引用本文： 黃維超, 師姍姍, 郭文欽. 新型冠狀病毒感染相關ARDS行體外膜氧合的生存預測研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(7): 524-528. doi: 10.7507/1671-6205.202312008 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）被證實可用于甲型H1N1流感病毒相關急性呼吸窘迫綜合癥（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的救治[1]，也可降低中東呼吸綜合征冠狀病毒相關ARDS的病死率[2]。此外，ECMO是新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）相關ARDS（COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome，CARDS）[3]常規呼吸機支持無效時的有效手段[4-6]。COVID-19流行期間ECMO的需求量增加，且ECMO輔助存在較高的并發癥和失敗率，從而加劇了醫療資源緊張及帶來倫理挑戰[3，7-9]。因此，為了最大限度提高救治效率，部分中心嘗試利用生存預測評分識別ECMO的獲益人群，以優化醫療資源使用，降低醫療負擔[10-11]。然而，在疫情最嚴峻的時期，關于CARDS患者的生存預測研究較少。疫情結束后，我們應及時對已有的研究進行回顧與整合，以積累應對傳染病大流行的救治經驗。本文對ECMO輔助CARDS的生存預測研究進行綜述，為未來應對周期性流行性呼吸道傳染病的醫療資源分配決策及生存預測評分的開發提供參考。
1 常用ECMO輔助ARDS的生存預測評分介紹
近10年來有多個評分工具用于預測ECMO輔助ARDS的生存率。Schmidt等[12]于2013年開發PRESERVE（PRedicting dEath for SEvere ARDS on VV-ECMO）評分用于預測ARDS患者使用ECMO后6個月內的死亡風險。該評分納入年齡、體重指數、免疫功能低下狀態、俯臥位、機械通氣天數、膿毒癥相關器官衰竭評估、平臺壓和呼氣末正壓等8個預測參數，受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）下面積（the area under the ROC curve，AUC）為0.89［95%置信區間（confidence interval，CI）0.83～0.94］。根據計算分值分為4個等級，對應的6個月生存率分別為97%、79%、54%和16%。然而，該生存預測評分的開發樣本中有26%的患者為H1N1流感病毒感染患者，但預測參數中卻未納入使用ECMO的病因。Schmidt等[13]開發RESP（The Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction）評分用于預測院內生存率。研究納入2 355例成年ARDS患者，并開發出包含年齡、免疫力低下、使用ECMO前機械通氣時間、診斷、中樞神經系統功能障礙、合并急性非肺部感染、使用神經肌肉阻斷劑或一氧化氮、輸注碳酸氫鈉、心臟驟停、二氧化碳分壓和氣道峰壓共12個參數的評分工具，預測結果分為5個等級，對應的院內生存率分別為92%、76%、57%、33%和18%，內部驗證結果顯示AUC為0.74（95%CI 0.72～0.76），外部驗證的AUC為0.92（95%CI 0.89～0.97）。該評分納入了病因作為預測參數，臨床應用更為廣泛。Hilder等[14]分析2009—2015年108例ARDS患者的數據并開發PRESET（the PREdiction of Survival on ECMO Therapy）評分。該評分包含動脈血氣pH值、平均動脈壓、乳酸、血小板計數和ECMO住院前時間5個參數，內部驗證結果顯示AUC為0.845（95%CI 0.76～0.93，P<0.001），外部驗證AUC為0.70（95%CI 0.56～0.84，P=0.008）。該評分的特點為預測參數均為肺外變量。上述三種評分工具主要用于預測ECMO輔助的生存率，開發數據集均納入病毒相關性ARDS的患者，但上述研究均在COVID-19流行前發表。此外，傳統的重癥監護評分如序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）[15]、簡明急性生理學評分（simplified acute physiology score Ⅱ，SAPSⅡ）[16]和急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）[17]也用于預測ECMO輔助的生存率，但上述評分的開發并非基于ECMO數據集，因此將上述評分用于預測ECMO患者的生存率尚存爭議[14，18-19]。
