引用本文： 趙艷麗, 易丹, 葉寰. 經外周靜脈穿刺中心靜脈置管相關急性致命性高危肺血栓栓塞癥一例報告. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(6): 434-436. doi: 10.7507/1671-6205.202311053 復制
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1 臨床資料
患者男，72歲，因右下肺腺癌（cT3N0M1a Ⅳ期）、胸膜轉移、肝轉移、阻塞性肺炎入院化療。入院完善檢查，雙上肢及雙下肢行血管超聲檢查未見明顯異常。次日行經外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central catheter，PICC）術，即B超引導下于右上肢近肘部上臂3分之1貴要靜脈處置入PICC導管，妥善固定，過程順利，未見明顯出血，右上肢肘橫紋上10 cm測上臂臂圍27 cm。并于PICC導管放置后第2天開始行第1程化療，化療方案為培美曲塞+順鉑+貝伐單抗。3天后化療給藥完成。
化療結束后第2天，患者突然出現右上肢腫脹，未訴疼痛，查體右上肢水腫明顯、皮溫略高，右上肢肘橫紋上10 cm測上臂臂圍31 cm。考慮PICC相關急性上肢靜脈血栓形成可能性大，推輪椅去B超室行上肢血管超聲檢查。B超顯示右側鎖骨下靜脈、腋靜脈、貴要靜脈血栓形成。患者返回病房途中突然訴胸悶、氣促，隨之出現意識喪失，呼之不應。立即就近于重癥監護病房（intensive care unit，ICU）組織搶救，測脈搏氧飽和度80%、心率106次/min、血壓88/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼吸30次/min，高度懷疑急性高危肺血栓栓塞。立即給予多巴胺靜脈注射升壓，經鼻高流量濕化氧療儀給予氧濃度80%行呼吸支持，低分子肝素皮下注射抗凝。后患者神智逐漸轉清，血壓回升至103/62 mm Hg，脈搏氧飽和度升至92%，心率96次/min，呼吸26次/min。
病情相對平穩后轉入我科呼吸ICU繼續給予低分子肝素抗凝；經鼻高流量濕化氧療儀吸氧濃度60%，流量30 L/min呼吸支持；去甲腎上腺素升壓行循環支持；右上肢制動，絕對臥床，定期測量臂圍及患側皮溫變化。患者仍訴胸悶、氣促。查血氣分析提示：pH7.479，氧分壓68.2 mm Hg，二氧化碳分壓36.1 mm Hg，氧合指數113.6 mm Hg，動脈血乳酸1.6 mmol/L，查血D-二聚體18.635 mg/L，明顯升高。心臟超聲提示右心室擴大，肺動脈顯示不清，未能測出肺動脈壓力。次日，患者自覺癥狀明顯緩解，右側上臂臂圍自31 cm降至28 cm，未吸氧狀態下脈搏氧飽和度95%～97%，呼吸22次/min，停用去甲腎上腺素后血壓120/75 mm Hg，心率60次/min。復查血氣分析：pH7.432，氧分壓79.80 mm Hg，二氧化碳分壓39.5 mm Hg，氧合指數380 mm Hg，動脈血乳酸0.70 mmol/L。復查血D-二聚體7.496 mg/L，較前明顯下降。
患者病情已趨平穩，遂前往CT室行CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA），提示“左肺動脈主干末端、左上、左下肺動脈主干及部分分支、右上肺動脈前段分支內見低密度充盈缺損，考慮肺栓塞可能”（圖1）。結合心臟超聲右心擴大，以及患者急性起病，以意識喪失、低血壓、低氧血癥為主要表現，需要使用升壓藥才能糾正低血壓等臨床表現，根據2018年中華醫學會呼吸病學分會頒布的肺血栓栓塞癥診治與預防指南，患者符合急性高危肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）[1]。因其右上肢深靜脈系統沿PICC導管走行多發血栓形成，如強行拔除導管恐造成致命性肺栓塞，故保留該PICC導管繼續維持患者化療通道。根據該指南[1]，繼續給予患者低分子肝素抗凝，出院后改用利伐沙班繼續抗凝治療。2個月后復查CTPA顯示“與前片示雙側肺動脈低密度充盈缺損，此次未見”（圖2）。復查右上肢血管超聲：原右上肢深靜脈血栓均已消失。血栓脫落加重肺栓塞的風險已經消除，故拔除PICC導管，管端完整，未見血栓。請胸外科為其放置靜脈輸液崗，繼續行抗腫瘤化療治療。
