引用本文： 翁兵兵, 詹慶元, 黃絮. 生物標志物對ARDS預后的評估. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(8): 587-592. doi: 10.7507/1671-6205.202309070 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由各種肺內和肺外致病因素所導致的以彌漫性肺泡損傷為病理特征，以難治性低氧血癥為臨床特征的綜合征。ARDS最早于1967年由Ashbaugh[1]等報道，1994年美歐聯席會議（American?European consensus definition，AECC）初次提出具體的診斷標準[2]，2011年在此基礎上提出了更為精準的ARDS柏林定義[3]，并根據氧合指數將ARDS分為輕、中、重三級，隨疾病嚴重程度的增加，病死率也相應增加；2016年大規模的流調研究[4]顯示ARDS住院死亡率仍高達46%。多種生物標志物參與了ARDS病理生理過程的不同階段，既往的研究初步提示利用生物標志物對患者進行危險程度分層以及預后評估，不同表型的患者預后差異顯著。本文主要論述了不同生物標志物與ARDS預后之間的關系及對ARDS亞型和治療預后的指導作用。
1 生物標志物對ARDS預后的評估
1.1 炎癥因子相關標志物
1.1.1 白介素-18
白介素-18（IL-18）是由活化的單核巨噬細胞和樹突細胞等產生的細胞因子，屬于細胞因子IL-1超家族成員，通過誘導Th1細胞分泌干擾素γ（IFN-γ）參與ARDS的免疫調節和抗感染過程[5]。Dong等[6]研究發現診斷ARDS 2月后死亡組血清IL-18表達水平明顯高于存活組（P<0.05），而Rogers等[7]進一步發現基線血漿IL-18≥800 pg/ mL與膿毒癥誘發的ARDS患者60 d死亡率高度相關，死亡風險為2.3（95%CI：1.7~3.1），提示血漿IL-18的水平可在一定程度上反映ARDS患者的預后。
1.1.2 血清降鈣素原
血清降鈣素原（PCT）在炎癥情況下由巨噬細胞大量分泌，反應全身炎癥反應的嚴重程度，參與ARDS炎癥級聯反應[8]。白介素-6（IL-6）由單核巨噬細胞產生，通過激活中性粒細胞參與ARDS病理過程[9]，Hui等[10]發現合并多器官功能障礙綜合征（MODS）的ARDS患者血清PCT和IL-6水平明顯高于ARDS組和MODS組（P<0.01），且患者的機械通氣時間、ICU住院天數、住院總天數延長，APACHEII和GCS評分升高，MOF（多器官功能衰竭）和死亡率增加。
1.1.3 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體
可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（Su-PAR）由炎癥激活后的中性粒細胞釋放，發揮炎癥細胞趨化作用，參與ARDS的炎癥過程[11]，Chen等[12]發現，基線suPAR≥17.38 ng/ml與膿毒癥所致的ARDS患者住院死亡率有關（AUC：0.679，95%CI：0.529~0.829），且其水平與APACHEII評分、SOFA評分成正相關。
1.1.4 中性粒細胞彈性蛋白酶
中性粒細胞彈性蛋白酶（HNE）過量表達會破壞血管壁使中性粒細胞更易滲出血管并向炎癥部位趨化[13]，中性粒細胞活化和氧自由基損傷引起的過度炎癥反應會改變肺微血管通透性和血管內皮細胞的形態和功能[14]。有研究[15]發現ARDS非存活組HNE水平顯著高于存活組（P<0.01），而內源性蛋白酶抑制劑彈力素（PI3）則顯示出相反的結果，HNE和PI3組合檢測對ARDS患者28 d死亡率的預測能力較高（AUC：0.76，95%CI：0.69~0.83），提示可能是ARDS預后的后備生物標志物。
1.2 炎癥細胞相關標志物
ARDS是由多種炎癥細胞及其釋放的炎癥介質和細胞因子介導的肺部炎癥反應[16]，炎癥細胞產生的多種炎癥介質和細胞因子導致大量中性粒細胞在肺內聚集、激活，釋放氧自由基、蛋白酶和炎癥介質，從而引起靶細胞損害。
1.2.1 中性粒細胞與淋巴細胞比值
