引用本文： 陳玥, 姚慶美, 黎友倫, 王丹. 慢性阻塞性肺疾病前期的早期識別、預測與干預措施的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(7): 518-523. doi: 10.7507/1671-6205.202311011 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）前期指無傳統肺通氣功能受限［吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］[1]，但有下列1種或幾種情況：（1）使用現代影像學技術如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢測到的肺組織結構異常，特別是慢性支氣管炎、氣道異常和肺氣腫；（2）FEV1和肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）下降；（3）有咳嗽、咳痰、慢性喘息等臨床呼吸道癥狀的人群。一些醫學學科采用了"疾病前"狀態的概念（例如糖尿病前期、高血壓前期、癌癥前期或子癇前期）描述高風險人群狀態，意味著并不是所有疾病前期人群都會進展到疾病狀態。因此，疾病前期人群作為一類危險的人群，需要更密切的隨訪和風險管理。慢阻肺診斷金標準（即FEV1/FVC<0.70）無法滿足慢阻肺患者早期篩查、早期干預的要求，而針對慢阻肺前期開展早期診斷和早期干預有望早期發現高風險人群，以期減少慢阻肺患病率及急性加重可能。現有慢阻肺前期的干預措施是否帶來臨床獲益，目前相關的研究開展有限。新發現的生物標志物、新的肺功能指標以及早期藥物干預對于慢阻肺前期的短期及長期的獲益存在爭議。因此，本文對慢阻肺前期潛在早期識別、預測與干預措施進行綜述，使慢阻肺防治陣線前移，進一步減少慢阻肺的致死率和致殘率。
1 慢阻肺前期概述
2001年《慢性阻塞性肺疾病診斷、管理和預防全球戰略》（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）報告提出了慢阻肺的“處于危險”階段（GOLD 0）。它是由存在危險因素（吸煙、粉塵接觸史等）和癥狀（慢性咳嗽、咳痰等）但沒有肺功能異常的情況下跨越慢阻肺的診斷閾值來定義的[2]。這一概念在2002年被剔除，Vestbo等[3-4]研究表明GOLD 0級進展為慢阻肺的風險沒有顯著增加。然而隨著對慢阻肺發病機制的進一步研究，人們越來越意識到早期識別高風險人群、及早制定個體化干預措施的重要性。Martinez等[5]提出，慢阻肺患者群體不僅僅局限于中老年，他們將年輕的吸煙者（年齡<50歲且有≥10包年吸煙史的人群）合并以下1種或多種情況［使用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<正常值下限（lower limit of normal，LLN），符合胸部CT異常（視覺肺氣腫、空氣潴留或支氣管增厚分級輕度或更重），FEV1下降加速（≥60 mL/年）］定義為慢阻肺前期人群。而Celli等[6]再次建議引入慢阻肺前期這一概念，用于定義FEV1/FVC>0.70即未達到固定氣流受限診斷閾值的人群。這部分人群有慢性咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀，影像學可檢測到的結構異常（肺氣腫、氣道增厚），并且肺功能檢查可檢測到的功能異常，如DLCO<80%預計值，FEV1下降>40 mL/年以及保留比率肺功能減損（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）。2023 GOLD指出慢阻肺前期是一類高度異質性的人群，隨著時間的推移，可能發展或不發展為持續性氣流受限（慢阻肺）[1]，使慢阻肺前期成為目前慢阻肺研究領域的熱點。
1.1 持續性呼吸道癥狀
近年來許多研究都報道了有慢性呼吸道癥狀的無氣流受限人群與慢阻肺患者的關系。在一項包括6000多名中老年人的瑞典的隊列研究中，慢阻肺的10年累積發病率為13.5%[7]。整個隊列研究中，每一種癥狀都與慢阻肺發病風險增加有關，其中咳嗽和咳痰與女性慢阻肺發病顯著相關，而呼吸困難和喘息與男性慢阻肺發病顯著相關[7]。Kalhan等[8]在青壯年冠狀動脈發展研究數據庫中找到2749位具有任何慢性呼吸道癥狀的受試者，例如咳嗽、咳痰、喘息、氣促等，發現其均與FEV1的快速下降（2.71 mL/年）、FVC的快速下降（2.18 mL/年）顯著相關；慢性咳嗽癥狀與第25年CT掃描中視覺評估的肺氣腫的發生顯著相關。并且，歐洲共同體呼吸健康調查（European Community Respiratory Health Survey，ECRS）的橫斷面研究包括16個國家18000名20～44歲的成年人，在隨訪結束時確認存在慢性咳嗽和咳痰的受試者其慢阻肺發病率是從未報告過這些癥狀的受試者的4倍，該隊列的縱向隨訪確定了慢性咳嗽和咳痰為慢阻肺發病的獨立危險因素[9-10]。