該病例沒有溶栓主要考慮為以下幾點：（1）患者使用了貝伐珠單抗這一抗血管生成藥，有發生出血的風險；（2）患者年齡偏大，已經接近溶栓年齡高限；（3）在確診肺栓塞之前的經驗性抗凝治療已經取得明顯效果，患者生命體征趨于平穩，氧合改善，右上肢因血栓引起的腫脹也明顯消退。綜上所述，我們認為抗凝治療對患者相對安全，且患者血栓形成時間短，比較疏松；從臨床表現來看，在抗凝治療的基礎上血栓已經開始自溶，再次發生致命性肺栓塞的風險較低，允許密切監測下繼續抗凝治療，如出現病情惡化的情況可隨時進行溶栓治療。后患者癥狀逐漸好轉，故未行溶栓治療。
該患者在放置PICC之前，曾行雙下肢血管超聲，未發現下肢靜脈血栓形成。在B超引導下行PICC置放術時，也未經超聲發現右上肢靜脈系統有血栓形成。此次肺血栓栓塞發生前曾出現明顯的右上肢腫脹癥狀，后B超顯示“右側鎖骨下靜脈、腋靜脈、貴要靜脈血栓形成”而雙下肢血管超聲仍未發現血栓征象。此外，該患者本次入院未行PICC置入術時查D-二聚體正常，而在肺血栓栓塞當日其D-二聚體顯著升高。由此可見其肺血栓栓塞的栓子來源應為右上肢深靜脈血栓脫落，而右上肢深靜脈血栓沿PICC導管走行形成，并在PICC導管置入后出現，故應與PICC導管置入有關，因此該患者應明確診斷為PICC相關急性高危肺血栓栓塞癥。
2 討論
PICC具有安全性強、留置時間長、減少穿刺的痛苦等特點，使其廣泛應用于化療，腸外營養，急危重癥等治療過程[2]。一項納入美國密歇根州48家醫院的76 242例住院患者的多中心、回顧性隊列研究顯示，放置PICC的患者發生上肢近心端深靜脈血栓的發生率為2.75/1 000患者日，下肢近心端深靜脈血栓發生率1.04/1 000患者日，顯著高于沒有放置PICC的0.2/1 000患者日和0.44/1 000患者日。但在肺栓塞發生率方面，放置PICC的和非放置PICC分別為0.75/1 000患者日和0.44/1 000患者日，沒有顯著差異[3]。由此可見，PICC相關肺栓塞的發生率較低，而PICC相關高危肺栓塞就更為少見，查閱近年來文獻尚未有相關報道。本例患者發生PICC相關急性高危肺血栓栓塞屬于急性高危肺栓塞的一種類型，導致患者突然出現意識喪失、低氧血癥型呼吸衰竭、需要使用血管活性藥物才能糾正的低血壓循環障礙，屬于PICC相關致命性高危肺栓塞，雖然少見，但卻極為兇險，臨床上應給予高度重視。
本例為肺癌、化療患者，屬于PICC相關深靜脈血栓的高風險人群[3-5]。此外，患者在化療同時應用了抗血管生成藥貝伐珠單抗。貝伐珠單抗正式藥品說明書的注意事項中明確寫明該藥存在發生靜脈血栓的風險。Howlett等[6]研究也發現在108例肺癌患者中應用貝伐珠單抗治療，發生深靜脈血栓的患者達到了11例（10.2%），統計學分析顯示有增加深靜脈血栓的風險（風險比為2.39，95%置信區間1.29～4.42，P=0.006）。因此，本例患者同時存在肺癌、化療、應用PICC以及應用抗血管生成藥貝伐珠單抗等多個深靜脈血栓形成危險因素，這些危險因素的疊加可能是導致該患者更早和更容易發生深靜脈血栓甚至肺栓塞的重要原因。患者在放置PICC導管后5天即出現放置導管側上肢深靜脈多發血栓形成和高危肺栓塞，而以往也有報道腫瘤患者PICC相關血栓70%發生在置管后第1周，30%發生在置管后第2周[7]。由此可見，對于惡性腫瘤化療的患者，放置PICC導管后需要更加密切地監測上肢深靜脈血栓形成情況，尤其在置管后的2周內，如每日策上臂臂圍、超聲檢查有無血栓形成、監測血D-二聚體等，一旦出現上肢腫脹、臂圍增加，立即絕對臥床，患肢制動，進行床旁上肢血管超聲檢查，如有血栓形成應立即進行抗凝治療。
