包括莫西沙星或阿米卡星。治療效果顯示，三聯方案的治療失敗率和復發率低于二聯方案（5% vs. 12%）[23]。
偶發分枝桿菌，主要通過直接接種造成感染，多數為皮膚及軟組織、手術傷口感染所致，為非呼吸道樣本中分離的最常見的快速生長分枝桿菌，不過臨床中也會遇到從呼吸道檢出的案例[56]，常見于合并有基礎肺病的患者（如支氣管擴張癥），該菌對抗生素敏感性高，導致肺部播散性感染的患者推薦至少2種敏感藥物聯合治療，靜脈滴注（2-6周），初始治療結束后通過藥敏試驗選擇合適的口服藥物繼續治療，療程為痰培養轉陰后繼續治療至少12個月[57]。經典治療方案[24]為氨基糖苷類（阿米卡星），其次的藥物根據目前研究結果顯示各類藥物的藥敏特點選擇2種，若阿米卡星不耐受則可選擇三種（環丙沙星或左氧氟沙星或莫西沙星（100%）、磺胺類（100%）、亞胺培南（100%）、利奈唑胺（86%）、頭孢西丁（80%）、多西環素（50%）），有些藥物即使體外藥敏敏感，但在體內也有耐藥的可能，臨床中需要持續隨訪關注臨床療效，制定合理治療方案[58]。
龜分枝桿菌[24]則是主要引起有免疫抑制的患者，與偶發分枝桿菌治療方案類似，只是選擇藥物不同，方案為氨基糖苷類的妥布霉素，其余藥物則也是按照藥敏試驗結果選擇2種，不能耐受氨基糖苷類藥物的患者，選擇3種聯合治療，分離株的藥敏從高到低妥布霉素、克拉霉素（100%），阿米卡星（80%），莫西沙星（75%），亞胺培南（60%），利奈唑胺（54%）。
還有很多其他的少見NTM菌如戈登分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌等，由于篇幅原因不能一一贅述，臨床中遇見還需要查閱相應文獻，結合藥敏試驗及病人具體情況等進行臨床診療。
6 總結
目前除了已有投入臨床治療中的藥物以及上文提及的貝達喹啉及奧馬環素新型抗分枝桿菌藥物外，還有臨床前期的新型的抗分枝桿菌藥物，如泰地唑利（惡唑烷酮類）有望成為耐利奈唑胺菌株的治療藥物，并且γ干擾素也可以作為輔助治療，用于難治性反復NTM感染的患者[59]。另外，通過基因工程和噬菌體的組合，采用噬菌體雞尾酒療法，最大限度的減少耐藥性的產生，可以有效縮短抗生素的療法，為多重耐藥及廣泛耐藥的治療提供新思路[60]。還有一些非抗生素類藥物，如非甾體類的抗炎藥物，研究表明布洛芬除了抗炎特性外，還可以通過破壞菌株形成的生物膜，達到抑菌的作用，有望成為抗分枝桿菌的輔助用藥，扭轉治療過程中出現的耐藥的趨勢[61]。
隨著NTM發病率不斷上升，占比越來越高后，NTM肺病已得到社會廣泛的關注，如何規范化治療及如何避免耐藥、治療耐藥NTM菌株還需要繼續探索、研究。但由于治療療程過長，易復發、出現耐藥菌株，且抗分枝桿菌藥物多有肝腎功能、骨髓等多臟器的毒副作用，患者依從性較差，也增加治療難度。除了規范合理治療及探索新型抗分枝桿菌藥物外，還需要加強患者家庭教育、盡可能做到就近就醫，加強患者疾病管理。
NTM從以往的少見病到現在并不罕見，NTM肺病也逐漸得到專家重視，除了本文提及的NTM肺病以外，還會引起皮膚、粘膜、骨骼等肺外感染，本文著重闡述常見的NTM的治療進展，罕見的NTM未詳細闡述。不同的NTM的治療方案略有不同，因此在明確治療方案之外，還需要不斷提升NTM的檢出率，制定針對性治療方案，避免誤診誤治或耐藥的產生，尤其是由基礎疾病或免疫缺陷的患者更需要盡早明確診斷。
利益沖突：本文不涉及如何利益沖突。