Guerra等[11]對美國西南部1400多名21～80歲的參與者進行了調查。在50歲以上的成年人中，經過24年以上的隨訪，42%的慢性支氣管炎患者發生了氣流阻塞，而23%的非慢性支氣管炎患者發生了氣流阻塞。總之，以上研究為慢性呼吸道癥狀與后續氣流受限提供了令人信服的證據，慢性咳嗽咳痰作為慢阻肺發病強關聯的危險因素得到了反復證實，然而呼吸道癥狀也可存在于多種疾病發生發展過程中，例如心臟病和肥胖等合并癥，在一些研究中慢阻肺發病在有或無呼吸困難的人群中無顯著差異[9-10]。迄今為止，大多數研究尚未完全解決合并癥等因素對呼吸道癥狀與慢阻肺發展之間關系的貢獻和潛在的混雜效應，對于如呼吸困難、急性呼吸窘迫等呼吸道癥狀與慢阻肺進展的關聯強度仍需要進一步探索。
1.2 影像學異常
人群中存在相當一部分肺部影像學異常的肺通氣功能正常的群體，這部分人群進展為慢阻肺的風險大大提高。COPDGene隊列研究納入無氣流受限吸煙者合并肺部CT提示肺部結構破壞（肺氣腫、氣道壁增厚、空氣陷閉）作為可能進展為慢阻肺的患者群體，隨訪10年后發現這類人群伴有明顯死亡風險及肺功能進展惡化，患慢阻肺比例達到82%[12]。Galbán等[13]利用參數反應映射（parametric response mapping，PRM）技術分析了194名受試者的數據，研究了功能性小氣道疾病（functional small airways disease，fSAD）和肺氣腫之間的關系，發現在肺氣腫小于10%時，肺實質中小氣道病變可達10%～30%，證明了功能性小氣道疾先于肺氣腫的發展。除此之外，多個研究提出小氣道病變作為慢阻肺早期病理生理改變，甚至早于肺氣腫[14-15]。然而，少數小樣本量隊列研究顯示肺通氣功能正常出現肺氣腫的受試者并沒有更易進展為慢阻肺[16]，且肺功能下降速率并沒有更快[17-18]。綜上所述，CT檢測到肺部異常可能有助于識別疾病進展為慢阻肺風險增加的患者。但CT異常尤其是準確閾值的敏感性和特異性尚未得到很好的定義，CT采集方案以及視覺評估和定量方法的變化也可能導致研究結果的異質性。總之，CT對于慢阻肺前期早期篩查存在較大的價值。
1.3 肺功能異常
Petersen等[19]的一項前瞻性研究發現基線無阻塞的低FEV1合并18個月內FEV1丟失大于40 mL/年定義的“快速”下降，與基線肺功能無快速下降的高FEV1者相比，在觀察期間發生慢阻肺的風險增加36倍。Wan等[20]在COPDGene隊列研究中納入2008年至2011年45歲至80歲人群，并隨訪5年，將肺功能FEV1/FVC>70.70且FEV1%預計值<0.80的人群稱為PRISm。該研究發現，基線有PRISm的受試者中，22.2%轉變為正常肺功能，而在第5年訪視時，25.1%進展到GOLD 1～4期。該研究證實了PRISm可進展為符合經典GOLD診斷標準的 COPD。另一項研究也佐證了該結論，在一項基于鹿特丹人群的研究中，15.7%的PRISm受試者轉變為正常肺量值，而49.4%的PRISm受試者出現氣流阻塞[21]。DLCO可作為識別慢阻肺風險增加個體的單獨測量觀察指標。在一項針對美國紐約肺功能正常的吸煙者人群研究中，對45個月以上的主動吸煙者進行隨訪，發現在肺功能正常且DLCO正常的人群中，3%發展為GOLD定義的慢阻肺，而在肺功能正常且DLCO低的人群中，其發生率為22%[22]。除FEV1/FVC及以上研究外，近年來例如用力呼吸流速（forced expiratory flow，FEF）、支氣管舒張劑后用力肺活量（post-bronchodilator responsiveness in change of forced vital capacity，BDRFVC）、流量-容積曲線圖、時間-容積曲線圖、強迫振動技術（forced oscillation technique，FOT）和多次呼吸氮沖洗法（multiple breath nitrogen washout，MBNW）也逐漸進入人們的視野，可能為慢阻肺前期的早期篩查提供新方向[23-25]。
2 生物學標志物
慢阻肺的原型蛋白生物標志物為α-1抗胰蛋白酶，然而這種生物標志物只占慢阻肺人群的1%～5%[26]。在疾病的發生發展、急性加重、死亡中存在大量已知的生物學標志物，對既往標志物的研究及新的標志物的探索有望延緩慢阻肺的進程。可溶性晚期糖基化受體（soluble receptor for advanced glycation，sRAGE）是體內氨基酸、脂肪以及多糖代謝的產物之一，RAGE在肺泡形態發生和肺穩態中具有重要作用，在成人肺中過表達會導致肺氣腫。在ECLIPSE多中心縱向觀察研究中，納入了1847例GOLD≥2級的慢阻肺患者，298例吸煙對照，204例不吸煙對照。