2 ECMO輔助CARDS生存預測模型的性能
ECMO輔助CARDS的適應證與其他病因所致ARDS相似[6，20-21]。Supady等[22]納入2020年3月—2020年6月15個ECMO中心共127例CARDS患者，中位年齡59歲，女性占21.3%，30天和60天存活率分別為54.3%和45.7%；分別使用RESP、PRESERVE、SAPSⅡ、APACHEⅡ評分預測CARDS患者行ECMO輔助的30天生存率，AUC分別為0.603、0.548、0.605和0.572，各評分的預測性能均不佳。所有評分在低、中、高分值之間觀察到的生存率沒有差異。該研究將傳統重癥評分（SOFA、SAPSⅡ、APACHEⅡ）作為參照，同樣未能觀察到生存差異。該研究雖是一項國際多中心研究，但局限性在于樣本量較少，人群年齡較大，俯臥位通氣比例較少。Joshi等[23]對2020年3月1日—2020年8月30日期間體外生命支持組織（extracorporeal life support organization，ELSO）數據庫中1 985例CARDS接受VV-ECMO的成年患者進行分析，以評估RESP評分預測住院生存率的表現。患者平均年齡48.2歲，72.2%為男性，總生存率為52.9%，中位RESP評分為3分，ECMO的中位時間為354 h。結果顯示RESP評分預測CARDS患者住院生存率的AUC為0.61（95%CI 0.59～0.64）。導致該模型預測性能差的原因主要在于COVID-19早期階段病死率高于其他病毒性肺炎（該驗證隊列的病死率為47%，比開發隊列的病死率高150%）。Tabatabai等[24]回顧分析2020年3月—6月期間40例單中心CARDS數據集，病死率45.5%，發現PRESET分值越高死亡風險越高，≤6分的患者均存活，7分對應的病死率33.3%，8和9分對應的病死率高達80%；同時發現SOFA、SAPSⅡ、RESP評分的預測性能較差。該研究的不足點為驗證時尚有17.5%患者處于ECMO輔助狀態，且為單中心小樣本數據。Powell等[25]使用PRESET與RESP評分預測院內病死率，納入105例患者，中位年齡43歲，男性占69.5%，院內病死率為34%；發現PRESET分值與院內病死率呈正比，≤6分的患者中，約97.7%的患者存活至出院，>8分時存活率降到40%以下，AUC為0.84（95%CI 0.76～0.91）；相反的，RESP評分的預測性能較差。Huespe等[26]評價生存預測模型的性能，納入2020年3月—2021年7月期間36例CARDS行ECMO輔助的患者，其中80%的患者為男性，中位年齡48歲，中位數住院時間為49天，住院病死率為50%，結果顯示SOFA評分、RESP評分、PRESERVE評分、PRESET評分、APACHEⅡ評分的AUC分別為0.60、0.78、0.64、0.81、0.52，其中PRESET評分的最佳閾值為7分（敏感性為67%，特異性為89%，準確性為78%），預測性能最佳，而APACHEⅡ評分的預測性能最差。Moyon等[27]預測302例CARDS行ECMO輔助的90天生存率，在使用ECMO前計算每位患者的RESP、PRESERVE、Roch和SOFA評分，研究人群的90天總病死率為62.6%，接受ECMO與拒絕ECMO的病死率分別為54.3%和73.3%。PRESER、Roch和SOFA評分的AUC分別為0.64、0.64 和0.65，預測性能均不理想。以上研究顯示同一生存預測評分在不同中心的預測性能存在差異。
3 ECMO輔助CARDS的改良生存預測模型
