引用本文： 袁賓彬, 徐穎, 王倩, 陳麗秋, 梁培, 顧勤. 靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌肺炎的臨床研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(6): 390-394. doi: 10.7507/1671-6205.202401062 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應用，碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（carbapenem-resistant organism，CRO）感染的發病率在全球范圍內快速增加[1]。患者發生CRO感染后，可供治療選擇的抗菌藥物極少，病死率顯著增高[2]。對于CRO感染，目前多個專家共識及指南推薦以多黏菌素為基礎的聯合用藥治療[3-8]。在應對僅對多黏菌素敏感的革蘭陰性菌引起的肺部感染或對全身治療無反應的患者時，推薦霧化吸入多黏菌素聯合靜脈滴注治療[2-5，7]。然而，霧化使用多黏菌素B仍屬于超說明書用藥，實際相關臨床研究較少，臨床對其安全性和有效性仍缺乏足夠認知。本研究的目的是比較多黏菌素B單純靜脈滴注和靜脈滴注聯合霧化吸入治療CRO肺炎患者的臨床療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用回顧性觀察性研究的方法，收集2020年9月—2023年6月南京鼓樓醫院重癥監護病房收治的使用多黏菌素B治療患者的臨床資料。患者納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）符合中華醫學會呼吸病學分會制定的肺炎診斷標準[9]；（3）痰培養或肺泡灌洗液培養檢出CRO，對多黏菌素敏感；（4）既往未使用過多黏菌素類藥物治療。排除標準：（1）多黏菌素B用藥時間≤3 d；（2）妊娠期、哺乳期患者；（3）嚴重肝腎功能不全患者；（4）惡性腫瘤患者；（5）瀕死狀態者。本研究符合醫學倫理學標準，已經南京鼓樓醫院倫理委員會批準通過（2021-466-02），所有治療和監測已得到患者或家屬的知情同意。
1.2 方法
1.2.1 患者分組及多黏菌素B用法用量
所有入組患者采用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022631，規格為50萬單位）治療，靜脈滴注初次負荷劑量100萬單位，隨后每次50萬單位，q12h；聯合組患者除給予上述靜脈給藥方案外，同時給予注射用硫酸多黏菌素B霧化吸入，每次25萬單位，q12 h。使用多黏菌素B霧化前20 min均先使用左旋沙丁胺醇霧化，且多黏菌素B均使用震動篩孔霧化器進行噴射霧化。
根據多黏菌素B治療方案的不同，將接受多黏菌素B單純靜脈滴注治療的患者納入A組，將接受多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化治療的患者納入B組。
1.2.2 觀察指標及觀察終點
（1）一般情況：收集患者年齡、性別、基礎疾病以及用藥前各項實驗室指標基線水平等；（2）主要結果：治療前后血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞等感染指標水平，30天全因死亡率；（3）次要結果：細菌清除率、治療有效率和藥物相關不良事件（主要是急性腎損傷）發生率。A組觀察終點為多黏菌素B靜滴療程結束，B組觀察終點為多黏菌素B靜滴及霧化總療程結束。
1.2.3 療效判別標準
（1）治愈：治療后患者臨床癥狀、體征、病原學及實驗室檢查結果均顯示正常；（2）改善：治療后患者臨床癥狀、體征、病原學及實驗室檢查結果均有改善；（3）無效：治療后患者臨床癥狀、體征、病原學及實驗室檢查結果無明顯改善，甚至病情加重或改用其他治療方案，總有效例數=治愈例數+有效例數，總治療有效率=總有效例數/總例數×100%[10]；（4）30天全因死亡率：定義為治療結束后30天內因各種原因導致的死亡。
1.2.4 細菌清除評價標準
（1）清除：連續3次細菌培養結果顯示為陰性；（2）替換：連續3次細菌培養結果顯示為其他細菌生長，且原病原菌消失；（3）未清除：細菌培養結果仍顯示為原病原菌生長。總細菌清除例數=清除例數 + 替換例數，總細菌清除率=總細菌清除例數/總例數×100%[10]。
細菌培養敏感性試驗采用微量肉湯稀釋法。根據臨床和實驗室標準協會和歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會的建議，多黏菌素的敏感性參數被認為是敏感（最小抑菌濃度≤2 mg/L）和耐藥（最小抑菌濃度>2 mg/L）[11-12]。
1.3 統計學方法
所有數據采用SPSS26.0軟件進行統計學分析，對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組內比較使用配對樣本t檢驗，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本資料