Wang等[17]發現ARDS存活組外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）明顯低于非存活組（P<0.001），NLR>14與較短的總生存期相關（P=0.005），另有研究[18]進一步發現診斷ARDS時和7 d內NLR的變化能預測患者的死亡情況，基線NLR及其短期內升高與患者30 d死亡率相關，死亡風險為1.02（95%CI：1.01~1.03）；Li等[19]則根據ARDS患者入ICU24 h的NLR值的四分位數將患者分為四組，發現NLR升高與危重患者的不良預后有關，各組28 d死亡率分別為10.7%、19.6%、41.4% 和53.6% （P<0.001）。周凌等[20]聯合NLR和PCT水平來預測ARDS患者預后，發現生存組NLR和PCT水平均低于死亡組（AUC：0.786、0.689）。
1.2.2 單核細胞與淋巴細胞比值
Yang等研究[21]發現診斷ARDS 24 h內非存活組的單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）的中位數顯著高于存活組（P<0.001），MLR與患者28 d死亡率顯著相關（P<0.001），聯合MLR和NLR對患者的預后進行分析，其AUC為0.75。
1.2.3 嗜酸性粒細胞
嗜酸性粒細胞來源于骨髓的造血干細胞，通過減輕嗜中性粒細胞依賴性炎癥從而發揮對組織的保護作用[22]。Peng等[23]根據基線值嗜酸性粒細胞中位數對ARDS患者進行分組，發現嗜酸性粒細胞高（大于 0.3%）的患者ICU和住院時間較短，30 d死亡率較低（P<0.001），存活者與非存活者之間嗜酸性粒細胞差異隨著時間的推移而增大，對嗜酸性粒細胞的動態監測可以更好地預測患者的生存率。
1.3 肺上皮細胞損傷相關標志物
1.3.1 可溶性晚期糖基化終產物受體
可溶性晚期糖基化終產物受體（sRAGE）主要表達在肺泡上皮I型細胞（ATI）上，能促進ATI的粘附與擴散，是介導肺損傷時炎癥反應的重要分子信號[24]。Jabaudon等[25]的Meta分析發現較高基線血漿sRAGE與ARDS患者90 d死亡率相關，其進一步研究[26]也發現較高水平的基線血漿sRAGE（每增加一對數的風險比HR：1.73，95%CI：1.26~2.36）及其隨時間的增加均與患者90 d的預后有關，這提示血漿sRAGE水平可在一定程度上反映ARDS患者的預后。
1.3.2 Clara細胞蛋白16
Clara細胞蛋白16（CC16）由細支氣管上的Clara細胞分泌，具有抗炎、抗氧化等作用，可調節干擾素-γ等炎癥反應介質的產生和活性[27]。Lin等[28]發現ARDS患者中非存活者血清CC16的水平明顯高于存活者，這提示血清CC16水平與ARDS的嚴重程度有關。另有研究[29]聯合檢測CC16和sRAGE預測ARDS的病死率，其AUC為0.9，優于兩者的單獨檢測（CC16：0.747 vs.sRAGE：0.819），提示sRAGE和CC16的聯合監測對ARDS的預后的指導意義更大。
1.4 肺毛細血管內皮細胞損傷相關生物標志物
1.4.1 血管生成素-2
血管生成素-2（Ang-2）與內皮功能障礙相關，Ang-2會引起毛細血管通透性增高和血管滲漏，參與ARDS炎癥過程[30]。Li等[31]的Meta分析發現較高的基線血漿Ang-2水平可以獨立地預測ARDS患者的死亡風險（OR：1.56，95%CI: 1.30~1.89）。
1.4.2 血管生成素-4
血管生成素-4（Ang-4）能調節血管的通透性及血管的生成，參與血管內皮炎癥反應[32]，最近的病例對照研究表明[33] ARDS患者Ang-4水平與疾病嚴重程度、28 d死亡率顯著相關（AUC：0.746，P<0.01），提示Ang-4可能是一種新的ARDS預后標志物，但此項研究所納入的患者較少，仍需前瞻性研究進一步驗證。
1.4.3 血管內皮生長因子
血管內皮生長因子（VEGF）能促進血管內皮細胞遷移、血管生成，參與肺損傷后纖維增值及修復[34]，有研究發現輕度ARDS組的VEGF水平明顯高于中重度ARDS組（P<0.01），存活組VEGF水平明顯高于死亡組，且VEGF水平與氧合指數成正相關、與肺損傷評分成負相關，這提示VEGF可以作為判斷ARDS嚴重程度和預后的輔助指標[35]。
1.5 肺損傷相關蛋白生物標志物
1.5.1 自分泌蛋白
自分泌蛋白（ATX）能將溶血磷脂酰膽堿水解為溶血磷脂酸，從而激活多種傳導通路參與炎癥細胞的遷移、增殖與機體炎癥反應，參與ARDS的發病過程[36-37]，不僅如此，ARDS患者24h的血清ATX水平比SOFA評分、APACHE II評分、P/F能更好地預測患者28 d的死亡率（AUC：0.744，P<0.01），提示ATX可能成為患者的潛在預后指標。
1.5.2 半乳糖凝集素