該研究得出sRAGE水平與慢阻肺及慢阻肺嚴重程度顯著負相關，與吸煙無關［慢阻肺患者為（1351.1±627.3）pg/mL；吸煙對照組為（1736.6±675.1）pg/mL；非吸煙對照組為（1797.3±639.7）pg/mL］，sRAGE水平與肺氣腫嚴重程度及較低的DLCO呈負相關［重度肺氣腫患者為（1136.3±523.2）pg/mL，輕度肺氣腫患者為（1485.6±650.5）pg/mL］[27]。Zemans等[28]在COPDGene隊列研究中納入了1465例，在ECLIPSE隊列研究中納入了2746例具有完整血漿生物學標志物患者，通過構建預測模型得到纖維蛋白原、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP-D）、sRAGE、Clara細胞分泌蛋白（club cell secretory protein，CC16）獨立與FEV1下降、肺氣腫進展有關，多個生物標志物比單個生物標志物具有更強的預測能力。目前，多生物學標志物聯合預測慢阻肺進展及加重的作用已經得到了廣泛認可[28-30]，生物學標志物的基線水平及動態改變能否用于慢阻肺前期風險預測仍需要進一步研究。
3 預測模型
3.1 影像學預測
Ostridge等[31]通過對健康吸煙者、健康非吸煙者、慢阻肺患者進行PRM和疾病概率預測（disease probability measure，DPM），發現慢阻肺患者中肺氣腫形成和空氣陷閉顯著高于健康吸煙者及健康非吸煙者，同時小氣道病變可作為外周阻力獨立的關聯因素。在COPDGene中使用PRM，在高危人群和既往吸煙者中發現了廣泛的PRM小氣道異常（PRMSAD），并與隨后的FEV1過度下降有關[32]。一項荷蘭及比利時肺癌篩查試驗研究發現，上葉為主型肺氣腫的參與者在隨訪時的肺功能損失也大于下葉肺氣腫分布的參與者，與肺氣腫的總范圍無關[33]。同時，該研究提出氣道壁厚度的標準化測量（10-mm lumen perimeter，Pi10）也是與氣流阻塞的發展顯著相關[34]。McDonough等[14]研究發現較大的Pi10與較快的FEV1下降和新發慢阻肺顯著相關。Young等[35]通過對基線和5年時捕獲的CT圖像使用機器學習對COPDGene隊列數據進行單獨分析，發現了兩種疾病進展的軌跡，一種是70.4%的受試者在出現較大的節段性氣道異常之前出現了小氣道異常和肺氣腫，而另一種29.6%的隊列中大氣道異常首先出現。這一定程度上解釋了為什么氣道壁增厚、黏蛋白過度產生和慢性支氣管炎的癥狀似乎與慢阻肺的發展有關。
3.2 慢阻肺風險計算器
在長期的流行病學研究中，慢性氣流受限（chronic airflow limitation，CAL）常被用作慢阻肺發病率的替代指標[35-37]。Divo等[38]通過LSC隊列研究對2001年至2015年期間基線肺活量正常的677名吸煙者構建預測模型，應用COPDGene隊列研究進行驗證，在FEV1/FVC為0.70～0.75的人群中采用表格評估CAL概率，評分項為吸煙史≥30包年、體重指數（body mass index，BMI）≤25 kg/m2和慢性支氣管炎三項，通過慢性氣流受限風險公式進行計算：1/（1+1/eY），Y=–3.6949+2.7294×（FEV1/FVC在0.70～0.75之間，Yes=1，No=0）+1.2189×（累積吸煙史≥30包年，Yes=1，No=0）+0.8762×（BMI≤25 kg/m2，Yes=1，No=0）+0.6275×（慢性支氣管炎病史，Yes=1，No=0）。當FEV1/FVC在0.70～0.75之間，合并累積吸煙史≥30包年、BMI≤25 kg/m2和慢性支氣管炎病史時，發生CAL的概率達到85%[38]。上述計算公式可以簡單預測慢阻肺前期進展為慢阻肺的風險，從而提前采取例如戒煙、控制氣道炎癥等相關干預措施，有希望延緩甚至逆轉慢阻肺進程，從而降低疾病發病率。
3.3 肺功能新指標
傳統的肺功能指標在影像學上遺漏了一些具有呼吸道癥狀或結構性肺部疾病的受試者。Bhatt等[23]分析了8 307名參加COPDGene研究的參與者的肺功能數據，使用Levenberg-Marquaurdt算法擬合體積-時間曲線（參數D描述了體積增長的速率）和流量體積曲線（轉折點和轉折距離）推導出氣流阻塞的度量指標，并使用回歸分析檢驗了這些參數與肺部疾病、呼吸系統發病率和病死率的CT測量值之間的關系。結果發現FEV1/FVC和FEV1%預計值與參數D有顯著相關性，參數D和轉折點與氣流受限、疾病的進展、呼吸道癥狀、肺氣腫顯著相關，并且在合并呼吸道癥狀但無氣流受限人群及輕度慢阻肺患者中敏感性優于傳統FEV1/FVC[23]。這對慢阻肺前期早期篩查起到了重要的幫助。
4 干預措施
4.1 生活習慣
吸煙是公認的獨立慢阻肺危險因素，先前的隊列研究也提到了無氣流受限的吸煙人群進展為慢阻肺患者的風險顯著增高[39]。值得注意的是，全世界約有1/3的慢阻肺患者從不吸煙[40]。除此之外，環境暴露因素也應該引起重視。例如，電子香煙暴露的早期研究表明其導致肺功能和結構的改變[41-42]。同樣，職業暴露和空氣污染也與呼吸系統疾病有關[43-44]。戒煙仍然是唯一明確已知的阻止慢阻肺進展的干預措施，對于二手煙暴露、職業暴露、環境污染等也應該采取預防措施，從而達到一級預防慢阻肺進展的目的。