一項納入64項研究共計29 503例患者的薈萃研究顯示，PICC較中心靜脈導管（central venous catheters，CVC）更容易發生上肢深靜脈血栓，尤其是在重癥患者和腫瘤患者中其上肢深靜脈血栓發生率更高。但PICC并不是引起肺栓塞的高危因素，也沒有顯著增加肺栓塞的發生率，且沒有發生致命性肺栓塞的報道[8]。而另一項納入75項研究共計10 9292例患者的薈萃研究也顯示PICC較CVC更容易出現DVT，但在其中的隨機對照研究卻顯示兩者之間并沒有顯著差異[9]。另一項關于86例CVC相關上肢深靜脈血栓的前瞻性研究顯示，在納入的患者中13例發生了肺栓塞，其肺栓塞發病率高達15.1%，其中2例在使用了肝素抗凝治療后仍死于肺栓塞，病死率2.3%[10]。可見PICC和CVC都是上肢深靜脈血栓的高風險因素，但兩者之間誰更容易引起血栓尚無定論。但CVC可能較PICC更容易發生致命性高危肺栓塞。我們推測CVC更容易發生致死性肺栓塞的原因是其穿刺和置管位置導致鎖骨下靜脈、股靜脈和髂靜脈等近心端粗大的深靜脈有形成較大血栓的風險。而本例患者也被證實在鎖骨下靜脈形成了血栓，這可能是其發生致命性高危肺栓塞的重要原因。今后我們將更加關注PICC相關鎖骨下靜脈血栓形成與肺栓塞和高危肺栓塞發生的相關性，并做好發現鎖骨下靜脈血栓后肺栓塞的預防工作。
本例患者發生的事件說明PICC也可以引起致命性高危肺栓塞，雖然少見，但卻是最為嚴重的并發癥，一旦搶救不及時，很可能危及患者生命，對該類嚴重并發癥的發生有必要進行有效預防。但有研究顯示預防性抗凝并沒有減少PICC相關血栓發生率[9，11]。因此，PICC術后密切監測血栓發生情況顯得尤為重要，如上肢臂圍監測、血D-二聚體監測等，一旦有血栓形成跡象，在應用血管超聲和上肢深靜脈血管造影明確后，應盡早行抗凝治療和采取避免血栓脫落措施。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
1 臨床資料
患者男，72歲，因右下肺腺癌（cT3N0M1a Ⅳ期）、胸膜轉移、肝轉移、阻塞性肺炎入院化療。入院完善檢查，雙上肢及雙下肢行血管超聲檢查未見明顯異常。次日行經外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central catheter，PICC）術，即B超引導下于右上肢近肘部上臂3分之1貴要靜脈處置入PICC導管，妥善固定，過程順利，未見明顯出血，右上肢肘橫紋上10 cm測上臂臂圍27 cm。并于PICC導管放置后第2天開始行第1程化療，化療方案為培美曲塞+順鉑+貝伐單抗。3天后化療給藥完成。
化療結束后第2天，患者突然出現右上肢腫脹，未訴疼痛，查體右上肢水腫明顯、皮溫略高，右上肢肘橫紋上10 cm測上臂臂圍31 cm。考慮PICC相關急性上肢靜脈血栓形成可能性大，推輪椅去B超室行上肢血管超聲檢查。B超顯示右側鎖骨下靜脈、腋靜脈、貴要靜脈血栓形成。患者返回病房途中突然訴胸悶、氣促，隨之出現意識喪失，呼之不應。立即就近于重癥監護病房（intensive care unit，ICU）組織搶救，測脈搏氧飽和度80%、心率106次/min、血壓88/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼吸30次/min，高度懷疑急性高危肺血栓栓塞。立即給予多巴胺靜脈注射升壓，經鼻高流量濕化氧療儀給予氧濃度80%行呼吸支持，低分子肝素皮下注射抗凝。后患者神智逐漸轉清，血壓回升至103/62 mm Hg，脈搏氧飽和度升至92%，心率96次/min，呼吸26次/min。