半乳糖凝集素在內皮細胞和肺泡巨噬細胞上高表達，在細胞黏附、凋亡、炎癥反應等生理和病理過程中發揮重要的作用，參與肺損傷后的修復反應[38]。Xu等[39]的研究發現ARDS患者中非存活組的半乳糖凝集-3水平顯著高于存活組（P<0.01），且其與APACHE II評分及氧合指數顯著相關，在10.59 ng/mL臨界值下，其預測患者28 d死亡率的敏感度較高（81.48%）。
1.5.3 高密度脂蛋白
高密度脂蛋白（HDL）能提高血管內皮一氧化氮（NO）的生物利用度，降低氧化應激和炎癥反應，參與機體抗感染過程[40-41]。Yang等[42]的研究發現細菌組ARDS患者HDL-C水平明顯低于病毒組的水平（P<0.001），細菌組患者HDL-C與APACHE II、SOFA評分呈顯著負相關而病毒組無顯著負相關關系，HDL-C<0.42 mmol/L與細菌性ARDS患者的不良結局有顯著相關性，HDL-C可能是評估細菌性ARDS患者28 d死亡率的一個有價值的指標。他汀類藥物可以提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，調節炎癥反應。另一項針對ARDS高炎癥亞型（高可溶性腫瘤壞死因子-α 受體（sTNFr）、IL-6）的研究中[43]，使用降低HDL的藥物辛伐他汀的患者28 d和90 d生存期明顯高于安慰劑組（P=0008）。
1.6 代謝相關標志物
1.6.1 尿酸
尿酸是血液中一種主要的非酶抗氧化劑，生理水平時，主要表現為抗氧化、清除體內自由基而發揮對機體的保護作用；當尿酸升高時，通過促進活性氧的產生和炎癥介質的表達，從而導致血管內皮細胞損傷[44]，有研究發現尿酸在危重癥患者中也是一種有價值的預后生物標志物[45]。Lee等[46]發現在ARDS患者中低尿酸組（<3.0 mg/dL）有更高比例的患者出現了臨床改善，而正常至高尿酸組（≥3 mg/dL）的有更多患者死于膿毒癥，這提示低血尿酸水平可能是低院內死亡風險的預后指標。
1.6.2 苯丙氨酸
炎癥細胞因子通過釋放苯丙氨酸促進肌肉分解，從而促進葡萄糖異生，以滿足感染期間的代謝需求[47]。一項結合動物實驗的研究[48]顯示與健康對照組相比，ARDS患者中苯丙氨酸含量增加且非存活組比存活組有更高水平的苯丙氨酸，高水平的苯丙氨酸與肺損傷的加重和ARDS小鼠死亡率的增加有關。
1.6.3 5-羥色胺
人體內絕大部分的5-羥色胺（5-HT）產生于周圍組織，參與血管收縮、增殖等[49]。Tanaka等[50]發現作為5-HT代謝物的5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）在ARDS休克組中水平明顯升高，且與SOFA評分和APACHE II評分呈正相關（P<0.0001），這提示5-HIAA可以作為ARDS死亡風險的一個預測因子。
雖然上述研究提示有眾多的生物標志物可能與ARDS的預后相關，但是這些研究很多來自回顧性的病例分析或動物研究，部分研究質量欠佳，且相關生物標志物是ARDS患者入ICU后24 h之內單次指標，考慮到ARDS發病機制的復雜性、參與介質的多樣性和表型的不同，單一生物標志物對ARDS預后的預測存在顯著的局限性，因此尋求聯合指標對ARDS預后進行精準評估可能是更為有前景的方式。
2 與生物標志物有關的預后模型對ARDS預后的評估
2.1 聯合多個生物標志物對ARDS預后的評估
ARDS是一種異質性疾病，針對不同亞型采取相應的治療策略有利于改善患者的預后，隨著生物信息學的發展，多種生物標志物已成為ARDS分型的重要依據。依據炎癥亞型預測患者預后逐漸成為研究熱點，Famous等[51]對FACTT試驗數據進行分析，發現與低炎癥型組（較低的Ang-2、sRAGE）相比，高炎癥型組（較高的IL-8、IL-6、sTNFr）患者的60 d、90 d死亡率高，無呼吸機天數少（P<0.0001），高炎癥型組保守性液體治療較開放性液體治療患者90 d死亡率低，而在低炎癥型組兩種液體治療策略表現出相反的變化，兩組差異有統計學意義（P=0.0039）；Kitsios等[52]基于Famous等[51]的研究發現高炎癥亞型的患者炎癥生物標志物持續升高、SOFA評分、無呼吸機天數、急性腎損傷發生率和90 d死亡率顯著高于低炎癥亞型ARDS患者（P<0.01），但此項研究為單中心且樣本量較少，仍需進一步驗證。Drohan等[53]對包含ARDS等不同原因進行機械通氣的急性呼吸衰竭患者進行分組，發現與低炎癥亞型相比，高炎癥亞型（較高的Ang-2、sTNFr、PCT）患者SOFA評分較高，無呼吸機天數較少，30 d和90 d死亡率較高（P<0.001）。