引用本文： 楊瑩, 徐凱峰, 魏麗娟. 吡非尼酮和尼達尼布在新型冠狀病毒感染后肺纖維化中的應用進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(8): 593-598. doi: 10.7507/1671-6205.202311018 復制
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2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）自2019年底在全球流行，已有超過6.42億例的COVID-19確診病例和約662萬左右的病例死亡[1]。部分患者在COVID-19后仍存在持續或進展的呼吸道癥狀，肺HRCT上仍可見一定范圍的肺間質病變影像，組織病理上表現為慢性炎癥和（或）纖維組織增生，出現COVID-19后間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）（post-acute Covid-19 ILD，PC-ILD）。臨床上，PC-ILD包括四種情況：SARS-CoV-2誘導的炎癥后肺纖維化（PCPF），SARS-CoV-2誘發獨立的ILD（非炎癥后肺纖維化），SARS-CoV-2感染后修復遺留的纖維灶，SARS-CoV-2誘發原有的ILD/ILA急性加重。
其中，新型冠狀病毒感染后肺纖維化（Post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）是常見的一種臨床表現。SARS-CoV-2感染后，免疫系統對病毒的失控和過度反應導致多種炎癥細胞因子的釋放，超氧化物的產生增加，ARDS的發展和隨后的基質重塑，膠原和其他基質成分的過度生產會導致幸存者的纖維化[2]。在危重癥COVID-19患者中，病理學顯示彌漫性肺泡損傷尤為突出，同時伴有纖維蛋白滲出物、透明膜形成、肺泡Ⅱ型細胞增生、基底膜破壞和肺泡壁增厚。有數據顯示，高達17.5%的COVID-19患者CT影像中發生肺纖維化改變[3]。而重度或危重COVID-19肺炎患者的肺纖維化發生率顯著高于中度COVID-19患者[4]。已經證明，進行性肺纖維化可能是相當大比例的ARDS患者死亡的重要原因[5]。而相當大比例的幸存者將經歷長期的肺功能受損，表現為用力肺活量（FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）下降，以及影像學肺纖維化的存在[6]。
目前，盡管世界各國的醫療團隊盡了最大努力，但仍沒有治療PCPF的統一指南推薦。抗纖維化藥物，如吡非尼酮和尼達尼布，可作為PCPF的潛在治療選擇，本綜述中，我們通過對此病的認識、藥物作用原理及治療PCPF的臨床試驗最新數據等歸納總結，以求尋得更好的治療方法，促進患者的康復，減少疾病進展和死亡的風險。
1 新型冠狀病毒感染后肺纖維化（PCPF）
在2003年流行的SARS-CoV感染引起的肺纖維化是SARS的重要臨床特征，它不僅僅是疾病的一種臨床表現，也是SARS患者恢復期常見的后遺癥，嚴重影響了SARS患者的生活質量。在嚴重的COVID-19肺炎患者中，反復的損傷和修復導致細胞外基質（ECM）蛋白的過度病理性積累，伴有肌成纖維細胞活性的上調，導致免疫細胞（主要是巨噬細胞）浸潤，并且慢性炎癥過程被激活，釋放大量促炎性和促纖維化細胞因子，從而激活纖維化相關途徑[7]。死于新型冠狀病毒性肺炎的患者尸檢報告顯示，肺泡彌漫性損傷的特征為肺泡內纖維母細胞增殖和基底膜纖維蛋白沉積導致的實變[8]。Yao等[9]報告了3例尸檢，病理描述為肺泡結構不同程度損傷，肺泡腔內見少量漿液性、纖維蛋白滲出物，部分肺泡可見透明膜形成。浸潤的免疫細胞主要為單核細胞和巨噬細胞，中度多核巨細胞、微量淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞。Ⅱ型肺泡上皮細胞增生明顯，肺泡上皮局部脫落。局灶性肺出血，部分肺泡腔內滲出，肺間質纖維化。這些研究提示COVID-19患者患病后有不同程度的肺纖維化。ARDS是COVID-19患者的嚴重并發癥，也是繼發性肺纖維化的重要危險因素之一[10]。西班牙一項有159例ARDS患者的尸檢中指出，增殖性改變的發生率隨時間的推移而增加，病程小于1周的患者中出現肺纖維化的占4%，病程在1-3周之間者占24%，病程超過3周的占61%。肺源性ARDS的纖維化發生率高于肺外源性ARDS[11]。而另一項尸檢結果證明，早在疾病發作后72 h，即ARDS過程的早期就已開始出現肺纖維化了[12]。這提示我們，針對抗炎或抗纖維化，或者兩者均有潛在影響的治療作用。