4.2 合并癥干預
Higbee等[45]通過UKBiobank隊列分析，得出PRISm與哮喘、呼吸困難、肥胖、糖尿病、心血管合并癥等密切相關。該隊列研究中，50%（987/1 973）可恢復到正常肺功能，12%（241/1 973）進展為CAL。在另一項針對亞洲人大樣本量的研究中，PRISm進展為氣流受限的比例更高（風險比=2.48）[46]。針對危險因素和全因死亡率，一項橫斷面研究納入了來自KNHANES（2007—2015）年齡≥50歲的17 515名參與者，根據肺功能測定將參與者分為3組：PRISm（FEV1/FVC≥0.7和FEV1<80%），慢阻肺組（FEV1/FVC≤0.7）和正常組。采用多因素Logistic回歸分析評估PRISm組與正常組的合并癥風險，PRISm組的合并癥數量顯著高于其他組。調整危險因素后，高血壓、糖尿病、肥胖、缺血性心臟病、慢性腎臟病、甲狀腺疾病與PRISm相關[47]。重視慢阻肺前期的干預有助于降低因肺功能受損帶來包括心血管疾病、慢性代謝性疾病等相關合并癥風險，包括進展為持續性氣流受限的可能，這無疑對公共衛生事業具有重大意義。
4.3 藥物治療
一項在中國開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究隨機分配841位符合GOLD 1級（輕度）和2級（中度）的慢阻肺患者分別接受每天1次吸入18 μg噻托溴銨（419例患者）或者吸入匹配安慰劑（422例患者）治療，隨訪在1個月及隨后每3個月進行，每次隨訪時采集癥狀評分、體檢、不良事件、用藥、急性加重信息、吸煙狀態等數據，隨訪總時長24個月[48]。結果發現接受噻托溴銨治療的患者的FEV1高于接受安慰劑治療的患者；使用支氣管舒張劑前FEV1年平均下降無明顯改善［噻托溴銨組下降（38±6）mL/年，安慰劑組下降（53±6）mL/年］；相較之下，噻托溴銨組使用支氣管舒張劑后FEV1年下降幅度明顯小于安慰劑組［（29±5）mL/年比（51±6）mL/年］[48]。Han等[49]于2017年組織開展RETHINC研究，納入肺通氣功能正常出現慢性呼吸道癥狀的受試者1∶1接受吸入雙支氣管舒張劑茚達特羅/格隆溴銨或安慰劑治療12周，結果顯示雙長效支氣管舒張劑治療對目前或曾經吸煙且有明顯呼吸道癥狀的患者并不能減輕其呼吸道癥狀。Thamrin等[50]納入出現小氣道病變的無氣流受限人群和GOLD 1級慢阻肺患者，1∶1隨機安排吸入雙支擴劑治療或安慰劑治療12個月，結果顯示雙支氣管舒張劑治療相比于安慰劑未能顯著改善肺通氣功能。目前針對慢阻肺前期的藥物臨床研究很少，在輕度慢阻肺及早期慢阻肺的經驗下，后續兩項雙支氣管擴張劑的陰性結果雖然令人沮喪，但是仍然為早期干預慢阻肺的研究提供了很好的經驗，慢阻肺前期作為一個可能的疾病發展前狀態，干預及隨訪的時間可能需要更長。除此之外，針對早期慢阻肺和輕度慢阻肺的藥物治療可以對慢阻肺前期藥物干預方向提供借鑒意義。Pauwels等[51]選取30～65歲受試者（平均年齡52歲，平均FEV1占預計值77%）評估了吸入布地奈德在目前吸煙的慢阻肺患者中的作用，其中包括Martinez等[5]定義的慢阻肺前期受試者。該研究表明，吸入布地奈德與FEV1小劑量短期改善有關，但無法影響長期FEV1的下降[51]。羅氟司特是一種強效、選擇性的磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，作用于與慢阻肺相關的系統性炎癥，多項臨床試驗報道羅氟司特較安慰劑在慢阻肺患者FEV1和急性加重方面獲益[52-53]，然而到目前為止在慢阻肺前期人群中尚無相關臨床試驗。一項為期12個月的HIACE研究探討了大劑量N-乙酰半胱氨酸（600 mg，2次/d）在中國慢阻肺患者中的作用[54]。結果發現與安慰劑相比，N-乙酰半胱氨酸顯著改善了25%～75%的FEF和強迫振蕩參數[55]。一項關于N-乙酰半胱氨酸的現有證據的薈萃分析顯示，N-乙酰半胱氨酸在減少慢阻肺急性加重方面是有效的，但在沒有肺功能確切診斷慢阻肺的慢性支氣管炎患者中獲益更大[54]。由于慢性支氣管炎往往先于肺功能診斷慢阻肺的發展，因此這為慢阻肺前期人群提供了預防性治療的可能。目前針對慢阻肺前期藥物治療的研究仍然較少，Martinez等[56]為設計青年慢阻肺及慢阻肺前期臨床試驗提供了新思路，更多的藥物臨床研究有希望減少慢阻肺前期進展為慢阻肺的風險，降低疾病的重癥率和病死率，緩解全球經濟負擔。
5 結語
