引用本文： 劉前, 李倩, 劉冰, 付甜, 邊翠霞. 以間質性肺炎為單發表現的抗合成酶抗體綜合征一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(9): 655-658. doi: 10.7507/1671-6205.202403005 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
抗合成酶抗體綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是一種自身免疫性疾病，作為結締組織疾病中多發性肌炎或皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）的一種特殊表現，其特征在于存在針對氨酰tRNA合成酶的自身抗體，表現為肌炎、間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、關節炎、技工手、發熱和雷諾現象等[1]。抗氨酰tRNA合成酶抗體（Anti-tRNA synthetase，ARS）包括抗Jo-1、抗EJ、抗PL-7、抗PL-12、抗KS、抗OJ、抗Zo和抗Ha等抗體，其中抗Jo-1抗體是最常見的ARS亞型，在肌炎中出現率較高，而抗PL-7、抗PL-12和抗EJ抗體多出現在ILD中[2]。在ASS中，間質性肺炎可以出現在皮膚或肌肉癥狀之前，或在沒有這些癥狀的情況下出現，當僅表現為肺部受累時，缺乏其他特異性征象，臨床診治存在一定的難度[3]。現報告1例我科收治的僅表現為間質性肺炎的ASS患者，通過查閱文獻，總結ASS的發病機制、臨床影像學表現及治療，以期為臨床的早期診治提供參考。
1 臨床資料
患者女，57歲，因“咳嗽、咳痰1個月，痰中血絲1周”于2024年1月1日入院。患者初時表現為咳嗽，咳黃白痰，量多，不易咳出，痰液無臭味，后續出現痰中血絲，呈粉紅色，量少，約2口/d，無發熱、口干、眼干、光過敏、皮疹、脫發等癥狀。當地醫院予以“青霉素、左氧氟沙星”靜滴治療，癥狀未見好轉，遂來我科門診就診。完善胸部CT檢查示雙肺紋理增多，雙肺多發條片狀密度增高影，雙肺多發支氣管擴張、壁稍厚，雙側胸膜增厚（圖1），以“間質性肺炎”收入我科。
圖1
2024年1月1日胸部CT像
a. 右肺中葉、左肺舌葉可見支氣管擴張；b、c. 雙肺下葉可見多發條索狀密度增高影，支氣管擴張，雙側胸膜增厚，較肺上葉、中葉顯著。
入院查體：體溫36.4℃，脈搏68次/min，呼吸19次/min，血壓143/96 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，精神可，全身皮膚未見皮疹，無肌肉、關節疼痛等不適。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心律規整，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，雙下肢無水腫。
實驗室及輔助檢查：血尿常規、肝腎功、電解質正常，肺功能：最大肺活量占預計值百分比79.7%，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比82.4%，第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）占預計值百分比79.2%，FEV1/FVC 103.3%，50%肺活量未呼出時的最大呼氣流速（maximum expiratory flow rate at 50% vital capacity，MEF50）64.6%，MEF25為48.4%，MEF75/25為59.7%，提示小氣道通氣功能障礙，殘氣容積降低，肺總量降低，肺彌散功能輕度降低。腹部彩超示脂肪肝。抗核抗體譜：抗SS-A弱陽性，抗Ro-52、抗Jo-1、抗AMA-M2陽性；肌酸激酶37.5 U/L，紅細胞沉降率10 mm/1 h；抗核抗體定性弱陽性；抗中性粒細胞抗體、抗鏈球菌溶血素O（ASO）、類風濕因子正常。