PCPF可定義為隨訪CT發現的持續性纖維化改變，如結構扭曲、肺實變、磨玻璃影和網狀改變，牽張性支氣管擴張和蜂窩影[13]。有證據表明，即使在無癥狀感染的人群中，肺纖維化也可能是新冠肺炎的長期并發癥之一[14]。由于病情輕重及患者對疾病重視程度不一，且感染后影像學變化滯后于臨床表現，難以在疾病早期對肺纖維化發生的時間及嚴重程度做出準確預估。一項武漢的臨床研究，62例新冠肺炎感染患者的CT中，21例（33.9%）出現肺纖維化改變，多發生于疾病進展期（發病后8-14 d），而不是疾病早期（發病7 d內）[15]。相當一部分發生ARDS的患者將經歷長期肺功能損害和肺纖維化的CT表現[16]。CT上的肺纖維化的網狀影范圍與生活質量和肺損傷的肺功能指標相關，如FVC和肺一氧化碳擴散下降，約25%的存活者表現出限制性肺病的生理證據[17]。
肺纖維化的機制是復雜的，涉及許多途徑，肺泡上皮細胞參與環境急性損傷后炎癥反應的調節。AEC 1形成一個簡單的鱗狀層，主要參與氣體交換。AEC 2細胞可以產生表面活性劑，并可充當能分化為AEC 1細胞的主要上皮祖細胞[18]。AEC功能喪失或細胞計數減少可導致肺實質修復不當，進而導致纖維化[19]。新冠病毒具有與上呼吸道ACE 2受體結合的潛力[20]，可增加AEC 2的濃度，其影響包括IL-6、腫瘤壞死因子-α的激活，中性粒細胞和巨噬細胞的聚集，以及直接的內皮損傷；也可通過MAPK/ERK和轉化生長因子β促進膠原I基因活化，這是纖維化反應的關鍵因素[21]。TGF-β的主要細胞來源是肺泡巨噬細胞、支氣管上皮和響應炎癥和肺泡損傷的增生AEC 2[22]，主要通過成纖維細胞的募集、肌成纖維細胞的活化來調節細胞外基質（ECM）沉積[21]，并可抑制基質金屬蛋白酶降解ECM[23]。與正常對照相比，COVID-19患者的IFN-γ、TGF-β、IL-17和IL-8水平升高[24]。IFN-γ水平的增加提示Th 1應答的增加和可能的促纖維化炎癥特征。IL-17的增加可導致中性粒細胞脫顆粒增加、肺中氧化應激增加和促進纖維化沉積[25]。當先天性炎癥系統產生過量的活性氧（ROS）時，誘導上皮細胞凋亡和促纖維化細胞因子的分泌，并刺激肌成纖維細胞中成纖維細胞的分化[26]。故考慮它們可能在與PCPF的長期發展中發揮作用。有作者發現，嚴重的新冠肺炎病毒患者的肺部疾病與IPF相似，二者顯示出相似的基因表達模式、細胞因子風暴和AEC 2細胞病變變化。Sinha等人已經證明，在倉鼠模型中，這些免疫細胞病變特征用抗SARS-CoV-2療法是可逆的[27]。
有研究顯示，無論急性疾病的嚴重程度如何，早在癥狀發作后3周就可檢測到肺纖維化異常等放射學表現[28-29]。在COVID-19的急性期，全身皮質類固醇治療和抗細胞因子治療已經取得了成功的結果[30]，推薦的類固醇劑量是4-6 mg地塞米松的適度劑量，不超過10 d，盡管大多數患者接受同等或更高劑量的類固醇，但單獨使用類固醇似乎不足以預防纖維化的發展。有初步報告稱，盡管在患病期間使用了中等高劑量的類固醇，但仍有COVID-19肺炎患者繼續發展為明顯的PC-ILD和纖維化[31]。有研究提出，抗纖維化治療對病毒感染引發的其他形式的肺纖維化具有快速的效果和益處；其次，這些治療以TGF-β途徑為主要靶標，其為COVID-19介導的促纖維化刺激之一[32]。基于IPF和PCPF病理生理機制的相似性，推測IPF治療方案可能有利于PCPF的治療。關于抗肺纖維化的研究非常多，然而，到目前為止，只有吡非尼酮和尼達尼布獲得FDA批準。已觀察到兩種藥物可預防IPF的進展，并對預期壽命有積極影響。一篇納入12，956例IPF患者的meta分析顯示，抗纖維化藥物尼達尼布或吡非尼酮治療可降低全因死亡風險和急性加重風險[33]。二者本身都不具有免疫抑制作用，因此在面對病毒或細菌感染時無須停止使用它們。本次總結了各國針對此兩種抗纖維化藥對于PCPF患者的有效性及安全性評估，以求能幫助大家為不同患者制定更為合適的治療計劃。
2 吡非尼酮在PCPF治療中的應用
2.1 吡非尼酮的作用機制
吡非尼酮與可通過抑制TGF-β誘導的纖連蛋白合成[34-35]，具有抗纖維化[36-37]和抗炎特性[38-39]；影響透明質酸代謝從而影響應力后纖維化損傷修復[40]；上調內源性G蛋白調節因子2（RGS 2）促進抗纖維化[41]；以及抗氧化[42-43]、促凋亡[44]等作用。其多種作用機制可能導致額外的臨床益處，例如在較低劑量下的耐受性和較低毒性[45]。考慮到這些機制和充分研究的與COVID-19感染相關的病理生理學，預期吡非尼酮和其他抗纖維化療法可能在管理COVID-19誘導的肺纖維化以及保護肺細胞和不同細胞免受COVID-19和細胞因子風暴的侵襲方面具有價值[46-47]。
2.2 吡非尼酮治療PCPF的有效性與安全性
一項土耳其的短期回顧性研究，共納入22例確診重癥新型冠狀病毒性肺炎后2周接受吡非尼酮治療的患者，研究證明，吡非尼酮可減輕新冠感染患者未來發生肺纖維化風險[48]。但此研究針對重癥患者，人群數量較少且未能得到對于DLCO的改善評價。