慢阻肺前期的危害已經得到了普遍的認可，且得到越來越多的重視。對慢阻肺前期人群更全面的定義，對慢阻肺前期人群早期識別（如臨床呼吸道癥狀、肺功能新參數、影像學異常表現等），對該人群進行例如生活習慣改善、并發癥管理、早期藥物干預，對于逆轉疾病進程、降低慢阻肺發病率、減輕社會負擔具有重要社會意義。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）前期指無傳統肺通氣功能受限［吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］[1]，但有下列1種或幾種情況：（1）使用現代影像學技術如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢測到的肺組織結構異常，特別是慢性支氣管炎、氣道異常和肺氣腫；（2）FEV1和肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）下降；（3）有咳嗽、咳痰、慢性喘息等臨床呼吸道癥狀的人群。一些醫學學科采用了"疾病前"狀態的概念（例如糖尿病前期、高血壓前期、癌癥前期或子癇前期）描述高風險人群狀態，意味著并不是所有疾病前期人群都會進展到疾病狀態。因此，疾病前期人群作為一類危險的人群，需要更密切的隨訪和風險管理。慢阻肺診斷金標準（即FEV1/FVC<0.70）無法滿足慢阻肺患者早期篩查、早期干預的要求，而針對慢阻肺前期開展早期診斷和早期干預有望早期發現高風險人群，以期減少慢阻肺患病率及急性加重可能。現有慢阻肺前期的干預措施是否帶來臨床獲益，目前相關的研究開展有限。新發現的生物標志物、新的肺功能指標以及早期藥物干預對于慢阻肺前期的短期及長期的獲益存在爭議。因此，本文對慢阻肺前期潛在早期識別、預測與干預措施進行綜述，使慢阻肺防治陣線前移，進一步減少慢阻肺的致死率和致殘率。
1 慢阻肺前期概述
2001年《慢性阻塞性肺疾病診斷、管理和預防全球戰略》（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）報告提出了慢阻肺的“處于危險”階段（GOLD 0）。它是由存在危險因素（吸煙、粉塵接觸史等）和癥狀（慢性咳嗽、咳痰等）但沒有肺功能異常的情況下跨越慢阻肺的診斷閾值來定義的[2]。這一概念在2002年被剔除，Vestbo等[3-4]研究表明GOLD 0級進展為慢阻肺的風險沒有顯著增加。然而隨著對慢阻肺發病機制的進一步研究，人們越來越意識到早期識別高風險人群、及早制定個體化干預措施的重要性。Martinez等[5]提出，慢阻肺患者群體不僅僅局限于中老年，他們將年輕的吸煙者（年齡<50歲且有≥10包年吸煙史的人群）合并以下1種或多種情況［使用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<正常值下限（lower limit of normal，LLN），符合胸部CT異常（視覺肺氣腫、空氣潴留或支氣管增厚分級輕度或更重），FEV1下降加速（≥60 mL/年）］定義為慢阻肺前期人群。而Celli等[6]再次建議引入慢阻肺前期這一概念，用于定義FEV1/FVC>0.70即未達到固定氣流受限診斷閾值的人群。這部分人群有慢性咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀，影像學可檢測到的結構異常（肺氣腫、氣道增厚），并且肺功能檢查可檢測到的功能異常，如DLCO<80%預計值，FEV1下降>40 mL/年以及保留比率肺功能減損（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）。2023 GOLD指出慢阻肺前期是一類高度異質性的人群，隨著時間的推移，可能發展或不發展為持續性氣流受限（慢阻肺）[1]，使慢阻肺前期成為目前慢阻肺研究領域的熱點。
1.1 持續性呼吸道癥狀
近年來許多研究都報道了有慢性呼吸道癥狀的無氣流受限人群與慢阻肺患者的關系。在一項包括6000多名中老年人的瑞典的隊列研究中，慢阻肺的10年累積發病率為13.5%[7]。整個隊列研究中，每一種癥狀都與慢阻肺發病風險增加有關，其中咳嗽和咳痰與女性慢阻肺發病顯著相關，而呼吸困難和喘息與男性慢阻肺發病顯著相關[7]。Kalhan等[8]在青壯年冠狀動脈發展研究數據庫中找到2749位具有任何慢性呼吸道癥狀的受試者，例如咳嗽、咳痰、喘息、氣促等，發現其均與FEV1的快速下降（2.71 mL/年）、FVC的快速下降（2.18 mL/年）顯著相關；慢性咳嗽癥狀與第25年CT掃描中視覺評估的肺氣腫的發生顯著相關。并且，歐洲共同體呼吸健康調查（European Community Respiratory Health Survey，ECRS）的橫斷面研究包括16個國家18000名20～44歲的成年人，在隨訪結束時確認存在慢性咳嗽和咳痰的受試者其慢阻肺發病率是從未報告過這些癥狀的受試者的4倍，該隊列的縱向隨訪確定了慢性咳嗽和咳痰為慢阻肺發病的獨立危險因素[9-10]。Guerra等[11]對美國西南部1400多名21～80歲的參與者進行了調查。在50歲以上的成年人中，經過24年以上的隨訪，42%的慢性支氣管炎患者發生了氣流阻塞，而23%的非慢性支氣管炎患者發生了氣流阻塞。總之，以上研究為慢性呼吸道癥狀與后續氣流受限提供了令人信服的證據，慢性咳嗽咳痰作為慢阻肺發病強關聯的危險因素得到了反復證實，然而呼吸道癥狀也可存在于多種疾病發生發展過程中，例如心臟病和肥胖等合并癥，在一些研究中慢阻肺發病在有或無呼吸困難的人群中無顯著差異[9-10]。迄今為止，大多數研究尚未完全解決合并癥等因素對呼吸道癥狀與慢阻肺發展之間關系的貢獻和潛在的混雜效應，對于如呼吸困難、急性呼吸窘迫等呼吸道癥狀與慢阻肺進展的關聯強度仍需要進一步探索。