請風濕免疫科協助診治，最終考慮為ASS，間質性肺炎。治療上予以甲潑尼龍40 mg 1次/d靜滴，雷公藤多苷片20 mg 3次/d口服治療。出院后口服甲潑尼龍片（4 mg/片）8片/d，1周后減量至7片，雷公藤多苷片維持原劑量，門診隨診，根據病情調整劑量。2024年2月20日復查胸部CT示雙肺病變較前減輕（圖2）。
圖2
2024年2月20日胸部CT像
a. 右肺中葉、左肺舌葉肺紋理增粗、紊亂；b、c. 雙肺下葉條索狀密度增高影，支氣管擴張，整體病變較前（2024-01-01）吸收。
2 討論
1990年Marguerie等[4]首次提出了ASS，是一種少見的自身免疫性疾病，屬于特發性炎性肌病的一個特殊亞型。根據Orphanet的數據，ASS的全球發病率約為1/10萬～9/10萬，常見于女性（女性與男性的比例約為7∶3），平均發病年齡約為（48±15）歲[5]。ARS是針對細胞質中氨基酰tRNA合成酶的抗體，這種酶能催化單個氨基酸以ATP依賴的方式結合到其特異的tRNA上，從而確保蛋白質的正確合成。ASS的發病機制目前尚未明確。一些假說認為當易感性人群接觸各種抗原時可能會誘發氨酰tRNA合成酶抗體的產生，參與免疫系統的激活，發揮趨化性和細胞因子的作用，通過啟動固有免疫和適應性免疫途徑，觸發自身免疫性級聯效應造成免疫耐受、崩潰或組織損傷，導致免疫失調引發ASS[6-7]。
ASS的特點是多種癥狀的組合，肺外表現主要為肌炎、關節炎、雷諾現象、技工手和發熱等，少數患者可累及心臟[8]，肺部主要表現為ILD。當以肺部癥狀為首發表現時，患者常常出現咳嗽、咳痰、氣促等呼吸道癥狀，肺部聽診可聞及爆裂音，影像學可出現間質性改變，但缺乏特異性，臨床診斷難度較大，易出現誤診或延遲診斷。本例患者出現咳嗽、咳痰及痰中血絲，肺部間質性改變，無其他肺外表現，臨床特征不典型，院外考慮“肺部感染”，抗炎治療效果欠佳，存在一定的診斷難度。
ASS累及肺部時，通常表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能下降，診斷該疾病時的肺功能指標包括平均FVC占預計值百分比≤65.5%，平均肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）占預計值百分比≤55.4%[9]。各種隊列研究的ASS患者中，ILD的發生率為50.67%～100%，在兩個最大的多中心登記處所納入的ASS患者中，所有抗合成酶抗體亞型的患病率均包括在內，ILD的患病率達到71%～81.4%[7]。78%～100%的ASS-ILD患者在高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）上表現為非特異性間質性肺炎或機化性肺炎，一些患者也會表現為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），而纖維化和蜂窩狀改變在疾病初期不常見[10]。ASS-ILD患者以慢性或亞急性病程為主，8.9%～25.0%的患者可發展為快速進展性ILD，嚴重者可致死亡[11]。Li等[12]對92例ASS-ILD患者的肺部影像學研究發現，在軸面分布主要以外周為主，其次是隨機分布、支氣管血管束周圍，冠狀面主要分布在基底部，其次是隨機分布；最常見的影像學表現有磨玻璃影、網格影、牽拉性支氣管擴張以及肺實變，蜂窩肺較少見。關于不同抗合成酶抗體亞型與間質性肺炎類型之間的相關性研究很少，趙娜等[13]在對60例ASS患者研究中發現，抗Jo-1抗體陽性與非抗Jo-1抗體陽性的ASS患者在間質性肺炎分型方面差異無統計學意義。也有研究表明抗PL-7抗體陽性的患者UIP的發生率較高，抗EJ抗體陽性的患者機化性肺炎的發生率明顯升高；相較于抗Jo-1抗體陽性的患者，抗PL-7、PL-12陽性的患者ILD更加嚴重、生存率更低[14]。不伴有突出肺外表現的非特異性間質性肺炎患者，當缺乏全面的血清學檢查時，易被誤診為特發性肺纖維化而非結締組織病相關性間質性肺炎，只有33%的ASS-ILD患者抗核抗體、類風濕因子或抗環瓜氨酸肽抗體呈陽性，與其他肌炎-ILD患者相比，ASS-ILD患者的中位診斷時間延長了1倍[15]。在高達40%的患者中，ASS-ILD在PM/DM診斷后發生，而在20%～30%的病例中，ILD在PM/DM診斷之前出現，造成ASS診斷延遲，病死率增加[15]。ILD可發生在ASS病程中的任何時期，甚至可以是單一的臨床表現，在臨床工作中應重視ILD患者自身抗體、胸部HRCT及肺功能等檢查以幫助診斷。