埃及一項隨機對照試驗[49]，針對ICU住院成年新型冠狀病毒性肺炎患者。結果顯示，在感染誘發免疫激活引起的炎癥細胞因子過度釋放期間，吡非尼酮組發生肺纖維化的患者比例相對于標準組分別為29.8%和35.8%；而與標準組相比，吡非尼酮組肺纖維化出院且無纖維化病變進展的患者比例顯著增加。此外，肝酶升高和胃腸功能紊亂發生率在研究組中有顯著差異。研究結果表明，吡非尼酮可抑制COVID-19肺纖維化患者的纖維化進程，并與肝毒性和胃腸道功能紊亂相關。
Sak?zc?等[50]的一項病例報告，觀察到經抗病毒、靜脈激素抗炎、抗凝、抗細菌等治療后病情仍進展的患者，經過吡非尼酮治療后臨床癥狀和影像學改善。
Kerget等[51]的一項前瞻性研究，在門診診斷新型冠狀病毒性肺炎后至少12周，仍持續出現咳嗽、呼吸困難、勞累性呼吸困難和低飽和度，放射學有繼發肺纖維化表現的15名患者。要求肺功能提示限制型、DLCO水平<80%、HRCT顯示的纖維化區域>5%。開始吡非尼酮抗纖維化治療。治療開始時和治療 12 周時相比FVC、FEV1、DLCO%、DLCO/VA%、6 MWT、不吸氧情況下血氧飽和度等參數均有統計學意義上的升高；放射學改善有統計學差異。而DLCO和血氧飽和水平在放射學評分較低的患者中增加更多。作者提出，在診斷12周時，在對全身類固醇治療沒有充分反應的患者中，纖維化前期的放射學表現更為常見，這是 COVID-19慢性期的開始。在12周后越早開始抗纖維化治療，反應越有效，隨著時間的推移，纖維化前期的放射學表現向纖維化期的進展導致治療的有效性下降。但遺憾的是由于抗纖維化治療的高成本和抗纖維化啟動相關要求，無法顯示更早期抗纖維化治療對患者的影響。
另一項研究納入70例輕度至中度肺功能受限的新冠肺炎病毒性肺炎受試者，吡非尼酮緩釋制劑連續口服3個月，在治療第1、3個月后呼吸困難癥狀、肺功能、6 MWT及CT檢查較基線顯著改善。不良反應方面腹瀉23%，胃部不適23%，頭疼16%。治療安全且有效，但研究時間較短，肺纖維化過程是否能保持穩定、進展等尚需繼續觀察隨診[52]。
3 尼達尼布在PCPF治療中的應用
3.1 尼達尼布的作用機制
尼達尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，作用于成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）和血管內皮生長因子（VEGF）[53]，抑制成纖維細胞和肌成纖維細胞的級聯反應，干擾纖維化和腫瘤血管生成[54]。
3.2 尼達尼布治療PCPF的有效性與安全性
2021年，Umemura等[55]的干預性研究中，30例接受機械通氣的成年新冠肺炎患者，從第1 d開始，每天兩次經鼻胃管給予尼達尼布150 mg，直到28 d內解除機械通氣。對照組中包括 30 名未接受尼達尼布治療的患者。兩組間28 d死亡率差異無統計學意義。尼達尼布組機械通氣時間顯著縮短，28 d內的中位無呼吸機天數顯著增長。機械通氣結束后，尼達尼布組的CT掃描高衰減區百分比顯著降低。兩組間輕度、中度和重度胃腸道不良事件的發生率無顯著差異。尼達尼布組輕度和中度急性肝衰竭的發生率略高，但差異無統計學顯著性。結果顯示，尼達尼布可能通過減少肺纖維化的進展，來改善COVID-19所致的肺損傷。
2021年一名78歲的日本女性PCPF的病例報告，有創機械通氣4周后，影像學表現為肺纖維化。應用甲潑尼龍治療氧合改善不佳，在機械通氣后第65 d開始接受尼達尼布和全身類固醇治療。3個月后，潑尼松龍逐漸減量至隔日10 mg，呼吸狀況和運動耐量改善，影像學肺磨玻璃樣陰影輕度減弱，肺纖維化未進一步進展。作者得出結論尼達尼布可能有助于治療COVID-19后誘發的肺纖維化[56]。
一項回顧性匹配病例對照研究，共篩查了4 489名新型冠狀病毒性肺炎患者。其中，829名患者患有需要住院治療的新型冠狀病毒性肺炎，42名患者（每組21名）被納入研究。基線時，尼達尼布組治療前SpO2/FiO2比值為200.57±105.77，對照組為326.90±137.10，除此以外，兩組的基線特征、實驗室結果、氧狀態和標準COVID-19治療無顯著差異。抗纖維化治療的平均持續時間為17.86±10.89 d。治療后，尼達尼布組SpO2/FiO2比值的改善顯著高于對照組。兩組間，住院時間、吸氧或胸部X線改善或60 d內死亡率無顯著差異。尼達尼布組主要副作用為肝炎、食欲不振和腹瀉，其中3例患者因肝炎或腹瀉停藥；對照組未報告不良反應[57]。但此研究存在不足之處，第一，尼達尼布組的基線SpO2/FiO2比值顯著低于對照組，可能對比較兩組間數據改善幅度有影響，第二，抗纖維化治療的持續時間較短，可導致這些臨床結果沒有明顯差異不足，以評估長期療效。