1.2 影像學異常
人群中存在相當一部分肺部影像學異常的肺通氣功能正常的群體，這部分人群進展為慢阻肺的風險大大提高。COPDGene隊列研究納入無氣流受限吸煙者合并肺部CT提示肺部結構破壞（肺氣腫、氣道壁增厚、空氣陷閉）作為可能進展為慢阻肺的患者群體，隨訪10年后發現這類人群伴有明顯死亡風險及肺功能進展惡化，患慢阻肺比例達到82%[12]。Galbán等[13]利用參數反應映射（parametric response mapping，PRM）技術分析了194名受試者的數據，研究了功能性小氣道疾病（functional small airways disease，fSAD）和肺氣腫之間的關系，發現在肺氣腫小于10%時，肺實質中小氣道病變可達10%～30%，證明了功能性小氣道疾先于肺氣腫的發展。除此之外，多個研究提出小氣道病變作為慢阻肺早期病理生理改變，甚至早于肺氣腫[14-15]。然而，少數小樣本量隊列研究顯示肺通氣功能正常出現肺氣腫的受試者并沒有更易進展為慢阻肺[16]，且肺功能下降速率并沒有更快[17-18]。綜上所述，CT檢測到肺部異常可能有助于識別疾病進展為慢阻肺風險增加的患者。但CT異常尤其是準確閾值的敏感性和特異性尚未得到很好的定義，CT采集方案以及視覺評估和定量方法的變化也可能導致研究結果的異質性。總之，CT對于慢阻肺前期早期篩查存在較大的價值。
1.3 肺功能異常
Petersen等[19]的一項前瞻性研究發現基線無阻塞的低FEV1合并18個月內FEV1丟失大于40 mL/年定義的“快速”下降，與基線肺功能無快速下降的高FEV1者相比，在觀察期間發生慢阻肺的風險增加36倍。Wan等[20]在COPDGene隊列研究中納入2008年至2011年45歲至80歲人群，并隨訪5年，將肺功能FEV1/FVC>70.70且FEV1%預計值<0.80的人群稱為PRISm。該研究發現，基線有PRISm的受試者中，22.2%轉變為正常肺功能，而在第5年訪視時，25.1%進展到GOLD 1～4期。該研究證實了PRISm可進展為符合經典GOLD診斷標準的 COPD。另一項研究也佐證了該結論，在一項基于鹿特丹人群的研究中，15.7%的PRISm受試者轉變為正常肺量值，而49.4%的PRISm受試者出現氣流阻塞[21]。DLCO可作為識別慢阻肺風險增加個體的單獨測量觀察指標。在一項針對美國紐約肺功能正常的吸煙者人群研究中，對45個月以上的主動吸煙者進行隨訪，發現在肺功能正常且DLCO正常的人群中，3%發展為GOLD定義的慢阻肺，而在肺功能正常且DLCO低的人群中，其發生率為22%[22]。除FEV1/FVC及以上研究外，近年來例如用力呼吸流速（forced expiratory flow，FEF）、支氣管舒張劑后用力肺活量（post-bronchodilator responsiveness in change of forced vital capacity，BDRFVC）、流量-容積曲線圖、時間-容積曲線圖、強迫振動技術（forced oscillation technique，FOT）和多次呼吸氮沖洗法（multiple breath nitrogen washout，MBNW）也逐漸進入人們的視野，可能為慢阻肺前期的早期篩查提供新方向[23-25]。
2 生物學標志物
慢阻肺的原型蛋白生物標志物為α-1抗胰蛋白酶，然而這種生物標志物只占慢阻肺人群的1%～5%[26]。在疾病的發生發展、急性加重、死亡中存在大量已知的生物學標志物，對既往標志物的研究及新的標志物的探索有望延緩慢阻肺的進程。可溶性晚期糖基化受體（soluble receptor for advanced glycation，sRAGE）是體內氨基酸、脂肪以及多糖代謝的產物之一，RAGE在肺泡形態發生和肺穩態中具有重要作用，在成人肺中過表達會導致肺氣腫。在ECLIPSE多中心縱向觀察研究中，納入了1847例GOLD≥2級的慢阻肺患者，298例吸煙對照，204例不吸煙對照。該研究得出sRAGE水平與慢阻肺及慢阻肺嚴重程度顯著負相關，與吸煙無關［慢阻肺患者為（1351.1±627.3）pg/mL；吸煙對照組為（1736.6±675.1）pg/mL；非吸煙對照組為（1797.3±639.7）pg/mL］，sRAGE水平與肺氣腫嚴重程度及較低的DLCO呈負相關［重度肺氣腫患者為（1136.3±523.2）pg/mL，輕度肺氣腫患者為（1485.6±650.5）pg/mL］[27]。