Sinha等[54]對四項隨機對照試驗（ARMA、ALVEOLI、FACTT、SAILS）的數據進行分析，發現高炎癥亞型患者中炎癥標志物（較高的IL-6、IL-8、sTNFr）和90 d死亡率、無呼吸機天數中位數明顯高于低炎癥亞型（P<0.01）。Bime等[55]依據患者預后與入ICU24 h時的生物標志物，發現表型A患者血漿中Ang-2、巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）、IL-6、IL-8、白細胞介素1受體拮抗劑（IL-1RA）、細胞外煙酰胺磷酸核糖基轉移酶 （ eNAMPT） 水平顯著升高，且與患者較高的28 d死亡率顯著相關，但該結果尚缺乏外部驗證。另有研究[56]發現與無炎癥型相比，反應型（ IL?6、IFN-γ、Ang-1/2、PAI-1）的ARDS患者的死亡率明顯升高，驗證隊列也得到了類似的結果。Ranjeva等[57]對繼發于COVID-19的ARDS患者進行聚類分析，發現亞型II患者（較高的D-二聚體、凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、肌酐、肌鈣蛋白）28 d死亡率是亞型I的兩倍以上（OR：2.2，95%CI：1.2~3.9）。不同亞型ARDS患者的預后有著較大的差別，根據生物標志物對患者進行分型對判斷患者的預后以及采取針對性的治療方案有一定的意義，生物標志物預后模型對ARDS預后的評估有一定的臨床適用性。
2.2 生物標志物聯合臨床指標的對ARDS預后的評估
從定義上來看，ARDS的診斷標準更多傾向于臨床而非生物指標，但ARDS的病理生理過程涉及多種生物標志物，結合生物標志物和臨床等指標來預測患者的預后有一定的可行性。有研究發現[58]合并多發傷的ARDS患者進入ICU后Ang-2、血管外肺水指數（EVLWI）和APACHE II評分72 h的差值可作為預測ARDS患者28 d死亡的獨立危險因素（Ang-2：AUC：0.790；OR：2.204，95%CI：1.012~3.179，P=0.001），這和Li等[31]的研究有著類似的發現。Ware等[59]結合生物標志物與臨床變量對ARDS患者的預后進行分析，發現由四個變量組成的預后模型（SP-D（肺表面活性蛋白）、IL-8、年齡、APACHE III評分）的表現明顯優于臨床預測變量或單獨的生物標志物變量（P<0.001）；Zhao等[60]對Ware等[59]的研究進一步進行外部驗證，發現預后模型（SP-D、IL-8、年齡、APACHE III評分）在所有組群中都有良好的表現，FACTT臨床試驗中AUC為0.74，VALID隊列的AUC為0.72，STRIVE試驗中AUC為0.73，結合FACTT試驗與VALID隊列的AUC 為0.73。Ma等[61]聯合Ang-2和EVLWI，發現入院24 h和48 h較高的Ang-2水平和EVLWI能預測患者的死亡風險，其AUC分別為0.908、0.981。Song等[62]發現與ARDS存活者相比，ARDS非存活者年齡更大、APACHE II評分和SOFA評分更高，NLR更低。Grasselli等[63]發現COVID-19導致的ARDS患者中，與低D-dimer、高呼吸系統順應性組，低D-dimer、低呼吸系統順應性組相比，高D-dimer、低呼吸系統順應性組與患者28 d的死亡率顯著相關（P=0.0001）。血紅素加氧酶-1（HO-1）在受到細胞因子、缺氧刺激后，可由肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞釋放。Hara等[64]發現低HO-1組（<75.8 ng/mL）患者28 d生存率明顯高于高HO-1組（18% vs.73%，P=0.016），非存活者D0和D7的HO-1水平顯著高于生存者（P<0.05），這提示血清HO-1水平及其早期的變化對ARDS患者的預后價值。聯合血清HO-1、年齡、性別、P/F的預測模型[65]能夠準確預測ARDS患者3個月的死亡率（AUC：0.925）。基于生物標志物和臨床指標的預測模型結合了ARDS的病理生理過程和臨床實際病情，篩選出了不同ARDS亞組人群和對應的臨床預后，不僅可以預測患者的臨床結局，也為進一步的干預措施提供了精準的人群。但以上研究多是回顧性的分析，未來仍需要大規模多中心前瞻性研究來驗證以上模型對ARDS患者預后的準確性。