Marwah等[58]在一個病例系列中報告了尼達尼布治療PCPF的早期經驗。以高分辨率的胸部計算機斷層掃描（HRCT）作為開始抗纖維化治療的最佳指標。尼達尼布口服片劑用于4例重癥新型冠狀病毒性肺炎和PCPF患者，所有患者均耐受良好，對治療反應良好。
3.3 吡非尼酮和尼達尼布在PCPF的對照臨床研究
Pratima等[59]的一項前瞻性觀察性研究，包括56名患者，對照組19例，僅接受類固醇治療，吡非尼酮組16例，接受吡非尼酮與類固醇聯合治療，尼達尼布組21例，接受尼達尼布與類固醇聯合治療。與吡非尼酮組相比，尼達尼布組在第12周時CTSS有顯著改善。與類固醇組相比，接受類固醇聯合吡非尼酮組的患者CTSS改善無差異。結論推測，與吡非尼酮相比，尼達尼布聯合使用類固醇可能改善肺部CTSS結果更顯著，更適合于治療COVID-19肺纖維化。
一項印度5000例PCPF患者的研究，接受吡非尼酮或尼達尼布抗纖維化治療。接受尼達尼布治療的患者平均年齡大于吡非尼酮組，與80歲以上患者只能接受尼達尼布治療有關。在0、6、12個月回顧兩組患者臨床和功能信息，兩組患者的TLC、FVC、FEV1及DLCO無顯著差異，且1年后個體肺功能測量結果與基線相似。吡非尼酮組最常發生的不良事件是惡心和消化不良，占病例的35%，其次是腹瀉和皮疹，均可通過對癥治療耐受。尼達尼布組腹瀉是最常見不良反應，占40%，18%的患者需要停藥，其余受試者需減量100 mg 每日2次口服。8%出現可逆性肝損害，4人出現不可逆肝酶升高[60]。
一項多中心、回顧性調查研究，納入了八個中心的142名受試者。新型冠狀病毒感染后CT最常見的間質性肺異常包括磨玻璃樣陰影（75.7%）、實變（49.5%）、網狀（43.9%）和實質帶（16.8%）。在六個中心住院后出院的5701名患者中，115名接受了抗纖維藥物治療。這些藥物是在癥狀出現后平均26 d開具的。116名受試者服用吡非尼酮，11人接受了全劑量（2400 mg/ d）。30名受試者服用了尼達尼布，23人接受了全劑量（300 mg/ d）。4名受試者既服用吡非尼酮又服用尼達尼布。根據醫生的評估，在有可用信息的76名受試者中，分別有27名（35.6%）和26名（34.2%）的放射學有顯著或部分改善[61]。
另一項前瞻性研究[62]，將PCPF患者30人平均分為2組，治療12周后，與基線相比，吡非尼酮組和尼達尼布組的所有PFT參數、6 MWT和血氧飽和度均顯著增加，心率和放射學評分均降低。而尼達尼布組的6 MWT距離和血氧飽和度水平的變化顯著大于吡非尼酮組。基線時放射學評分較低的患者在12周時PFT參數和血氧飽和度的改善更大。研究肯定了早期應用抗纖維化藥物有效性，且尼達尼布在增加活動耐力及血氧飽和度方面更為突出，然而，尼達尼布組比吡非尼酮組報告的藥物不良反應更頻繁，腹瀉是最常見的副作用。可以在不停止治療的情況下通過口服洛哌丁胺來控制。對于與吡非尼酮相關的皮疹病和光敏反應，使用防曬霜和服用抗組胺藥治療皮疹可能是有益的。
4 總結與展望
COVID-19感染最初可能導致急性肺損傷，在嚴重情況下可能導致ARDS，通常可以緩解，但一些病例可能進展到肺纖維化，危及患者生命。目前尚不清楚PCPF是否可逆，為了確定纖維化樣改變是可逆的、進展性的還是永久性的，應進行長期的放射學和臨床隨訪[54]。建議出院后8-12周對患者癥狀、肺功能、胸部CT及6 MWT進行評估。PCPF的早期識別困難且不同地域人群對疾病認識及重視程度不一，固定隨訪較為困難，目前抗纖維化治療的研究病例數較少，隨診時間較短，研究中可能只包括一個特定人群，研究結果可能更加多變，且存在不足偏差。建議采用大規模、多中心設計，以防止概化方面的潛在抽樣偏差[55]。
關于PCPF抗纖維化的必要性及時機存在較大爭議，多國專家共識建議不要常規使用皮質類固醇和抗纖維化藥物的組合，然而，在特殊的患者中（CT顯示磨玻璃樣滲出、機化性肺炎和伴有明顯生理損傷的進行性纖維化），可以考慮聯合使用糖皮質激素和抗纖維化藥物[63]。基于目前的臨床研究提示，抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布對于PCPF的治療是有效的，二者均可改善患者氧合，縮短機械通氣及住院時間，減緩肺功能FVC、TLC和DLCO的下降，改善CT的嚴重程度及6 MWT，從而提高患者的生活質量，其作用對于中重度肺纖維化患者更能得到獲益。部分試驗提示尼達尼布的療效可能更優，但需要更多的長期療效和耐受性數據。一旦開始抗纖維化治療，必須專業機構長期隨診，加強呼吸康復鍛煉，必要時家庭氧療。抗纖維化藥物不良反應方面主要是腹瀉、惡心等消化道反應，以及皮疹、肝功能異常等，大多數癥狀較輕，可經調整用藥劑量及時間，或對癥治療后好轉，僅少數需停藥。但這些藥物副作用部分類似于COVID-19感染后癥狀（如納差、乏力、腹瀉等），可能妨礙早期診斷并不利于臨床病情控制，甚至引起嚴重肝功能障礙。未來不僅要進一步確認吡非尼酮和尼達尼布在PCPF的抗纖維化治療，更要對PCPF的高危因素、早期診斷和早期治療進行研究，以及開發預防和治療PCPF的新的治療藥物。
