引用本文： 黃成銘, 李亞倫, 劉燕揚, 陳鳳. 阿來替尼一線治療晚期ALK融合陽性肺大細胞神經內分泌癌患者一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(8): 583-586. doi: 10.7507/1671-6205.202401021 復制
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臨床資料 患者男，38歲，無吸煙史，無肺癌家族史，因“咳嗽咳痰，伴臀部疼痛1－個月”，于2021年4月16日入院。1－個月患者無明顯誘因出現咳嗽，聲音嘶啞，伴咳痰，量少，黏稠，伴臀部疼痛，持續性脹痛，持續時間約數分鐘，發作無規律，局部皮膚無紅腫與破損，無胸悶、胸痛、心悸、咯血，無呼吸困難，無發熱，當地醫院PET-CT檢查示：右肺中葉外側段結節影，代謝性增高；T3、T5及右側附件、胸骨柄、右側肩胛骨、左側肱骨頭、L3、雙側髂骨、左側恥骨前支、左側股骨大轉子及右側股骨中上段成骨性骨質破壞并代謝增高。2021年4月9日于當地醫院行纖支鏡鏡檢及病理檢查，病理診斷：查見惡性腫瘤細胞，傾向于非小細胞肺癌，患者未接受治療。近一周患者訴右腿及臀部無明顯誘因再次出現持續性脹痛，持續時間長約數小時，發作次數不規律，口服曲馬多緩釋片緩解不佳，偶有咳嗽、咳痰、無咯血。
入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏112次/min，呼吸20次/min，血壓110/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清醒，胸廓未見異常，雙側呼吸運動均勻對稱，雙肺觸覺語顫對稱無異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心腹無異常，雙下肢無水腫，肌張力正常。
實驗室檢查和輔助檢查：癌胚抗原6.14 ng/mL（參考值<5 ng/mL），細胞角蛋白19片段27.23 ng/mL（參考值<3 ng/mL），烯醇化酶119.20 ng/mL（參考值<20.4 ng/mL）、血常規、肝腎功、凝血、大小便、甲功、心肌標志物無明顯異常。胸部CT示右肺中外側段實性結節影（圖1a，1c），肺穿刺活檢病理診斷為肺大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（圖2a-2d），免疫組織化學顯示：CgA（部分+）、SYN（+）、PCK（+）、CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（灶性少量±）、CK20（–）、CDX2（灶性±）、P40（–）、RB-1（無缺失）、P53（+）、Ki-67（+，約占40%～50%）。ALK-V（D5F3）（圖2e）。臨床診斷為：LCNEC伴骨轉移（cT2N1M1c，IVB期）。FISH顯示ALK基因易位，與ALK-ventana免疫組織化學結果一致（圖2f）。
與患者及家屬充分溝通病情及風險后，于2021年4月開始口服阿來替尼600 mg bid靶向藥物治療，腿部及臀部疼痛，給予唑來膦酸對癥治療，行局部放療。兩個月后臀部疼痛明顯減輕，復查烯醇化酶10.05 ng/mL，恢復到正常范圍內，胸部CT病灶較前明顯縮小（圖1b、1d），骨掃描提示多發骨轉移較前緩解，療效評估：部分緩解（partial response，PR）。口服靶向藥過程中未出現相關治療不良事件。2022年6月復查骨掃描提示：骨轉移病灶增加，頭部增強MRI示：顱內多發結節，腦轉移，患者再次行血液基因檢測：未檢測到驅動突變基因，隨后轉入二線化療聯合頭部放療，患者無進展生存期為14個月，后期電話隨訪2023年7月去世。患者治療時間表見圖3。
討論 LCNEC屬于非小細胞肺癌的少見類型，惡性程度高。ALK+LCNEC患者用靶向治療的療效反應缺乏有效的數據。本次我們報道一例晚期ALK融合年輕男性LCNEC患者經過阿來替尼治療獲得14個月的無進展生存期。