綜上所述，從炎癥反應、肺泡上皮和內皮損傷方向研究ARDS預后相關的生物標志物仍為研究熱點，但考慮到ARDS的異質性和發病機制的復雜性，目前單一的生物標志物很難預測ARDS患者的臨床結局，結合多種生物標志物和臨床指標來預測ARDS患者的預后是更有前景的研究方向。
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由各種肺內和肺外致病因素所導致的以彌漫性肺泡損傷為病理特征，以難治性低氧血癥為臨床特征的綜合征。ARDS最早于1967年由Ashbaugh[1]等報道，1994年美歐聯席會議（American?European consensus definition，AECC）初次提出具體的診斷標準[2]，2011年在此基礎上提出了更為精準的ARDS柏林定義[3]，并根據氧合指數將ARDS分為輕、中、重三級，隨疾病嚴重程度的增加，病死率也相應增加；2016年大規模的流調研究[4]顯示ARDS住院死亡率仍高達46%。多種生物標志物參與了ARDS病理生理過程的不同階段，既往的研究初步提示利用生物標志物對患者進行危險程度分層以及預后評估，不同表型的患者預后差異顯著。本文主要論述了不同生物標志物與ARDS預后之間的關系及對ARDS亞型和治療預后的指導作用。
1 生物標志物對ARDS預后的評估
1.1 炎癥因子相關標志物
1.1.1 白介素-18
白介素-18（IL-18）是由活化的單核巨噬細胞和樹突細胞等產生的細胞因子，屬于細胞因子IL-1超家族成員，通過誘導Th1細胞分泌干擾素γ（IFN-γ）參與ARDS的免疫調節和抗感染過程[5]。Dong等[6]研究發現診斷ARDS 2月后死亡組血清IL-18表達水平明顯高于存活組（P<0.05），而Rogers等[7]進一步發現基線血漿IL-18≥800 pg/ mL與膿毒癥誘發的ARDS患者60 d死亡率高度相關，死亡風險為2.3（95%CI：1.7~3.1），提示血漿IL-18的水平可在一定程度上反映ARDS患者的預后。
1.1.2 血清降鈣素原
血清降鈣素原（PCT）在炎癥情況下由巨噬細胞大量分泌，反應全身炎癥反應的嚴重程度，參與ARDS炎癥級聯反應[8]。白介素-6（IL-6）由單核巨噬細胞產生，通過激活中性粒細胞參與ARDS病理過程[9]，Hui等[10]發現合并多器官功能障礙綜合征（MODS）的ARDS患者血清PCT和IL-6水平明顯高于ARDS組和MODS組（P<0.01），且患者的機械通氣時間、ICU住院天數、住院總天數延長，APACHEII和GCS評分升高，MOF（多器官功能衰竭）和死亡率增加。
1.1.3 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體
可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（Su-PAR）由炎癥激活后的中性粒細胞釋放，發揮炎癥細胞趨化作用，參與ARDS的炎癥過程[11]，Chen等[12]發現，基線suPAR≥17.38 ng/ml與膿毒癥所致的ARDS患者住院死亡率有關（AUC：0.679，95%CI：0.529~0.829），且其水平與APACHEII評分、SOFA評分成正相關。
1.1.4 中性粒細胞彈性蛋白酶
中性粒細胞彈性蛋白酶（HNE）過量表達會破壞血管壁使中性粒細胞更易滲出血管并向炎癥部位趨化[13]，中性粒細胞活化和氧自由基損傷引起的過度炎癥反應會改變肺微血管通透性和血管內皮細胞的形態和功能[14]。有研究[15]發現ARDS非存活組HNE水平顯著高于存活組（P<0.01），而內源性蛋白酶抑制劑彈力素（PI3）則顯示出相反的結果，HNE和PI3組合檢測對ARDS患者28 d死亡率的預測能力較高（AUC：0.76，95%CI：0.69~0.83），提示可能是ARDS預后的后備生物標志物。
1.2 炎癥細胞相關標志物
ARDS是由多種炎癥細胞及其釋放的炎癥介質和細胞因子介導的肺部炎癥反應[16]，炎癥細胞產生的多種炎癥介質和細胞因子導致大量中性粒細胞在肺內聚集、激活，釋放氧自由基、蛋白酶和炎癥介質，從而引起靶細胞損害。
1.2.1 中性粒細胞與淋巴細胞比值
Wang等[17]發現ARDS存活組外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）明顯低于非存活組（P<0.001），NLR>14與較短的總生存期相關（P=0.005），另有研究[18]進一步發現診斷ARDS時和7 d內NLR的變化能預測患者的死亡情況，基線NLR及其短期內升高與患者30 d死亡率相關，死亡風險為1.02（95%CI：1.01~1.03）；Li等[19]則根據ARDS患者入ICU24 h的NLR值的四分位數將患者分為四組，發現NLR升高與危重患者的不良預后有關，各組28 d死亡率分別為10.7%、19.6%、41.4% 和53.6% （P<0.001）。周凌等[20]聯合NLR和PCT水平來預測ARDS患者預后，發現生存組NLR和PCT水平均低于死亡組（AUC：0.786、0.689）。