2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）自2019年底在全球流行，已有超過6.42億例的COVID-19確診病例和約662萬左右的病例死亡[1]。部分患者在COVID-19后仍存在持續或進展的呼吸道癥狀，肺HRCT上仍可見一定范圍的肺間質病變影像，組織病理上表現為慢性炎癥和（或）纖維組織增生，出現COVID-19后間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）（post-acute Covid-19 ILD，PC-ILD）。臨床上，PC-ILD包括四種情況：SARS-CoV-2誘導的炎癥后肺纖維化（PCPF），SARS-CoV-2誘發獨立的ILD（非炎癥后肺纖維化），SARS-CoV-2感染后修復遺留的纖維灶，SARS-CoV-2誘發原有的ILD/ILA急性加重。
其中，新型冠狀病毒感染后肺纖維化（Post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）是常見的一種臨床表現。SARS-CoV-2感染后，免疫系統對病毒的失控和過度反應導致多種炎癥細胞因子的釋放，超氧化物的產生增加，ARDS的發展和隨后的基質重塑，膠原和其他基質成分的過度生產會導致幸存者的纖維化[2]。在危重癥COVID-19患者中，病理學顯示彌漫性肺泡損傷尤為突出，同時伴有纖維蛋白滲出物、透明膜形成、肺泡Ⅱ型細胞增生、基底膜破壞和肺泡壁增厚。有數據顯示，高達17.5%的COVID-19患者CT影像中發生肺纖維化改變[3]。而重度或危重COVID-19肺炎患者的肺纖維化發生率顯著高于中度COVID-19患者[4]。已經證明，進行性肺纖維化可能是相當大比例的ARDS患者死亡的重要原因[5]。而相當大比例的幸存者將經歷長期的肺功能受損，表現為用力肺活量（FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）下降，以及影像學肺纖維化的存在[6]。
目前，盡管世界各國的醫療團隊盡了最大努力，但仍沒有治療PCPF的統一指南推薦。抗纖維化藥物，如吡非尼酮和尼達尼布，可作為PCPF的潛在治療選擇，本綜述中，我們通過對此病的認識、藥物作用原理及治療PCPF的臨床試驗最新數據等歸納總結，以求尋得更好的治療方法，促進患者的康復，減少疾病進展和死亡的風險。
1 新型冠狀病毒感染后肺纖維化（PCPF）
在2003年流行的SARS-CoV感染引起的肺纖維化是SARS的重要臨床特征，它不僅僅是疾病的一種臨床表現，也是SARS患者恢復期常見的后遺癥，嚴重影響了SARS患者的生活質量。在嚴重的COVID-19肺炎患者中，反復的損傷和修復導致細胞外基質（ECM）蛋白的過度病理性積累，伴有肌成纖維細胞活性的上調，導致免疫細胞（主要是巨噬細胞）浸潤，并且慢性炎癥過程被激活，釋放大量促炎性和促纖維化細胞因子，從而激活纖維化相關途徑[7]。死于新型冠狀病毒性肺炎的患者尸檢報告顯示，肺泡彌漫性損傷的特征為肺泡內纖維母細胞增殖和基底膜纖維蛋白沉積導致的實變[8]。Yao等[9]報告了3例尸檢，病理描述為肺泡結構不同程度損傷，肺泡腔內見少量漿液性、纖維蛋白滲出物，部分肺泡可見透明膜形成。浸潤的免疫細胞主要為單核細胞和巨噬細胞，中度多核巨細胞、微量淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞。Ⅱ型肺泡上皮細胞增生明顯，肺泡上皮局部脫落。局灶性肺出血，部分肺泡腔內滲出，肺間質纖維化。這些研究提示COVID-19患者患病后有不同程度的肺纖維化。ARDS是COVID-19患者的嚴重并發癥，也是繼發性肺纖維化的重要危險因素之一[10]。西班牙一項有159例ARDS患者的尸檢中指出，增殖性改變的發生率隨時間的推移而增加，病程小于1周的患者中出現肺纖維化的占4%，病程在1-3周之間者占24%，病程超過3周的占61%。肺源性ARDS的纖維化發生率高于肺外源性ARDS[11]。而另一項尸檢結果證明，早在疾病發作后72 h，即ARDS過程的早期就已開始出現肺纖維化了[12]。這提示我們，針對抗炎或抗纖維化，或者兩者均有潛在影響的治療作用。