病情相對平穩后轉入我科呼吸ICU繼續給予低分子肝素抗凝；經鼻高流量濕化氧療儀吸氧濃度60%，流量30 L/min呼吸支持；去甲腎上腺素升壓行循環支持；右上肢制動，絕對臥床，定期測量臂圍及患側皮溫變化。患者仍訴胸悶、氣促。查血氣分析提示：pH7.479，氧分壓68.2 mm Hg，二氧化碳分壓36.1 mm Hg，氧合指數113.6 mm Hg，動脈血乳酸1.6 mmol/L，查血D-二聚體18.635 mg/L，明顯升高。心臟超聲提示右心室擴大，肺動脈顯示不清，未能測出肺動脈壓力。次日，患者自覺癥狀明顯緩解，右側上臂臂圍自31 cm降至28 cm，未吸氧狀態下脈搏氧飽和度95%～97%，呼吸22次/min，停用去甲腎上腺素后血壓120/75 mm Hg，心率60次/min。復查血氣分析：pH7.432，氧分壓79.80 mm Hg，二氧化碳分壓39.5 mm Hg，氧合指數380 mm Hg，動脈血乳酸0.70 mmol/L。復查血D-二聚體7.496 mg/L，較前明顯下降。
患者病情已趨平穩，遂前往CT室行CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA），提示“左肺動脈主干末端、左上、左下肺動脈主干及部分分支、右上肺動脈前段分支內見低密度充盈缺損，考慮肺栓塞可能”（圖1）。結合心臟超聲右心擴大，以及患者急性起病，以意識喪失、低血壓、低氧血癥為主要表現，需要使用升壓藥才能糾正低血壓等臨床表現，根據2018年中華醫學會呼吸病學分會頒布的肺血栓栓塞癥診治與預防指南，患者符合急性高危肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）[1]。因其右上肢深靜脈系統沿PICC導管走行多發血栓形成，如強行拔除導管恐造成致命性肺栓塞，故保留該PICC導管繼續維持患者化療通道。根據該指南[1]，繼續給予患者低分子肝素抗凝，出院后改用利伐沙班繼續抗凝治療。2個月后復查CTPA顯示“與前片示雙側肺動脈低密度充盈缺損，此次未見”（圖2）。復查右上肢血管超聲：原右上肢深靜脈血栓均已消失。血栓脫落加重肺栓塞的風險已經消除，故拔除PICC導管，管端完整，未見血栓。請胸外科為其放置靜脈輸液崗，繼續行抗腫瘤化療治療。
該病例沒有溶栓主要考慮為以下幾點：（1）患者使用了貝伐珠單抗這一抗血管生成藥，有發生出血的風險；（2）患者年齡偏大，已經接近溶栓年齡高限；（3）在確診肺栓塞之前的經驗性抗凝治療已經取得明顯效果，患者生命體征趨于平穩，氧合改善，右上肢因血栓引起的腫脹也明顯消退。綜上所述，我們認為抗凝治療對患者相對安全，且患者血栓形成時間短，比較疏松；從臨床表現來看，在抗凝治療的基礎上血栓已經開始自溶，再次發生致命性肺栓塞的風險較低，允許密切監測下繼續抗凝治療，如出現病情惡化的情況可隨時進行溶栓治療。后患者癥狀逐漸好轉，故未行溶栓治療。
該患者在放置PICC之前，曾行雙下肢血管超聲，未發現下肢靜脈血栓形成。在B超引導下行PICC置放術時，也未經超聲發現右上肢靜脈系統有血栓形成。此次肺血栓栓塞發生前曾出現明顯的右上肢腫脹癥狀，后B超顯示“右側鎖骨下靜脈、腋靜脈、貴要靜脈血栓形成”而雙下肢血管超聲仍未發現血栓征象。此外，該患者本次入院未行PICC置入術時查D-二聚體正常，而在肺血栓栓塞當日其D-二聚體顯著升高。由此可見其肺血栓栓塞的栓子來源應為右上肢深靜脈血栓脫落，而右上肢深靜脈血栓沿PICC導管走行形成，并在PICC導管置入后出現，故應與PICC導管置入有關，因此該患者應明確診斷為PICC相關急性高危肺血栓栓塞癥。
2 討論