1.2.2 單核細胞與淋巴細胞比值
Yang等研究[21]發現診斷ARDS 24 h內非存活組的單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）的中位數顯著高于存活組（P<0.001），MLR與患者28 d死亡率顯著相關（P<0.001），聯合MLR和NLR對患者的預后進行分析，其AUC為0.75。
1.2.3 嗜酸性粒細胞
嗜酸性粒細胞來源于骨髓的造血干細胞，通過減輕嗜中性粒細胞依賴性炎癥從而發揮對組織的保護作用[22]。Peng等[23]根據基線值嗜酸性粒細胞中位數對ARDS患者進行分組，發現嗜酸性粒細胞高（大于 0.3%）的患者ICU和住院時間較短，30 d死亡率較低（P<0.001），存活者與非存活者之間嗜酸性粒細胞差異隨著時間的推移而增大，對嗜酸性粒細胞的動態監測可以更好地預測患者的生存率。
1.3 肺上皮細胞損傷相關標志物
1.3.1 可溶性晚期糖基化終產物受體
可溶性晚期糖基化終產物受體（sRAGE）主要表達在肺泡上皮I型細胞（ATI）上，能促進ATI的粘附與擴散，是介導肺損傷時炎癥反應的重要分子信號[24]。Jabaudon等[25]的Meta分析發現較高基線血漿sRAGE與ARDS患者90 d死亡率相關，其進一步研究[26]也發現較高水平的基線血漿sRAGE（每增加一對數的風險比HR：1.73，95%CI：1.26~2.36）及其隨時間的增加均與患者90 d的預后有關，這提示血漿sRAGE水平可在一定程度上反映ARDS患者的預后。
1.3.2 Clara細胞蛋白16
Clara細胞蛋白16（CC16）由細支氣管上的Clara細胞分泌，具有抗炎、抗氧化等作用，可調節干擾素-γ等炎癥反應介質的產生和活性[27]。Lin等[28]發現ARDS患者中非存活者血清CC16的水平明顯高于存活者，這提示血清CC16水平與ARDS的嚴重程度有關。另有研究[29]聯合檢測CC16和sRAGE預測ARDS的病死率，其AUC為0.9，優于兩者的單獨檢測（CC16：0.747 vs.sRAGE：0.819），提示sRAGE和CC16的聯合監測對ARDS的預后的指導意義更大。
1.4 肺毛細血管內皮細胞損傷相關生物標志物
1.4.1 血管生成素-2
血管生成素-2（Ang-2）與內皮功能障礙相關，Ang-2會引起毛細血管通透性增高和血管滲漏，參與ARDS炎癥過程[30]。Li等[31]的Meta分析發現較高的基線血漿Ang-2水平可以獨立地預測ARDS患者的死亡風險（OR：1.56，95%CI: 1.30~1.89）。
1.4.2 血管生成素-4
血管生成素-4（Ang-4）能調節血管的通透性及血管的生成，參與血管內皮炎癥反應[32]，最近的病例對照研究表明[33] ARDS患者Ang-4水平與疾病嚴重程度、28 d死亡率顯著相關（AUC：0.746，P<0.01），提示Ang-4可能是一種新的ARDS預后標志物，但此項研究所納入的患者較少，仍需前瞻性研究進一步驗證。
1.4.3 血管內皮生長因子
血管內皮生長因子（VEGF）能促進血管內皮細胞遷移、血管生成，參與肺損傷后纖維增值及修復[34]，有研究發現輕度ARDS組的VEGF水平明顯高于中重度ARDS組（P<0.01），存活組VEGF水平明顯高于死亡組，且VEGF水平與氧合指數成正相關、與肺損傷評分成負相關，這提示VEGF可以作為判斷ARDS嚴重程度和預后的輔助指標[35]。
1.5 肺損傷相關蛋白生物標志物
1.5.1 自分泌蛋白
自分泌蛋白（ATX）能將溶血磷脂酰膽堿水解為溶血磷脂酸，從而激活多種傳導通路參與炎癥細胞的遷移、增殖與機體炎癥反應，參與ARDS的發病過程[36-37]，不僅如此，ARDS患者24h的血清ATX水平比SOFA評分、APACHE II評分、P/F能更好地預測患者28 d的死亡率（AUC：0.744，P<0.01），提示ATX可能成為患者的潛在預后指標。
1.5.2 半乳糖凝集素
半乳糖凝集素在內皮細胞和肺泡巨噬細胞上高表達，在細胞黏附、凋亡、炎癥反應等生理和病理過程中發揮重要的作用，參與肺損傷后的修復反應[38]。Xu等[39]的研究發現ARDS患者中非存活組的半乳糖凝集-3水平顯著高于存活組（P<0.01），且其與APACHE II評分及氧合指數顯著相關，在10.59 ng/mL臨界值下，其預測患者28 d死亡率的敏感度較高（81.48%）。