PCPF可定義為隨訪CT發現的持續性纖維化改變，如結構扭曲、肺實變、磨玻璃影和網狀改變，牽張性支氣管擴張和蜂窩影[13]。有證據表明，即使在無癥狀感染的人群中，肺纖維化也可能是新冠肺炎的長期并發癥之一[14]。由于病情輕重及患者對疾病重視程度不一，且感染后影像學變化滯后于臨床表現，難以在疾病早期對肺纖維化發生的時間及嚴重程度做出準確預估。一項武漢的臨床研究，62例新冠肺炎感染患者的CT中，21例（33.9%）出現肺纖維化改變，多發生于疾病進展期（發病后8-14 d），而不是疾病早期（發病7 d內）[15]。相當一部分發生ARDS的患者將經歷長期肺功能損害和肺纖維化的CT表現[16]。CT上的肺纖維化的網狀影范圍與生活質量和肺損傷的肺功能指標相關，如FVC和肺一氧化碳擴散下降，約25%的存活者表現出限制性肺病的生理證據[17]。
肺纖維化的機制是復雜的，涉及許多途徑，肺泡上皮細胞參與環境急性損傷后炎癥反應的調節。AEC 1形成一個簡單的鱗狀層，主要參與氣體交換。AEC 2細胞可以產生表面活性劑，并可充當能分化為AEC 1細胞的主要上皮祖細胞[18]。AEC功能喪失或細胞計數減少可導致肺實質修復不當，進而導致纖維化[19]。新冠病毒具有與上呼吸道ACE 2受體結合的潛力[20]，可增加AEC 2的濃度，其影響包括IL-6、腫瘤壞死因子-α的激活，中性粒細胞和巨噬細胞的聚集，以及直接的內皮損傷；也可通過MAPK/ERK和轉化生長因子β促進膠原I基因活化，這是纖維化反應的關鍵因素[21]。TGF-β的主要細胞來源是肺泡巨噬細胞、支氣管上皮和響應炎癥和肺泡損傷的增生AEC 2[22]，主要通過成纖維細胞的募集、肌成纖維細胞的活化來調節細胞外基質（ECM）沉積[21]，并可抑制基質金屬蛋白酶降解ECM[23]。與正常對照相比，COVID-19患者的IFN-γ、TGF-β、IL-17和IL-8水平升高[24]。IFN-γ水平的增加提示Th 1應答的增加和可能的促纖維化炎癥特征。IL-17的增加可導致中性粒細胞脫顆粒增加、肺中氧化應激增加和促進纖維化沉積[25]。當先天性炎癥系統產生過量的活性氧（ROS）時，誘導上皮細胞凋亡和促纖維化細胞因子的分泌，并刺激肌成纖維細胞中成纖維細胞的分化[26]。故考慮它們可能在與PCPF的長期發展中發揮作用。有作者發現，嚴重的新冠肺炎病毒患者的肺部疾病與IPF相似，二者顯示出相似的基因表達模式、細胞因子風暴和AEC 2細胞病變變化。Sinha等人已經證明，在倉鼠模型中，這些免疫細胞病變特征用抗SARS-CoV-2療法是可逆的[27]。
有研究顯示，無論急性疾病的嚴重程度如何，早在癥狀發作后3周就可檢測到肺纖維化異常等放射學表現[28-29]。在COVID-19的急性期，全身皮質類固醇治療和抗細胞因子治療已經取得了成功的結果[30]，推薦的類固醇劑量是4-6 mg地塞米松的適度劑量，不超過10 d，盡管大多數患者接受同等或更高劑量的類固醇，但單獨使用類固醇似乎不足以預防纖維化的發展。有初步報告稱，盡管在患病期間使用了中等高劑量的類固醇，但仍有COVID-19肺炎患者繼續發展為明顯的PC-ILD和纖維化[31]。有研究提出，抗纖維化治療對病毒感染引發的其他形式的肺纖維化具有快速的效果和益處；其次，這些治療以TGF-β途徑為主要靶標，其為COVID-19介導的促纖維化刺激之一[32]。基于IPF和PCPF病理生理機制的相似性，推測IPF治療方案可能有利于PCPF的治療。關于抗肺纖維化的研究非常多，然而，到目前為止，只有吡非尼酮和尼達尼布獲得FDA批準。已觀察到兩種藥物可預防IPF的進展，并對預期壽命有積極影響。一篇納入12，956例IPF患者的meta分析顯示，抗纖維化藥物尼達尼布或吡非尼酮治療可降低全因死亡風險和急性加重風險[33]。二者本身都不具有免疫抑制作用，因此在面對病毒或細菌感染時無須停止使用它們。本次總結了各國針對此兩種抗纖維化藥對于PCPF患者的有效性及安全性評估，以求能幫助大家為不同患者制定更為合適的治療計劃。
2 吡非尼酮在PCPF治療中的應用
2.1 吡非尼酮的作用機制
吡非尼酮與可通過抑制TGF-β誘導的纖連蛋白合成[34-35]，具有抗纖維化[36-37]和抗炎特性[38-39]；影響透明質酸代謝從而影響應力后纖維化損傷修復[40]；上調內源性G蛋白調節因子2（RGS 2）促進抗纖維化[41]；以及抗氧化[42-43]、促凋亡[44]等作用。其多種作用機制可能導致額外的臨床益處，例如在較低劑量下的耐受性和較低毒性[45]。考慮到這些機制和充分研究的與COVID-19感染相關的病理生理學，預期吡非尼酮和其他抗纖維化療法可能在管理COVID-19誘導的肺纖維化以及保護肺細胞和不同細胞免受COVID-19和細胞因子風暴的侵襲方面具有價值[46-47]。
2.2 吡非尼酮治療PCPF的有效性與安全性
一項土耳其的短期回顧性研究，共納入22例確診重癥新型冠狀病毒性肺炎后2周接受吡非尼酮治療的患者，研究證明，吡非尼酮可減輕新冠感染患者未來發生肺纖維化風險[48]。但此研究針對重癥患者，人群數量較少且未能得到對于DLCO的改善評價。