PICC具有安全性強、留置時間長、減少穿刺的痛苦等特點，使其廣泛應用于化療，腸外營養，急危重癥等治療過程[2]。一項納入美國密歇根州48家醫院的76 242例住院患者的多中心、回顧性隊列研究顯示，放置PICC的患者發生上肢近心端深靜脈血栓的發生率為2.75/1 000患者日，下肢近心端深靜脈血栓發生率1.04/1 000患者日，顯著高于沒有放置PICC的0.2/1 000患者日和0.44/1 000患者日。但在肺栓塞發生率方面，放置PICC的和非放置PICC分別為0.75/1 000患者日和0.44/1 000患者日，沒有顯著差異[3]。由此可見，PICC相關肺栓塞的發生率較低，而PICC相關高危肺栓塞就更為少見，查閱近年來文獻尚未有相關報道。本例患者發生PICC相關急性高危肺血栓栓塞屬于急性高危肺栓塞的一種類型，導致患者突然出現意識喪失、低氧血癥型呼吸衰竭、需要使用血管活性藥物才能糾正的低血壓循環障礙，屬于PICC相關致命性高危肺栓塞，雖然少見，但卻極為兇險，臨床上應給予高度重視。
本例為肺癌、化療患者，屬于PICC相關深靜脈血栓的高風險人群[3-5]。此外，患者在化療同時應用了抗血管生成藥貝伐珠單抗。貝伐珠單抗正式藥品說明書的注意事項中明確寫明該藥存在發生靜脈血栓的風險。Howlett等[6]研究也發現在108例肺癌患者中應用貝伐珠單抗治療，發生深靜脈血栓的患者達到了11例（10.2%），統計學分析顯示有增加深靜脈血栓的風險（風險比為2.39，95%置信區間1.29～4.42，P=0.006）。因此，本例患者同時存在肺癌、化療、應用PICC以及應用抗血管生成藥貝伐珠單抗等多個深靜脈血栓形成危險因素，這些危險因素的疊加可能是導致該患者更早和更容易發生深靜脈血栓甚至肺栓塞的重要原因。患者在放置PICC導管后5天即出現放置導管側上肢深靜脈多發血栓形成和高危肺栓塞，而以往也有報道腫瘤患者PICC相關血栓70%發生在置管后第1周，30%發生在置管后第2周[7]。由此可見，對于惡性腫瘤化療的患者，放置PICC導管后需要更加密切地監測上肢深靜脈血栓形成情況，尤其在置管后的2周內，如每日策上臂臂圍、超聲檢查有無血栓形成、監測血D-二聚體等，一旦出現上肢腫脹、臂圍增加，立即絕對臥床，患肢制動，進行床旁上肢血管超聲檢查，如有血栓形成應立即進行抗凝治療。
一項納入64項研究共計29 503例患者的薈萃研究顯示，PICC較中心靜脈導管（central venous catheters，CVC）更容易發生上肢深靜脈血栓，尤其是在重癥患者和腫瘤患者中其上肢深靜脈血栓發生率更高。但PICC并不是引起肺栓塞的高危因素，也沒有顯著增加肺栓塞的發生率，且沒有發生致命性肺栓塞的報道[8]。而另一項納入75項研究共計10 9292例患者的薈萃研究也顯示PICC較CVC更容易出現DVT，但在其中的隨機對照研究卻顯示兩者之間并沒有顯著差異[9]。另一項關于86例CVC相關上肢深靜脈血栓的前瞻性研究顯示，在納入的患者中13例發生了肺栓塞，其肺栓塞發病率高達15.1%，其中2例在使用了肝素抗凝治療后仍死于肺栓塞，病死率2.3%[10]。可見PICC和CVC都是上肢深靜脈血栓的高風險因素，但兩者之間誰更容易引起血栓尚無定論。但CVC可能較PICC更容易發生致命性高危肺栓塞。我們推測CVC更容易發生致死性肺栓塞的原因是其穿刺和置管位置導致鎖骨下靜脈、股靜脈和髂靜脈等近心端粗大的深靜脈有形成較大血栓的風險。而本例患者也被證實在鎖骨下靜脈形成了血栓，這可能是其發生致命性高危肺栓塞的重要原因。今后我們將更加關注PICC相關鎖骨下靜脈血栓形成與肺栓塞和高危肺栓塞發生的相關性，并做好發現鎖骨下靜脈血栓后肺栓塞的預防工作。
本例患者發生的事件說明PICC也可以引起致命性高危肺栓塞，雖然少見，但卻是最為嚴重的并發癥，一旦搶救不及時，很可能危及患者生命，對該類嚴重并發癥的發生有必要進行有效預防。但有研究顯示預防性抗凝并沒有減少PICC相關血栓發生率[9，11]。因此，PICC術后密切監測血栓發生情況顯得尤為重要，如上肢臂圍監測、血D-二聚體監測等，一旦有血栓形成跡象，在應用血管超聲和上肢深靜脈血管造影明確后，應盡早行抗凝治療和采取避免血栓脫落措施。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。