LCNEC于2015年被世界衛生組織分類為獨立的肺癌類型[1-3]。既往認為晚期LCNEC在臨床特征、生存率以及免疫特征方面與小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）相似[4]，故臨床通常采用治療SCLC的含鉑類化療方案用于治療LCNEC[5]。現在，根據基因檢測結果，LCNEC可以更精準進行分子分類，在一項研究根據LCNEC的基因測序結果，將LCNEC分為三個亞型，腺癌樣（特征為KRAS和/或STK11突變頻繁） 、小細胞樣（特征為RB1/TP53共激活）以及類癌樣（特征為MEN1突變和低突變量），其中腺樣癌為56%，占比最高[6]。類似的，有文獻報道一些LCNEC有低水平的外分泌標志物napsin A的表達，同時伴有腺癌典型的基因組改變[7]。但肺腺癌、肺小細胞癌、肺類癌有截然不同的治療方案，所以依據分子類型對LCNEC治療可能會更加精準。
在本次病例中，LCNEC患者的肺癌基因檢出了ALK融合突變。LCNEC常見的基因突變類型有TP53（71%），RB1（26%），KRAS（6%）、FGFR1（5%）、KIT（4%）、ERBB2（4%）、PIK3CA（3%）、HRAS（1%）、EGFR（1%）等[8]。LCNEC中檢測出ALK融合的報道非常罕見。 既往關于ALK融合+晚期LCNCE治療的靶向治療經驗僅見于個案報道（表1）。 在報道的案例中看出能夠檢測出ALK陽性的以不吸煙患者為主，在接受靶向治療期間除了輕度便秘和疲勞外，未見其他嚴重不良反應報道[9-16]，患者口服靶向藥后無進展生存期在6周～32個月，治療效果以PR為主。靶向治療后進展的原因以出現新的轉移為主（腦轉移）。在我們的案例中，患者對阿來替尼表現出良好的反應，獲得14個月無進展生存期，且無藥物不良反應。
表表 1
晚期單純性肺LCNECALK陽性患者靶向治療情況匯總
LCNEC能夠被檢測到驅動基因發生靶向治療敏感突變的概率很低，但不吸煙的肺LCNEC患者有可能具有ALK +的可能。阿來替尼治療ALK+ LCNEC具有一定效果，并且沒有明顯不良反應。此案例為開展肺LCNEC靶向治療，提供有利佐證。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
臨床資料 患者男，38歲，無吸煙史，無肺癌家族史，因“咳嗽咳痰，伴臀部疼痛1－個月”，于2021年4月16日入院。1－個月患者無明顯誘因出現咳嗽，聲音嘶啞，伴咳痰，量少，黏稠，伴臀部疼痛，持續性脹痛，持續時間約數分鐘，發作無規律，局部皮膚無紅腫與破損，無胸悶、胸痛、心悸、咯血，無呼吸困難，無發熱，當地醫院PET-CT檢查示：右肺中葉外側段結節影，代謝性增高；T3、T5及右側附件、胸骨柄、右側肩胛骨、左側肱骨頭、L3、雙側髂骨、左側恥骨前支、左側股骨大轉子及右側股骨中上段成骨性骨質破壞并代謝增高。2021年4月9日于當地醫院行纖支鏡鏡檢及病理檢查，病理診斷：查見惡性腫瘤細胞，傾向于非小細胞肺癌，患者未接受治療。近一周患者訴右腿及臀部無明顯誘因再次出現持續性脹痛，持續時間長約數小時，發作次數不規律，口服曲馬多緩釋片緩解不佳，偶有咳嗽、咳痰、無咯血。
入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏112次/min，呼吸20次/min，血壓110/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清醒，胸廓未見異常，雙側呼吸運動均勻對稱，雙肺觸覺語顫對稱無異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心腹無異常，雙下肢無水腫，肌張力正常。