對于ASS合并間質性肺炎的治療，糖皮質激素為一線治療方案，但單用糖皮質激素復發率較高，常聯合環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制治療。他克莫司和環孢霉素等鈣調神經磷酸酶抑制劑經常用于難治性急性ILD，他克莫司聯合激素治療ASS-ILD，1年無進展生存率可達90.5%，相對于糖皮質激素單藥治療，能長期控制ASS-ILD穩定[16]。利妥昔單抗是一種有效的結締組織病相關間質性肺病治療方法，對于使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療無效的難治性或重度ASS-ILD患者，利妥昔單抗可誘導疾病緩解并維持病情穩定，效果及安全性較好[17-18]。ASS-ILD患者應適當接種肺炎球菌和流感疫苗，并預防性用藥防止肺孢子菌肺炎的發生，尤其是在免疫抑制劑劑量較高、使用時間較長和多種藥物聯合治療時[19]。
ASS的預后受到多種因素的影響，除自身抗體分型外，男性、診斷時年齡≥55歲、DLCO低、FVC下降、抗Ro-52抗體陽性、肌無力以及HRCT上纖維化評分增加是ASS-ILD進展的主要預測因素，發熱、CD3+/CD4+細胞計數較低以及UIP表現是ASS-ILD預后不良的3個獨立危險因素，而影像學表現為磨玻璃影和肺下葉分布時生存率增加[9，20-21]。也有研究表明，呼吸困難、血紅蛋白降低、血清鐵蛋白滴度升高、氧分壓降低以及ILD分型均為預測ASS-ILD患者死亡的危險因素，其中血清鐵蛋白水平是影響生存的獨立危險因素[22]。
綜上所述，以間質性肺炎為單發表現而缺乏其他特異性肺外癥狀的ASS患者，臨床診斷困難，易導致誤診誤治，但通過對相關肺部影像學的分析，進而提高對該疾病的認識，有助于早期做出臨床診斷，減輕患者的醫療負擔。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
抗合成酶抗體綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是一種自身免疫性疾病，作為結締組織疾病中多發性肌炎或皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）的一種特殊表現，其特征在于存在針對氨酰tRNA合成酶的自身抗體，表現為肌炎、間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、關節炎、技工手、發熱和雷諾現象等[1]。抗氨酰tRNA合成酶抗體（Anti-tRNA synthetase，ARS）包括抗Jo-1、抗EJ、抗PL-7、抗PL-12、抗KS、抗OJ、抗Zo和抗Ha等抗體，其中抗Jo-1抗體是最常見的ARS亞型，在肌炎中出現率較高，而抗PL-7、抗PL-12和抗EJ抗體多出現在ILD中[2]。在ASS中，間質性肺炎可以出現在皮膚或肌肉癥狀之前，或在沒有這些癥狀的情況下出現，當僅表現為肺部受累時，缺乏其他特異性征象，臨床診治存在一定的難度[3]。現報告1例我科收治的僅表現為間質性肺炎的ASS患者，通過查閱文獻，總結ASS的發病機制、臨床影像學表現及治療，以期為臨床的早期診治提供參考。
1 臨床資料
患者女，57歲，因“咳嗽、咳痰1個月，痰中血絲1周”于2024年1月1日入院。患者初時表現為咳嗽，咳黃白痰，量多，不易咳出，痰液無臭味，后續出現痰中血絲，呈粉紅色，量少，約2口/d，無發熱、口干、眼干、光過敏、皮疹、脫發等癥狀。當地醫院予以“青霉素、左氧氟沙星”靜滴治療，癥狀未見好轉，遂來我科門診就診。完善胸部CT檢查示雙肺紋理增多，雙肺多發條片狀密度增高影，雙肺多發支氣管擴張、壁稍厚，雙側胸膜增厚（圖1），以“間質性肺炎”收入我科。
圖1
2024年1月1日胸部CT像