埃及一項隨機對照試驗[49]，針對ICU住院成年新型冠狀病毒性肺炎患者。結果顯示，在感染誘發免疫激活引起的炎癥細胞因子過度釋放期間，吡非尼酮組發生肺纖維化的患者比例相對于標準組分別為29.8%和35.8%；而與標準組相比，吡非尼酮組肺纖維化出院且無纖維化病變進展的患者比例顯著增加。此外，肝酶升高和胃腸功能紊亂發生率在研究組中有顯著差異。研究結果表明，吡非尼酮可抑制COVID-19肺纖維化患者的纖維化進程，并與肝毒性和胃腸道功能紊亂相關。
Sak?zc?等[50]的一項病例報告，觀察到經抗病毒、靜脈激素抗炎、抗凝、抗細菌等治療后病情仍進展的患者，經過吡非尼酮治療后臨床癥狀和影像學改善。
Kerget等[51]的一項前瞻性研究，在門診診斷新型冠狀病毒性肺炎后至少12周，仍持續出現咳嗽、呼吸困難、勞累性呼吸困難和低飽和度，放射學有繼發肺纖維化表現的15名患者。要求肺功能提示限制型、DLCO水平<80%、HRCT顯示的纖維化區域>5%。開始吡非尼酮抗纖維化治療。治療開始時和治療 12 周時相比FVC、FEV1、DLCO%、DLCO/VA%、6 MWT、不吸氧情況下血氧飽和度等參數均有統計學意義上的升高；放射學改善有統計學差異。而DLCO和血氧飽和水平在放射學評分較低的患者中增加更多。作者提出，在診斷12周時，在對全身類固醇治療沒有充分反應的患者中，纖維化前期的放射學表現更為常見，這是 COVID-19慢性期的開始。在12周后越早開始抗纖維化治療，反應越有效，隨著時間的推移，纖維化前期的放射學表現向纖維化期的進展導致治療的有效性下降。但遺憾的是由于抗纖維化治療的高成本和抗纖維化啟動相關要求，無法顯示更早期抗纖維化治療對患者的影響。
另一項研究納入70例輕度至中度肺功能受限的新冠肺炎病毒性肺炎受試者，吡非尼酮緩釋制劑連續口服3個月，在治療第1、3個月后呼吸困難癥狀、肺功能、6 MWT及CT檢查較基線顯著改善。不良反應方面腹瀉23%，胃部不適23%，頭疼16%。治療安全且有效，但研究時間較短，肺纖維化過程是否能保持穩定、進展等尚需繼續觀察隨診[52]。
3 尼達尼布在PCPF治療中的應用
3.1 尼達尼布的作用機制
尼達尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，作用于成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）和血管內皮生長因子（VEGF）[53]，抑制成纖維細胞和肌成纖維細胞的級聯反應，干擾纖維化和腫瘤血管生成[54]。
3.2 尼達尼布治療PCPF的有效性與安全性
2021年，Umemura等[55]的干預性研究中，30例接受機械通氣的成年新冠肺炎患者，從第1 d開始，每天兩次經鼻胃管給予尼達尼布150 mg，直到28 d內解除機械通氣。對照組中包括 30 名未接受尼達尼布治療的患者。兩組間28 d死亡率差異無統計學意義。尼達尼布組機械通氣時間顯著縮短，28 d內的中位無呼吸機天數顯著增長。機械通氣結束后，尼達尼布組的CT掃描高衰減區百分比顯著降低。兩組間輕度、中度和重度胃腸道不良事件的發生率無顯著差異。尼達尼布組輕度和中度急性肝衰竭的發生率略高，但差異無統計學顯著性。結果顯示，尼達尼布可能通過減少肺纖維化的進展，來改善COVID-19所致的肺損傷。
2021年一名78歲的日本女性PCPF的病例報告，有創機械通氣4周后，影像學表現為肺纖維化。應用甲潑尼龍治療氧合改善不佳，在機械通氣后第65 d開始接受尼達尼布和全身類固醇治療。3個月后，潑尼松龍逐漸減量至隔日10 mg，呼吸狀況和運動耐量改善，影像學肺磨玻璃樣陰影輕度減弱，肺纖維化未進一步進展。作者得出結論尼達尼布可能有助于治療COVID-19后誘發的肺纖維化[56]。
一項回顧性匹配病例對照研究，共篩查了4 489名新型冠狀病毒性肺炎患者。其中，829名患者患有需要住院治療的新型冠狀病毒性肺炎，42名患者（每組21名）被納入研究。基線時，尼達尼布組治療前SpO2/FiO2比值為200.57±105.77，對照組為326.90±137.10，除此以外，兩組的基線特征、實驗室結果、氧狀態和標準COVID-19治療無顯著差異。抗纖維化治療的平均持續時間為17.86±10.89 d。治療后，尼達尼布組SpO2/FiO2比值的改善顯著高于對照組。兩組間，住院時間、吸氧或胸部X線改善或60 d內死亡率無顯著差異。尼達尼布組主要副作用為肝炎、食欲不振和腹瀉，其中3例患者因肝炎或腹瀉停藥；對照組未報告不良反應[57]。但此研究存在不足之處，第一，尼達尼布組的基線SpO2/FiO2比值顯著低于對照組，可能對比較兩組間數據改善幅度有影響，第二，抗纖維化治療的持續時間較短，可導致這些臨床結果沒有明顯差異不足，以評估長期療效。
Marwah等[58]在一個病例系列中報告了尼達尼布治療PCPF的早期經驗。以高分辨率的胸部計算機斷層掃描（HRCT）作為開始抗纖維化治療的最佳指標。尼達尼布口服片劑用于4例重癥新型冠狀病毒性肺炎和PCPF患者，所有患者均耐受良好，對治療反應良好。