由于傳統ECMO生存預測評分的預測性能欠佳，有學者對已發表的生存預測評分進行了改良。Moyon等[27]評價RESP評分預測CARDS行ECMO輔助的90天生存率，由于數據庫中缺乏峰值壓力的數據，研究者將平臺壓力進行替代參數。結果顯示RESP評分具有較好的預測性能，AUC為0.74（95%CI 0.70～0.78）。該結果不同于Supady[22]、Joshi[23]、Tabatabai[24]等的研究，可能是因為Moyon等[27]使用平臺壓力而非峰值壓力。在ARDS中，和峰值壓力比較，平臺壓力與病死率的關系可能更為密切[28]。Huespe等[26]評估2020年3月—2021年7月兩家三級醫療機構中36例行ECMO輔助的CARDS患者，將RESP評分參數中以平臺壓力>30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）代替峰值壓力>42 cm H2O，AUC由0.78提升至0.80，顯示平臺壓力代替峰值壓力可提高RESP評分的預測性能。然而，該研究的樣本量較小。
4 基于CARDS隊列開發ECMO生存預測模型的相關研究
Gannon等[29]提取國際ELSO數據庫中2021年4月—2021年10月4 553例CARDS（來自44個國家353個中心）作為開發隊列，構建包含年齡、急性腎損傷、氣胸、PaO2/FiO2、動脈pH、PaCO2、血清乳酸共7個變量的分類與回歸樹（classification and regression tree，CART）模型。內部驗證隊列（888例患者）和外部驗證隊列（2582例患者）的AUC分別為0.63（95%CI 0.62～0.65）和0.62（95%CI 0.60～0.64），結果顯示新開發的預測模型不能準確預測COVID-19的病死率。
Kieninger等[30]回顧2020年3月—2021年12月期間COVID-19相關呼吸衰竭接受VV-ECMO輔助的129例成年患者，其中男性78.3%，病死率37.2%。將年齡和ECMO啟動前血小板計數納入線性回歸模型中，AUC為0.715；Tini分值<47.4時病死率為26.0%，Tini分值>47.4時病死率為75.0%。研究者收集第1、3、5和10天的數據，通過統計分析保留5個參數（年齡、第10天的血小板計數、第10天的平均VV-ECMO流量、最低PaO2和平均血液pH值），代入以下公式計算：t10=218.069+173.228×10–3×年齡–165.850×10–4×血小板計數（全天所測均值）+116.608×10–2×ECMO泵流量（全天所測均值，L/min）–101.310×10–3×PaO2（當天最低值，mm Hg）–299.329×10–1×PH（全天所測均值）。該模型的AUC為0.908；其中，t10≥0.85對應的病死率為93%；t10<–2.5對應的病死率為0%，–2.5≤t10<0.85（占研究隊列患者的45%）對應的病死率為31%。雖然該模型顯示出較高的預測性能，但是該模型的開發基于單中心數據，且納入不同新冠變異株的患者，因此仍需要進一步的外部驗證。
5 總結與展望
ECMO輔助CARDS的生存預測研究匯總見表1。綜上所述，目前ECMO輔助CARDS的生存預測模型仍存在明顯的局限性，可能與以下因素有關。首先，COVID-19大流行時病死率呈現動態變化，且有區域性。人群感染率不同[31]、病毒變異[32]、公共衛生策略不同[33]、過度使用ECMO[8，34]均可導致病死率的區域差異。其次，COVID-19存在特定的死亡風險因素，如炎癥反應、內皮損傷、靜脈血栓風險和抗凝治療方案的復雜性，上述因素可直接影響患者的病死率[35-39]。第三，不同醫療機構開發的ECMO生存預測模型存在固有缺陷，ECMO經驗較少的中心病死率更高[40]。Ⅱ例如疫情高峰期部分中心通過快速培訓無ECMO使用經驗的人員應對患者數量激增[41]，可能增加患者的死亡風險，現有的生存預測評分難以反映上述因素。第四，傳統評分工具，如SAPSII、APACHEII和SOFA主要評估多系統疾病的死亡風險，而COVID-19感染主要累及肺部，因此使用上述評分工具預測ECMO輔助CARDS的性能可能不佳。
表1
ECMO輔助CARDS的生存預測研究匯總