a. 右肺中葉、左肺舌葉可見支氣管擴張；b、c. 雙肺下葉可見多發條索狀密度增高影，支氣管擴張，雙側胸膜增厚，較肺上葉、中葉顯著。
入院查體：體溫36.4℃，脈搏68次/min，呼吸19次/min，血壓143/96 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，精神可，全身皮膚未見皮疹，無肌肉、關節疼痛等不適。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心律規整，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，雙下肢無水腫。
實驗室及輔助檢查：血尿常規、肝腎功、電解質正常，肺功能：最大肺活量占預計值百分比79.7%，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比82.4%，第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）占預計值百分比79.2%，FEV1/FVC 103.3%，50%肺活量未呼出時的最大呼氣流速（maximum expiratory flow rate at 50% vital capacity，MEF50）64.6%，MEF25為48.4%，MEF75/25為59.7%，提示小氣道通氣功能障礙，殘氣容積降低，肺總量降低，肺彌散功能輕度降低。腹部彩超示脂肪肝。抗核抗體譜：抗SS-A弱陽性，抗Ro-52、抗Jo-1、抗AMA-M2陽性；肌酸激酶37.5 U/L，紅細胞沉降率10 mm/1 h；抗核抗體定性弱陽性；抗中性粒細胞抗體、抗鏈球菌溶血素O（ASO）、類風濕因子正常。
請風濕免疫科協助診治，最終考慮為ASS，間質性肺炎。治療上予以甲潑尼龍40 mg 1次/d靜滴，雷公藤多苷片20 mg 3次/d口服治療。出院后口服甲潑尼龍片（4 mg/片）8片/d，1周后減量至7片，雷公藤多苷片維持原劑量，門診隨診，根據病情調整劑量。2024年2月20日復查胸部CT示雙肺病變較前減輕（圖2）。
圖2
2024年2月20日胸部CT像
a. 右肺中葉、左肺舌葉肺紋理增粗、紊亂；b、c. 雙肺下葉條索狀密度增高影，支氣管擴張，整體病變較前（2024-01-01）吸收。
2 討論
1990年Marguerie等[4]首次提出了ASS，是一種少見的自身免疫性疾病，屬于特發性炎性肌病的一個特殊亞型。根據Orphanet的數據，ASS的全球發病率約為1/10萬～9/10萬，常見于女性（女性與男性的比例約為7∶3），平均發病年齡約為（48±15）歲[5]。ARS是針對細胞質中氨基酰tRNA合成酶的抗體，這種酶能催化單個氨基酸以ATP依賴的方式結合到其特異的tRNA上，從而確保蛋白質的正確合成。ASS的發病機制目前尚未明確。一些假說認為當易感性人群接觸各種抗原時可能會誘發氨酰tRNA合成酶抗體的產生，參與免疫系統的激活，發揮趨化性和細胞因子的作用，通過啟動固有免疫和適應性免疫途徑，觸發自身免疫性級聯效應造成免疫耐受、崩潰或組織損傷，導致免疫失調引發ASS[6-7]。
ASS的特點是多種癥狀的組合，肺外表現主要為肌炎、關節炎、雷諾現象、技工手和發熱等，少數患者可累及心臟[8]，肺部主要表現為ILD。當以肺部癥狀為首發表現時，患者常常出現咳嗽、咳痰、氣促等呼吸道癥狀，肺部聽診可聞及爆裂音，影像學可出現間質性改變，但缺乏特異性，臨床診斷難度較大，易出現誤診或延遲診斷。本例患者出現咳嗽、咳痰及痰中血絲，肺部間質性改變，無其他肺外表現，臨床特征不典型，院外考慮“肺部感染”，抗炎治療效果欠佳，存在一定的診斷難度。