3.3 吡非尼酮和尼達尼布在PCPF的對照臨床研究
Pratima等[59]的一項前瞻性觀察性研究，包括56名患者，對照組19例，僅接受類固醇治療，吡非尼酮組16例，接受吡非尼酮與類固醇聯合治療，尼達尼布組21例，接受尼達尼布與類固醇聯合治療。與吡非尼酮組相比，尼達尼布組在第12周時CTSS有顯著改善。與類固醇組相比，接受類固醇聯合吡非尼酮組的患者CTSS改善無差異。結論推測，與吡非尼酮相比，尼達尼布聯合使用類固醇可能改善肺部CTSS結果更顯著，更適合于治療COVID-19肺纖維化。
一項印度5000例PCPF患者的研究，接受吡非尼酮或尼達尼布抗纖維化治療。接受尼達尼布治療的患者平均年齡大于吡非尼酮組，與80歲以上患者只能接受尼達尼布治療有關。在0、6、12個月回顧兩組患者臨床和功能信息，兩組患者的TLC、FVC、FEV1及DLCO無顯著差異，且1年后個體肺功能測量結果與基線相似。吡非尼酮組最常發生的不良事件是惡心和消化不良，占病例的35%，其次是腹瀉和皮疹，均可通過對癥治療耐受。尼達尼布組腹瀉是最常見不良反應，占40%，18%的患者需要停藥，其余受試者需減量100 mg 每日2次口服。8%出現可逆性肝損害，4人出現不可逆肝酶升高[60]。
一項多中心、回顧性調查研究，納入了八個中心的142名受試者。新型冠狀病毒感染后CT最常見的間質性肺異常包括磨玻璃樣陰影（75.7%）、實變（49.5%）、網狀（43.9%）和實質帶（16.8%）。在六個中心住院后出院的5701名患者中，115名接受了抗纖維藥物治療。這些藥物是在癥狀出現后平均26 d開具的。116名受試者服用吡非尼酮，11人接受了全劑量（2400 mg/ d）。30名受試者服用了尼達尼布，23人接受了全劑量（300 mg/ d）。4名受試者既服用吡非尼酮又服用尼達尼布。根據醫生的評估，在有可用信息的76名受試者中，分別有27名（35.6%）和26名（34.2%）的放射學有顯著或部分改善[61]。
另一項前瞻性研究[62]，將PCPF患者30人平均分為2組，治療12周后，與基線相比，吡非尼酮組和尼達尼布組的所有PFT參數、6 MWT和血氧飽和度均顯著增加，心率和放射學評分均降低。而尼達尼布組的6 MWT距離和血氧飽和度水平的變化顯著大于吡非尼酮組。基線時放射學評分較低的患者在12周時PFT參數和血氧飽和度的改善更大。研究肯定了早期應用抗纖維化藥物有效性，且尼達尼布在增加活動耐力及血氧飽和度方面更為突出，然而，尼達尼布組比吡非尼酮組報告的藥物不良反應更頻繁，腹瀉是最常見的副作用。可以在不停止治療的情況下通過口服洛哌丁胺來控制。對于與吡非尼酮相關的皮疹病和光敏反應，使用防曬霜和服用抗組胺藥治療皮疹可能是有益的。
4 總結與展望
COVID-19感染最初可能導致急性肺損傷，在嚴重情況下可能導致ARDS，通常可以緩解，但一些病例可能進展到肺纖維化，危及患者生命。目前尚不清楚PCPF是否可逆，為了確定纖維化樣改變是可逆的、進展性的還是永久性的，應進行長期的放射學和臨床隨訪[54]。建議出院后8-12周對患者癥狀、肺功能、胸部CT及6 MWT進行評估。PCPF的早期識別困難且不同地域人群對疾病認識及重視程度不一，固定隨訪較為困難，目前抗纖維化治療的研究病例數較少，隨診時間較短，研究中可能只包括一個特定人群，研究結果可能更加多變，且存在不足偏差。建議采用大規模、多中心設計，以防止概化方面的潛在抽樣偏差[55]。
關于PCPF抗纖維化的必要性及時機存在較大爭議，多國專家共識建議不要常規使用皮質類固醇和抗纖維化藥物的組合，然而，在特殊的患者中（CT顯示磨玻璃樣滲出、機化性肺炎和伴有明顯生理損傷的進行性纖維化），可以考慮聯合使用糖皮質激素和抗纖維化藥物[63]。基于目前的臨床研究提示，抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布對于PCPF的治療是有效的，二者均可改善患者氧合，縮短機械通氣及住院時間，減緩肺功能FVC、TLC和DLCO的下降，改善CT的嚴重程度及6 MWT，從而提高患者的生活質量，其作用對于中重度肺纖維化患者更能得到獲益。部分試驗提示尼達尼布的療效可能更優，但需要更多的長期療效和耐受性數據。一旦開始抗纖維化治療，必須專業機構長期隨診，加強呼吸康復鍛煉，必要時家庭氧療。抗纖維化藥物不良反應方面主要是腹瀉、惡心等消化道反應，以及皮疹、肝功能異常等，大多數癥狀較輕，可經調整用藥劑量及時間，或對癥治療后好轉，僅少數需停藥。但這些藥物副作用部分類似于COVID-19感染后癥狀（如納差、乏力、腹瀉等），可能妨礙早期診斷并不利于臨床病情控制，甚至引起嚴重肝功能障礙。未來不僅要進一步確認吡非尼酮和尼達尼布在PCPF的抗纖維化治療，更要對PCPF的高危因素、早期診斷和早期治療進行研究，以及開發預防和治療PCPF的新的治療藥物。