因此，利用生存預測評分識別獲益人群并指導醫療資源分配仍需謹慎。由于生存預測模型無法準確反映病原體毒力變異、致病機制、公共管理政策、各中心經驗造成的預后差異，我們應依靠多學科團隊結合最新報告和臨床指南進行科學決策。將來開發新的生存預測模型時，應考慮以上多因素對生存結局的影響。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）被證實可用于甲型H1N1流感病毒相關急性呼吸窘迫綜合癥（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的救治[1]，也可降低中東呼吸綜合征冠狀病毒相關ARDS的病死率[2]。此外，ECMO是新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）相關ARDS（COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome，CARDS）[3]常規呼吸機支持無效時的有效手段[4-6]。COVID-19流行期間ECMO的需求量增加，且ECMO輔助存在較高的并發癥和失敗率，從而加劇了醫療資源緊張及帶來倫理挑戰[3，7-9]。因此，為了最大限度提高救治效率，部分中心嘗試利用生存預測評分識別ECMO的獲益人群，以優化醫療資源使用，降低醫療負擔[10-11]。然而，在疫情最嚴峻的時期，關于CARDS患者的生存預測研究較少。疫情結束后，我們應及時對已有的研究進行回顧與整合，以積累應對傳染病大流行的救治經驗。本文對ECMO輔助CARDS的生存預測研究進行綜述，為未來應對周期性流行性呼吸道傳染病的醫療資源分配決策及生存預測評分的開發提供參考。
1 常用ECMO輔助ARDS的生存預測評分介紹
近10年來有多個評分工具用于預測ECMO輔助ARDS的生存率。Schmidt等[12]于2013年開發PRESERVE（PRedicting dEath for SEvere ARDS on VV-ECMO）評分用于預測ARDS患者使用ECMO后6個月內的死亡風險。該評分納入年齡、體重指數、免疫功能低下狀態、俯臥位、機械通氣天數、膿毒癥相關器官衰竭評估、平臺壓和呼氣末正壓等8個預測參數，受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）下面積（the area under the ROC curve，AUC）為0.89［95%置信區間（confidence interval，CI）0.83～0.94］。根據計算分值分為4個等級，對應的6個月生存率分別為97%、79%、54%和16%。然而，該生存預測評分的開發樣本中有26%的患者為H1N1流感病毒感染患者，但預測參數中卻未納入使用ECMO的病因。Schmidt等[13]開發RESP（The Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction）評分用于預測院內生存率。研究納入2 355例成年ARDS患者，并開發出包含年齡、免疫力低下、使用ECMO前機械通氣時間、診斷、中樞神經系統功能障礙、合并急性非肺部感染、使用神經肌肉阻斷劑或一氧化氮、輸注碳酸氫鈉、心臟驟停、二氧化碳分壓和氣道峰壓共12個參數的評分工具，預測結果分為5個等級，對應的院內生存率分別為92%、76%、57%、33%和18%，內部驗證結果顯示AUC為0.74（95%CI 0.72～0.76），外部驗證的AUC為0.92（95%CI 0.89～0.97）。該評分納入了病因作為預測參數，臨床應用更為廣泛。Hilder等[14]分析2009—2015年108例ARDS患者的數據并開發PRESET（the PREdiction of Survival on ECMO Therapy）評分。該評分包含動脈血氣pH值、平均動脈壓、乳酸、血小板計數和ECMO住院前時間5個參數，內部驗證結果顯示AUC為0.845（95%CI 0.76～0.93，P<0.001），外部驗證AUC為0.70（95%CI 0.56～0.84，P=0.008）。該評分的特點為預測參數均為肺外變量。上述三種評分工具主要用于預測ECMO輔助的生存率，開發數據集均納入病毒相關性ARDS的患者，但上述研究均在COVID-19流行前發表。此外，傳統的重癥監護評分如序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）[15]、簡明急性生理學評分（simplified acute physiology score Ⅱ，SAPSⅡ）[16]和急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）[17]也用于預測ECMO輔助的生存率，但上述評分的開發并非基于ECMO數據集，因此將上述評分用于預測ECMO患者的生存率尚存爭議[14，18-19]。