Zemans等[28]在COPDGene隊列研究中納入了1465例，在ECLIPSE隊列研究中納入了2746例具有完整血漿生物學標志物患者，通過構建預測模型得到纖維蛋白原、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP-D）、sRAGE、Clara細胞分泌蛋白（club cell secretory protein，CC16）獨立與FEV1下降、肺氣腫進展有關，多個生物標志物比單個生物標志物具有更強的預測能力。目前，多生物學標志物聯合預測慢阻肺進展及加重的作用已經得到了廣泛認可[28-30]，生物學標志物的基線水平及動態改變能否用于慢阻肺前期風險預測仍需要進一步研究。
3 預測模型
3.1 影像學預測
Ostridge等[31]通過對健康吸煙者、健康非吸煙者、慢阻肺患者進行PRM和疾病概率預測（disease probability measure，DPM），發現慢阻肺患者中肺氣腫形成和空氣陷閉顯著高于健康吸煙者及健康非吸煙者，同時小氣道病變可作為外周阻力獨立的關聯因素。在COPDGene中使用PRM，在高危人群和既往吸煙者中發現了廣泛的PRM小氣道異常（PRMSAD），并與隨后的FEV1過度下降有關[32]。一項荷蘭及比利時肺癌篩查試驗研究發現，上葉為主型肺氣腫的參與者在隨訪時的肺功能損失也大于下葉肺氣腫分布的參與者，與肺氣腫的總范圍無關[33]。同時，該研究提出氣道壁厚度的標準化測量（10-mm lumen perimeter，Pi10）也是與氣流阻塞的發展顯著相關[34]。McDonough等[14]研究發現較大的Pi10與較快的FEV1下降和新發慢阻肺顯著相關。Young等[35]通過對基線和5年時捕獲的CT圖像使用機器學習對COPDGene隊列數據進行單獨分析，發現了兩種疾病進展的軌跡，一種是70.4%的受試者在出現較大的節段性氣道異常之前出現了小氣道異常和肺氣腫，而另一種29.6%的隊列中大氣道異常首先出現。這一定程度上解釋了為什么氣道壁增厚、黏蛋白過度產生和慢性支氣管炎的癥狀似乎與慢阻肺的發展有關。
3.2 慢阻肺風險計算器
在長期的流行病學研究中，慢性氣流受限（chronic airflow limitation，CAL）常被用作慢阻肺發病率的替代指標[35-37]。Divo等[38]通過LSC隊列研究對2001年至2015年期間基線肺活量正常的677名吸煙者構建預測模型，應用COPDGene隊列研究進行驗證，在FEV1/FVC為0.70～0.75的人群中采用表格評估CAL概率，評分項為吸煙史≥30包年、體重指數（body mass index，BMI）≤25 kg/m2和慢性支氣管炎三項，通過慢性氣流受限風險公式進行計算：1/（1+1/eY），Y=–3.6949+2.7294×（FEV1/FVC在0.70～0.75之間，Yes=1，No=0）+1.2189×（累積吸煙史≥30包年，Yes=1，No=0）+0.8762×（BMI≤25 kg/m2，Yes=1，No=0）+0.6275×（慢性支氣管炎病史，Yes=1，No=0）。當FEV1/FVC在0.70～0.75之間，合并累積吸煙史≥30包年、BMI≤25 kg/m2和慢性支氣管炎病史時，發生CAL的概率達到85%[38]。上述計算公式可以簡單預測慢阻肺前期進展為慢阻肺的風險，從而提前采取例如戒煙、控制氣道炎癥等相關干預措施，有希望延緩甚至逆轉慢阻肺進程，從而降低疾病發病率。
3.3 肺功能新指標
傳統的肺功能指標在影像學上遺漏了一些具有呼吸道癥狀或結構性肺部疾病的受試者。Bhatt等[23]分析了8 307名參加COPDGene研究的參與者的肺功能數據，使用Levenberg-Marquaurdt算法擬合體積-時間曲線（參數D描述了體積增長的速率）和流量體積曲線（轉折點和轉折距離）推導出氣流阻塞的度量指標，并使用回歸分析檢驗了這些參數與肺部疾病、呼吸系統發病率和病死率的CT測量值之間的關系。結果發現FEV1/FVC和FEV1%預計值與參數D有顯著相關性，參數D和轉折點與氣流受限、疾病的進展、呼吸道癥狀、肺氣腫顯著相關，并且在合并呼吸道癥狀但無氣流受限人群及輕度慢阻肺患者中敏感性優于傳統FEV1/FVC[23]。這對慢阻肺前期早期篩查起到了重要的幫助。
4 干預措施
4.1 生活習慣
吸煙是公認的獨立慢阻肺危險因素，先前的隊列研究也提到了無氣流受限的吸煙人群進展為慢阻肺患者的風險顯著增高[39]。值得注意的是，全世界約有1/3的慢阻肺患者從不吸煙[40]。除此之外，環境暴露因素也應該引起重視。例如，電子香煙暴露的早期研究表明其導致肺功能和結構的改變[41-42]。同樣，職業暴露和空氣污染也與呼吸系統疾病有關[43-44]。戒煙仍然是唯一明確已知的阻止慢阻肺進展的干預措施，對于二手煙暴露、職業暴露、環境污染等也應該采取預防措施，從而達到一級預防慢阻肺進展的目的。