實驗室檢查和輔助檢查：癌胚抗原6.14 ng/mL（參考值<5 ng/mL），細胞角蛋白19片段27.23 ng/mL（參考值<3 ng/mL），烯醇化酶119.20 ng/mL（參考值<20.4 ng/mL）、血常規、肝腎功、凝血、大小便、甲功、心肌標志物無明顯異常。胸部CT示右肺中外側段實性結節影（圖1a，1c），肺穿刺活檢病理診斷為肺大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（圖2a-2d），免疫組織化學顯示：CgA（部分+）、SYN（+）、PCK（+）、CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（灶性少量±）、CK20（–）、CDX2（灶性±）、P40（–）、RB-1（無缺失）、P53（+）、Ki-67（+，約占40%～50%）。ALK-V（D5F3）（圖2e）。臨床診斷為：LCNEC伴骨轉移（cT2N1M1c，IVB期）。FISH顯示ALK基因易位，與ALK-ventana免疫組織化學結果一致（圖2f）。
與患者及家屬充分溝通病情及風險后，于2021年4月開始口服阿來替尼600 mg bid靶向藥物治療，腿部及臀部疼痛，給予唑來膦酸對癥治療，行局部放療。兩個月后臀部疼痛明顯減輕，復查烯醇化酶10.05 ng/mL，恢復到正常范圍內，胸部CT病灶較前明顯縮小（圖1b、1d），骨掃描提示多發骨轉移較前緩解，療效評估：部分緩解（partial response，PR）。口服靶向藥過程中未出現相關治療不良事件。2022年6月復查骨掃描提示：骨轉移病灶增加，頭部增強MRI示：顱內多發結節，腦轉移，患者再次行血液基因檢測：未檢測到驅動突變基因，隨后轉入二線化療聯合頭部放療，患者無進展生存期為14個月，后期電話隨訪2023年7月去世。患者治療時間表見圖3。
討論 LCNEC屬于非小細胞肺癌的少見類型，惡性程度高。ALK+LCNEC患者用靶向治療的療效反應缺乏有效的數據。本次我們報道一例晚期ALK融合年輕男性LCNEC患者經過阿來替尼治療獲得14個月的無進展生存期。
LCNEC于2015年被世界衛生組織分類為獨立的肺癌類型[1-3]。既往認為晚期LCNEC在臨床特征、生存率以及免疫特征方面與小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）相似[4]，故臨床通常采用治療SCLC的含鉑類化療方案用于治療LCNEC[5]。現在，根據基因檢測結果，LCNEC可以更精準進行分子分類，在一項研究根據LCNEC的基因測序結果，將LCNEC分為三個亞型，腺癌樣（特征為KRAS和/或STK11突變頻繁） 、小細胞樣（特征為RB1/TP53共激活）以及類癌樣（特征為MEN1突變和低突變量），其中腺樣癌為56%，占比最高[6]。類似的，有文獻報道一些LCNEC有低水平的外分泌標志物napsin A的表達，同時伴有腺癌典型的基因組改變[7]。但肺腺癌、肺小細胞癌、肺類癌有截然不同的治療方案，所以依據分子類型對LCNEC治療可能會更加精準。
在本次病例中，LCNEC患者的肺癌基因檢出了ALK融合突變。LCNEC常見的基因突變類型有TP53（71%），RB1（26%），KRAS（6%）、FGFR1（5%）、KIT（4%）、ERBB2（4%）、PIK3CA（3%）、HRAS（1%）、EGFR（1%）等[8]。LCNEC中檢測出ALK融合的報道非常罕見。 既往關于ALK融合+晚期LCNCE治療的靶向治療經驗僅見于個案報道（表1）。 在報道的案例中看出能夠檢測出ALK陽性的以不吸煙患者為主，在接受靶向治療期間除了輕度便秘和疲勞外，未見其他嚴重不良反應報道[9-16]，患者口服靶向藥后無進展生存期在6周～32個月，治療效果以PR為主。靶向治療后進展的原因以出現新的轉移為主（腦轉移）。在我們的案例中，患者對阿來替尼表現出良好的反應，獲得14個月無進展生存期，且無藥物不良反應。
表表 1
晚期單純性肺LCNECALK陽性患者靶向治療情況匯總
LCNEC能夠被檢測到驅動基因發生靶向治療敏感突變的概率很低，但不吸煙的肺LCNEC患者有可能具有ALK +的可能。阿來替尼治療ALK+ LCNEC具有一定效果，并且沒有明顯不良反應。此案例為開展肺LCNEC靶向治療，提供有利佐證。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