2 ECMO輔助CARDS生存預測模型的性能
ECMO輔助CARDS的適應證與其他病因所致ARDS相似[6，20-21]。Supady等[22]納入2020年3月—2020年6月15個ECMO中心共127例CARDS患者，中位年齡59歲，女性占21.3%，30天和60天存活率分別為54.3%和45.7%；分別使用RESP、PRESERVE、SAPSⅡ、APACHEⅡ評分預測CARDS患者行ECMO輔助的30天生存率，AUC分別為0.603、0.548、0.605和0.572，各評分的預測性能均不佳。所有評分在低、中、高分值之間觀察到的生存率沒有差異。該研究將傳統重癥評分（SOFA、SAPSⅡ、APACHEⅡ）作為參照，同樣未能觀察到生存差異。該研究雖是一項國際多中心研究，但局限性在于樣本量較少，人群年齡較大，俯臥位通氣比例較少。Joshi等[23]對2020年3月1日—2020年8月30日期間體外生命支持組織（extracorporeal life support organization，ELSO）數據庫中1 985例CARDS接受VV-ECMO的成年患者進行分析，以評估RESP評分預測住院生存率的表現。患者平均年齡48.2歲，72.2%為男性，總生存率為52.9%，中位RESP評分為3分，ECMO的中位時間為354 h。結果顯示RESP評分預測CARDS患者住院生存率的AUC為0.61（95%CI 0.59～0.64）。導致該模型預測性能差的原因主要在于COVID-19早期階段病死率高于其他病毒性肺炎（該驗證隊列的病死率為47%，比開發隊列的病死率高150%）。Tabatabai等[24]回顧分析2020年3月—6月期間40例單中心CARDS數據集，病死率45.5%，發現PRESET分值越高死亡風險越高，≤6分的患者均存活，7分對應的病死率33.3%，8和9分對應的病死率高達80%；同時發現SOFA、SAPSⅡ、RESP評分的預測性能較差。該研究的不足點為驗證時尚有17.5%患者處于ECMO輔助狀態，且為單中心小樣本數據。Powell等[25]使用PRESET與RESP評分預測院內病死率，納入105例患者，中位年齡43歲，男性占69.5%，院內病死率為34%；發現PRESET分值與院內病死率呈正比，≤6分的患者中，約97.7%的患者存活至出院，>8分時存活率降到40%以下，AUC為0.84（95%CI 0.76～0.91）；相反的，RESP評分的預測性能較差。Huespe等[26]評價生存預測模型的性能，納入2020年3月—2021年7月期間36例CARDS行ECMO輔助的患者，其中80%的患者為男性，中位年齡48歲，中位數住院時間為49天，住院病死率為50%，結果顯示SOFA評分、RESP評分、PRESERVE評分、PRESET評分、APACHEⅡ評分的AUC分別為0.60、0.78、0.64、0.81、0.52，其中PRESET評分的最佳閾值為7分（敏感性為67%，特異性為89%，準確性為78%），預測性能最佳，而APACHEⅡ評分的預測性能最差。Moyon等[27]預測302例CARDS行ECMO輔助的90天生存率，在使用ECMO前計算每位患者的RESP、PRESERVE、Roch和SOFA評分，研究人群的90天總病死率為62.6%，接受ECMO與拒絕ECMO的病死率分別為54.3%和73.3%。PRESER、Roch和SOFA評分的AUC分別為0.64、0.64 和0.65，預測性能均不理想。以上研究顯示同一生存預測評分在不同中心的預測性能存在差異。
3 ECMO輔助CARDS的改良生存預測模型