4.2 合并癥干預
Higbee等[45]通過UKBiobank隊列分析，得出PRISm與哮喘、呼吸困難、肥胖、糖尿病、心血管合并癥等密切相關。該隊列研究中，50%（987/1 973）可恢復到正常肺功能，12%（241/1 973）進展為CAL。在另一項針對亞洲人大樣本量的研究中，PRISm進展為氣流受限的比例更高（風險比=2.48）[46]。針對危險因素和全因死亡率，一項橫斷面研究納入了來自KNHANES（2007—2015）年齡≥50歲的17 515名參與者，根據肺功能測定將參與者分為3組：PRISm（FEV1/FVC≥0.7和FEV1<80%），慢阻肺組（FEV1/FVC≤0.7）和正常組。采用多因素Logistic回歸分析評估PRISm組與正常組的合并癥風險，PRISm組的合并癥數量顯著高于其他組。調整危險因素后，高血壓、糖尿病、肥胖、缺血性心臟病、慢性腎臟病、甲狀腺疾病與PRISm相關[47]。重視慢阻肺前期的干預有助于降低因肺功能受損帶來包括心血管疾病、慢性代謝性疾病等相關合并癥風險，包括進展為持續性氣流受限的可能，這無疑對公共衛生事業具有重大意義。
4.3 藥物治療
一項在中國開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究隨機分配841位符合GOLD 1級（輕度）和2級（中度）的慢阻肺患者分別接受每天1次吸入18 μg噻托溴銨（419例患者）或者吸入匹配安慰劑（422例患者）治療，隨訪在1個月及隨后每3個月進行，每次隨訪時采集癥狀評分、體檢、不良事件、用藥、急性加重信息、吸煙狀態等數據，隨訪總時長24個月[48]。結果發現接受噻托溴銨治療的患者的FEV1高于接受安慰劑治療的患者；使用支氣管舒張劑前FEV1年平均下降無明顯改善［噻托溴銨組下降（38±6）mL/年，安慰劑組下降（53±6）mL/年］；相較之下，噻托溴銨組使用支氣管舒張劑后FEV1年下降幅度明顯小于安慰劑組［（29±5）mL/年比（51±6）mL/年］[48]。Han等[49]于2017年組織開展RETHINC研究，納入肺通氣功能正常出現慢性呼吸道癥狀的受試者1∶1接受吸入雙支氣管舒張劑茚達特羅/格隆溴銨或安慰劑治療12周，結果顯示雙長效支氣管舒張劑治療對目前或曾經吸煙且有明顯呼吸道癥狀的患者并不能減輕其呼吸道癥狀。Thamrin等[50]納入出現小氣道病變的無氣流受限人群和GOLD 1級慢阻肺患者，1∶1隨機安排吸入雙支擴劑治療或安慰劑治療12個月，結果顯示雙支氣管舒張劑治療相比于安慰劑未能顯著改善肺通氣功能。目前針對慢阻肺前期的藥物臨床研究很少，在輕度慢阻肺及早期慢阻肺的經驗下，后續兩項雙支氣管擴張劑的陰性結果雖然令人沮喪，但是仍然為早期干預慢阻肺的研究提供了很好的經驗，慢阻肺前期作為一個可能的疾病發展前狀態，干預及隨訪的時間可能需要更長。除此之外，針對早期慢阻肺和輕度慢阻肺的藥物治療可以對慢阻肺前期藥物干預方向提供借鑒意義。Pauwels等[51]選取30～65歲受試者（平均年齡52歲，平均FEV1占預計值77%）評估了吸入布地奈德在目前吸煙的慢阻肺患者中的作用，其中包括Martinez等[5]定義的慢阻肺前期受試者。該研究表明，吸入布地奈德與FEV1小劑量短期改善有關，但無法影響長期FEV1的下降[51]。羅氟司特是一種強效、選擇性的磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，作用于與慢阻肺相關的系統性炎癥，多項臨床試驗報道羅氟司特較安慰劑在慢阻肺患者FEV1和急性加重方面獲益[52-53]，然而到目前為止在慢阻肺前期人群中尚無相關臨床試驗。一項為期12個月的HIACE研究探討了大劑量N-乙酰半胱氨酸（600 mg，2次/d）在中國慢阻肺患者中的作用[54]。結果發現與安慰劑相比，N-乙酰半胱氨酸顯著改善了25%～75%的FEF和強迫振蕩參數[55]。一項關于N-乙酰半胱氨酸的現有證據的薈萃分析顯示，N-乙酰半胱氨酸在減少慢阻肺急性加重方面是有效的，但在沒有肺功能確切診斷慢阻肺的慢性支氣管炎患者中獲益更大[54]。由于慢性支氣管炎往往先于肺功能診斷慢阻肺的發展，因此這為慢阻肺前期人群提供了預防性治療的可能。目前針對慢阻肺前期藥物治療的研究仍然較少，Martinez等[56]為設計青年慢阻肺及慢阻肺前期臨床試驗提供了新思路，更多的藥物臨床研究有希望減少慢阻肺前期進展為慢阻肺的風險，降低疾病的重癥率和病死率，緩解全球經濟負擔。
5 結語
慢阻肺前期的危害已經得到了普遍的認可，且得到越來越多的重視。對慢阻肺前期人群更全面的定義，對慢阻肺前期人群早期識別（如臨床呼吸道癥狀、肺功能新參數、影像學異常表現等），對該人群進行例如生活習慣改善、并發癥管理、早期藥物干預，對于逆轉疾病進程、降低慢阻肺發病率、減輕社會負擔具有重要社會意義。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。