ASS累及肺部時，通常表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能下降，診斷該疾病時的肺功能指標包括平均FVC占預計值百分比≤65.5%，平均肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）占預計值百分比≤55.4%[9]。各種隊列研究的ASS患者中，ILD的發生率為50.67%～100%，在兩個最大的多中心登記處所納入的ASS患者中，所有抗合成酶抗體亞型的患病率均包括在內，ILD的患病率達到71%～81.4%[7]。78%～100%的ASS-ILD患者在高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）上表現為非特異性間質性肺炎或機化性肺炎，一些患者也會表現為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），而纖維化和蜂窩狀改變在疾病初期不常見[10]。ASS-ILD患者以慢性或亞急性病程為主，8.9%～25.0%的患者可發展為快速進展性ILD，嚴重者可致死亡[11]。Li等[12]對92例ASS-ILD患者的肺部影像學研究發現，在軸面分布主要以外周為主，其次是隨機分布、支氣管血管束周圍，冠狀面主要分布在基底部，其次是隨機分布；最常見的影像學表現有磨玻璃影、網格影、牽拉性支氣管擴張以及肺實變，蜂窩肺較少見。關于不同抗合成酶抗體亞型與間質性肺炎類型之間的相關性研究很少，趙娜等[13]在對60例ASS患者研究中發現，抗Jo-1抗體陽性與非抗Jo-1抗體陽性的ASS患者在間質性肺炎分型方面差異無統計學意義。也有研究表明抗PL-7抗體陽性的患者UIP的發生率較高，抗EJ抗體陽性的患者機化性肺炎的發生率明顯升高；相較于抗Jo-1抗體陽性的患者，抗PL-7、PL-12陽性的患者ILD更加嚴重、生存率更低[14]。不伴有突出肺外表現的非特異性間質性肺炎患者，當缺乏全面的血清學檢查時，易被誤診為特發性肺纖維化而非結締組織病相關性間質性肺炎，只有33%的ASS-ILD患者抗核抗體、類風濕因子或抗環瓜氨酸肽抗體呈陽性，與其他肌炎-ILD患者相比，ASS-ILD患者的中位診斷時間延長了1倍[15]。在高達40%的患者中，ASS-ILD在PM/DM診斷后發生，而在20%～30%的病例中，ILD在PM/DM診斷之前出現，造成ASS診斷延遲，病死率增加[15]。ILD可發生在ASS病程中的任何時期，甚至可以是單一的臨床表現，在臨床工作中應重視ILD患者自身抗體、胸部HRCT及肺功能等檢查以幫助診斷。
對于ASS合并間質性肺炎的治療，糖皮質激素為一線治療方案，但單用糖皮質激素復發率較高，常聯合環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制治療。他克莫司和環孢霉素等鈣調神經磷酸酶抑制劑經常用于難治性急性ILD，他克莫司聯合激素治療ASS-ILD，1年無進展生存率可達90.5%，相對于糖皮質激素單藥治療，能長期控制ASS-ILD穩定[16]。利妥昔單抗是一種有效的結締組織病相關間質性肺病治療方法，對于使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療無效的難治性或重度ASS-ILD患者，利妥昔單抗可誘導疾病緩解并維持病情穩定，效果及安全性較好[17-18]。ASS-ILD患者應適當接種肺炎球菌和流感疫苗，并預防性用藥防止肺孢子菌肺炎的發生，尤其是在免疫抑制劑劑量較高、使用時間較長和多種藥物聯合治療時[19]。
ASS的預后受到多種因素的影響，除自身抗體分型外，男性、診斷時年齡≥55歲、DLCO低、FVC下降、抗Ro-52抗體陽性、肌無力以及HRCT上纖維化評分增加是ASS-ILD進展的主要預測因素，發熱、CD3+/CD4+細胞計數較低以及UIP表現是ASS-ILD預后不良的3個獨立危險因素，而影像學表現為磨玻璃影和肺下葉分布時生存率增加[9，20-21]。也有研究表明，呼吸困難、血紅蛋白降低、血清鐵蛋白滴度升高、氧分壓降低以及ILD分型均為預測ASS-ILD患者死亡的危險因素，其中血清鐵蛋白水平是影響生存的獨立危險因素[22]。
綜上所述，以間質性肺炎為單發表現而缺乏其他特異性肺外癥狀的ASS患者，臨床診斷困難，易導致誤診誤治，但通過對相關肺部影像學的分析，進而提高對該疾病的認識，有助于早期做出臨床診斷，減輕患者的醫療負擔。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