1.5.3 高密度脂蛋白
高密度脂蛋白（HDL）能提高血管內皮一氧化氮（NO）的生物利用度，降低氧化應激和炎癥反應，參與機體抗感染過程[40-41]。Yang等[42]的研究發現細菌組ARDS患者HDL-C水平明顯低于病毒組的水平（P<0.001），細菌組患者HDL-C與APACHE II、SOFA評分呈顯著負相關而病毒組無顯著負相關關系，HDL-C<0.42 mmol/L與細菌性ARDS患者的不良結局有顯著相關性，HDL-C可能是評估細菌性ARDS患者28 d死亡率的一個有價值的指標。他汀類藥物可以提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，調節炎癥反應。另一項針對ARDS高炎癥亞型（高可溶性腫瘤壞死因子-α 受體（sTNFr）、IL-6）的研究中[43]，使用降低HDL的藥物辛伐他汀的患者28 d和90 d生存期明顯高于安慰劑組（P=0008）。
1.6 代謝相關標志物
1.6.1 尿酸
尿酸是血液中一種主要的非酶抗氧化劑，生理水平時，主要表現為抗氧化、清除體內自由基而發揮對機體的保護作用；當尿酸升高時，通過促進活性氧的產生和炎癥介質的表達，從而導致血管內皮細胞損傷[44]，有研究發現尿酸在危重癥患者中也是一種有價值的預后生物標志物[45]。Lee等[46]發現在ARDS患者中低尿酸組（<3.0 mg/dL）有更高比例的患者出現了臨床改善，而正常至高尿酸組（≥3 mg/dL）的有更多患者死于膿毒癥，這提示低血尿酸水平可能是低院內死亡風險的預后指標。
1.6.2 苯丙氨酸
炎癥細胞因子通過釋放苯丙氨酸促進肌肉分解，從而促進葡萄糖異生，以滿足感染期間的代謝需求[47]。一項結合動物實驗的研究[48]顯示與健康對照組相比，ARDS患者中苯丙氨酸含量增加且非存活組比存活組有更高水平的苯丙氨酸，高水平的苯丙氨酸與肺損傷的加重和ARDS小鼠死亡率的增加有關。
1.6.3 5-羥色胺
人體內絕大部分的5-羥色胺（5-HT）產生于周圍組織，參與血管收縮、增殖等[49]。Tanaka等[50]發現作為5-HT代謝物的5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）在ARDS休克組中水平明顯升高，且與SOFA評分和APACHE II評分呈正相關（P<0.0001），這提示5-HIAA可以作為ARDS死亡風險的一個預測因子。
雖然上述研究提示有眾多的生物標志物可能與ARDS的預后相關，但是這些研究很多來自回顧性的病例分析或動物研究，部分研究質量欠佳，且相關生物標志物是ARDS患者入ICU后24 h之內單次指標，考慮到ARDS發病機制的復雜性、參與介質的多樣性和表型的不同，單一生物標志物對ARDS預后的預測存在顯著的局限性，因此尋求聯合指標對ARDS預后進行精準評估可能是更為有前景的方式。
2 與生物標志物有關的預后模型對ARDS預后的評估
2.1 聯合多個生物標志物對ARDS預后的評估
ARDS是一種異質性疾病，針對不同亞型采取相應的治療策略有利于改善患者的預后，隨著生物信息學的發展，多種生物標志物已成為ARDS分型的重要依據。依據炎癥亞型預測患者預后逐漸成為研究熱點，Famous等[51]對FACTT試驗數據進行分析，發現與低炎癥型組（較低的Ang-2、sRAGE）相比，高炎癥型組（較高的IL-8、IL-6、sTNFr）患者的60 d、90 d死亡率高，無呼吸機天數少（P<0.0001），高炎癥型組保守性液體治療較開放性液體治療患者90 d死亡率低，而在低炎癥型組兩種液體治療策略表現出相反的變化，兩組差異有統計學意義（P=0.0039）；Kitsios等[52]基于Famous等[51]的研究發現高炎癥亞型的患者炎癥生物標志物持續升高、SOFA評分、無呼吸機天數、急性腎損傷發生率和90 d死亡率顯著高于低炎癥亞型ARDS患者（P<0.01），但此項研究為單中心且樣本量較少，仍需進一步驗證。Drohan等[53]對包含ARDS等不同原因進行機械通氣的急性呼吸衰竭患者進行分組，發現與低炎癥亞型相比，高炎癥亞型（較高的Ang-2、sTNFr、PCT）患者SOFA評分較高，無呼吸機天數較少，30 d和90 d死亡率較高（P<0.001）。Sinha等[54]對四項隨機對照試驗（ARMA、ALVEOLI、FACTT、SAILS）的數據進行分析，發現高炎癥亞型患者中炎癥標志物（較高的IL-6、IL-8、sTNFr）和90 d死亡率、無呼吸機天數中位數明顯高于低炎癥亞型（P<0.01）。