由于傳統ECMO生存預測評分的預測性能欠佳，有學者對已發表的生存預測評分進行了改良。Moyon等[27]評價RESP評分預測CARDS行ECMO輔助的90天生存率，由于數據庫中缺乏峰值壓力的數據，研究者將平臺壓力進行替代參數。結果顯示RESP評分具有較好的預測性能，AUC為0.74（95%CI 0.70～0.78）。該結果不同于Supady[22]、Joshi[23]、Tabatabai[24]等的研究，可能是因為Moyon等[27]使用平臺壓力而非峰值壓力。在ARDS中，和峰值壓力比較，平臺壓力與病死率的關系可能更為密切[28]。Huespe等[26]評估2020年3月—2021年7月兩家三級醫療機構中36例行ECMO輔助的CARDS患者，將RESP評分參數中以平臺壓力>30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）代替峰值壓力>42 cm H2O，AUC由0.78提升至0.80，顯示平臺壓力代替峰值壓力可提高RESP評分的預測性能。然而，該研究的樣本量較小。
4 基于CARDS隊列開發ECMO生存預測模型的相關研究
Gannon等[29]提取國際ELSO數據庫中2021年4月—2021年10月4 553例CARDS（來自44個國家353個中心）作為開發隊列，構建包含年齡、急性腎損傷、氣胸、PaO2/FiO2、動脈pH、PaCO2、血清乳酸共7個變量的分類與回歸樹（classification and regression tree，CART）模型。內部驗證隊列（888例患者）和外部驗證隊列（2582例患者）的AUC分別為0.63（95%CI 0.62～0.65）和0.62（95%CI 0.60～0.64），結果顯示新開發的預測模型不能準確預測COVID-19的病死率。
Kieninger等[30]回顧2020年3月—2021年12月期間COVID-19相關呼吸衰竭接受VV-ECMO輔助的129例成年患者，其中男性78.3%，病死率37.2%。將年齡和ECMO啟動前血小板計數納入線性回歸模型中，AUC為0.715；Tini分值<47.4時病死率為26.0%，Tini分值>47.4時病死率為75.0%。研究者收集第1、3、5和10天的數據，通過統計分析保留5個參數（年齡、第10天的血小板計數、第10天的平均VV-ECMO流量、最低PaO2和平均血液pH值），代入以下公式計算：t10=218.069+173.228×10–3×年齡–165.850×10–4×血小板計數（全天所測均值）+116.608×10–2×ECMO泵流量（全天所測均值，L/min）–101.310×10–3×PaO2（當天最低值，mm Hg）–299.329×10–1×PH（全天所測均值）。該模型的AUC為0.908；其中，t10≥0.85對應的病死率為93%；t10<–2.5對應的病死率為0%，–2.5≤t10<0.85（占研究隊列患者的45%）對應的病死率為31%。雖然該模型顯示出較高的預測性能，但是該模型的開發基于單中心數據，且納入不同新冠變異株的患者，因此仍需要進一步的外部驗證。
5 總結與展望
ECMO輔助CARDS的生存預測研究匯總見表1。綜上所述，目前ECMO輔助CARDS的生存預測模型仍存在明顯的局限性，可能與以下因素有關。首先，COVID-19大流行時病死率呈現動態變化，且有區域性。人群感染率不同[31]、病毒變異[32]、公共衛生策略不同[33]、過度使用ECMO[8，34]均可導致病死率的區域差異。其次，COVID-19存在特定的死亡風險因素，如炎癥反應、內皮損傷、靜脈血栓風險和抗凝治療方案的復雜性，上述因素可直接影響患者的病死率[35-39]。第三，不同醫療機構開發的ECMO生存預測模型存在固有缺陷，ECMO經驗較少的中心病死率更高[40]。Ⅱ例如疫情高峰期部分中心通過快速培訓無ECMO使用經驗的人員應對患者數量激增[41]，可能增加患者的死亡風險，現有的生存預測評分難以反映上述因素。第四，傳統評分工具，如SAPSII、APACHEII和SOFA主要評估多系統疾病的死亡風險，而COVID-19感染主要累及肺部，因此使用上述評分工具預測ECMO輔助CARDS的性能可能不佳。
表1
ECMO輔助CARDS的生存預測研究匯總
因此，利用生存預測評分識別獲益人群并指導醫療資源分配仍需謹慎。由于生存預測模型無法準確反映病原體毒力變異、致病機制、公共管理政策、各中心經驗造成的預后差異，我們應依靠多學科團隊結合最新報告和臨床指南進行科學決策。將來開發新的生存預測模型時，應考慮以上多因素對生存結局的影響。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