Bime等[55]依據患者預后與入ICU24 h時的生物標志物，發現表型A患者血漿中Ang-2、巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）、IL-6、IL-8、白細胞介素1受體拮抗劑（IL-1RA）、細胞外煙酰胺磷酸核糖基轉移酶 （ eNAMPT） 水平顯著升高，且與患者較高的28 d死亡率顯著相關，但該結果尚缺乏外部驗證。另有研究[56]發現與無炎癥型相比，反應型（ IL?6、IFN-γ、Ang-1/2、PAI-1）的ARDS患者的死亡率明顯升高，驗證隊列也得到了類似的結果。Ranjeva等[57]對繼發于COVID-19的ARDS患者進行聚類分析，發現亞型II患者（較高的D-二聚體、凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、肌酐、肌鈣蛋白）28 d死亡率是亞型I的兩倍以上（OR：2.2，95%CI：1.2~3.9）。不同亞型ARDS患者的預后有著較大的差別，根據生物標志物對患者進行分型對判斷患者的預后以及采取針對性的治療方案有一定的意義，生物標志物預后模型對ARDS預后的評估有一定的臨床適用性。
2.2 生物標志物聯合臨床指標的對ARDS預后的評估
從定義上來看，ARDS的診斷標準更多傾向于臨床而非生物指標，但ARDS的病理生理過程涉及多種生物標志物，結合生物標志物和臨床等指標來預測患者的預后有一定的可行性。有研究發現[58]合并多發傷的ARDS患者進入ICU后Ang-2、血管外肺水指數（EVLWI）和APACHE II評分72 h的差值可作為預測ARDS患者28 d死亡的獨立危險因素（Ang-2：AUC：0.790；OR：2.204，95%CI：1.012~3.179，P=0.001），這和Li等[31]的研究有著類似的發現。Ware等[59]結合生物標志物與臨床變量對ARDS患者的預后進行分析，發現由四個變量組成的預后模型（SP-D（肺表面活性蛋白）、IL-8、年齡、APACHE III評分）的表現明顯優于臨床預測變量或單獨的生物標志物變量（P<0.001）；Zhao等[60]對Ware等[59]的研究進一步進行外部驗證，發現預后模型（SP-D、IL-8、年齡、APACHE III評分）在所有組群中都有良好的表現，FACTT臨床試驗中AUC為0.74，VALID隊列的AUC為0.72，STRIVE試驗中AUC為0.73，結合FACTT試驗與VALID隊列的AUC 為0.73。Ma等[61]聯合Ang-2和EVLWI，發現入院24 h和48 h較高的Ang-2水平和EVLWI能預測患者的死亡風險，其AUC分別為0.908、0.981。Song等[62]發現與ARDS存活者相比，ARDS非存活者年齡更大、APACHE II評分和SOFA評分更高，NLR更低。Grasselli等[63]發現COVID-19導致的ARDS患者中，與低D-dimer、高呼吸系統順應性組，低D-dimer、低呼吸系統順應性組相比，高D-dimer、低呼吸系統順應性組與患者28 d的死亡率顯著相關（P=0.0001）。血紅素加氧酶-1（HO-1）在受到細胞因子、缺氧刺激后，可由肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞釋放。Hara等[64]發現低HO-1組（<75.8 ng/mL）患者28 d生存率明顯高于高HO-1組（18% vs.73%，P=0.016），非存活者D0和D7的HO-1水平顯著高于生存者（P<0.05），這提示血清HO-1水平及其早期的變化對ARDS患者的預后價值。聯合血清HO-1、年齡、性別、P/F的預測模型[65]能夠準確預測ARDS患者3個月的死亡率（AUC：0.925）。基于生物標志物和臨床指標的預測模型結合了ARDS的病理生理過程和臨床實際病情，篩選出了不同ARDS亞組人群和對應的臨床預后，不僅可以預測患者的臨床結局，也為進一步的干預措施提供了精準的人群。但以上研究多是回顧性的分析，未來仍需要大規模多中心前瞻性研究來驗證以上模型對ARDS患者預后的準確性。
綜上所述，從炎癥反應、肺泡上皮和內皮損傷方向研究ARDS預后相關的生物標志物仍為研究熱點，但考慮到ARDS的異質性和發病機制的復雜性，目前單一的生物標志物很難預測ARDS患者的臨床結局，結合多種生物標志物和臨床指標來預測ARDS患者的預后是更有前景的研究方向。