共收集使用多黏菌素B治療患者臨床資料180例，其中CRO肺炎患者98例，排除用藥不足3天者13例，最終入組85例患者，其中A組50例，B組35例。兩組患者的年齡、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）比較差異無統計學意義（均P>0.05，表1）。兩組患者病原學培養結果顯示，A組鮑曼不動桿菌38例，肺炎克雷伯菌16例，銅綠假單胞菌4例，腸桿菌屬2例；B組鮑曼不動桿菌27例，肺炎克雷伯菌10例，銅綠假單胞菌5例，腸桿菌屬2例。兩組病原學培養結果比較如表1所示，差異無統計學意義（P=0.144），表明兩組患者臨床特征基線均衡。
表表 1
兩組患者基礎資料及病原學檢測結果［例/（x±s）］
2.2 多黏菌素B用藥及聯合其他抗菌藥物用藥情況
A組患者多黏菌素B靜滴療程為（11.55±5.89）d，B組多黏菌素B靜滴療程為（12.16±6.63）d，霧化吸入療程為（12.97±5.32）d。兩組患者多黏菌素B靜滴療程比較差異無統計學意義（P=0.696）。由表1所見，兩組患者主要聯合用藥為替加環素、亞胺培南西司他丁、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等，且兩組間聯合用藥情況比較差異無統計學意義（P=0.334）。
2.3 臨床療效分析
2.3.1 用藥前后感染指標比較
兩組患者用藥前各項感染指標水平無顯著差異（P>0.05）。A組用藥后血清PCT、CRP水平較用藥前明顯降低（P<0.05）；B組用藥后血清PCT、CRP較用藥前也明顯降低（P<0.05），且B組用藥后PCT水平明顯低于A組用藥后PCT水平（P=0.029）。兩組患者用藥前后白細胞水平差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表2。
表表 2
兩組患者用藥前后感染指標水平比較［M（P25，P75）］
2.3.2 治療有效率、細菌清除率以及30天全因死亡率比較
A組治療有效率62.0%（31/50），B組治療有效率82.9%（29/35）；A組細菌清除率4.0%（2/50），B組細菌清除率34.3%（12/35）。B組患者治療有效率和細菌清除率均顯著高于A組患者（均P<0.05）。A組患者用藥結束后30天全因死亡率36.0%（18/50），B組患者用藥結束后30天全因死亡率31.4%（11/35），兩組患者30天全因死亡率差異無統計學意義（P=0.664）。結果見表3。
表表 3
兩組患者用藥后治療效果比較（%）
2.3.3 治療期間急性腎損傷發生率
A組急性腎損傷發生率18%（9/50），B組患者急性腎損傷發生率14.3%（5/35），兩組患者用藥期間急性腎損傷發生率差異無統計學意義（P=0.650）。結果見表3。
3 討論
多黏菌素B是一種多肽類抗生素，在20世紀60年代被廣泛應用于革蘭陰性桿菌的治療，但由于其較高的腎毒性于20世紀70年代起逐漸被棄用[13]。近年來，隨著細菌耐藥性的增加，尤其是CRO的增多，給抗菌藥的選擇帶來了巨大的挑戰，多黏菌素B成為了治療CRO的最后一道防線之一[14]。重癥患者普遍機體免疫力低下、基礎疾病多，大量使用各種廣譜抗菌藥物，各種侵入性操作（如氣管插管、吸痰、纖維支氣管鏡肺泡灌洗等）頻繁，導致多重耐藥革蘭陰性菌引起的醫院獲得性肺炎感染風險遠高于普通病房患者。尤其是CRO等細菌，盡管做了積極的抗菌治療，但是病原菌可逃避先天性肺防御，極易在肺泡上皮襯液存活，在治療CRO肺炎患者時，常常難以達到理想臨床療效且易導致多黏菌素耐藥菌的出現。所以在治療CRO重癥肺炎患者時，上皮細胞襯液中藥物濃度往往更能反映抗感染效果。全身給藥時滲透到肺泡上皮襯液的藥物有限，肺泡上皮襯液中藥物濃度低[15]，難以達到理想的抗感染效果。而輔助霧化吸入可以在顯著提高多黏菌素肺組織濃度的同時不增加藥物全身暴露水平，進而提高抗感染療效，同時不增加全身不良反應[16-17]。霧化吸入可使多黏菌素B以氣霧劑的形式噴射進入氣道，可達到快速抗炎，迅速降低血清感染因子的作用[18]。
3.1 有效性
Hasan等[19]研究發現，在治療重癥肺炎克雷伯菌肺炎患者時，靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B與單純靜脈滴注相比，具有較高的細菌清除率、更短的平均拔管時間和重癥監護病房住院時間。周麗麗等[20]研究顯示，在治療多重耐藥革蘭陰性菌肺炎時，靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B與單純靜脈滴注相比，在降低血清PCT、細菌清除、縮短體溫復常時間等方面更有優勢。Lin等[21]研究結果也顯示霧化吸入聯合靜脈滴注多黏菌素B可提高細菌清除率，降低血清炎癥因子水平。一項Meta分析共納入了13項臨床研究，結果顯示霧化吸入多黏菌素聯合常規治療能顯著提高呼吸機相關性肺炎患者的臨床有效率和微生物清除率[22]。本研究結果與上述研究結果一致，在治療CRO重癥肺炎患者時，靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B治療與單純靜脈滴注治療相比，有更高的細菌清除率和有效率，且更有助于降低血清PCT水平。但楊依磊等[23]研究顯示，對于機械通氣重癥肺炎患者，多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化吸入較單獨靜脈滴注在病死率、臨床有效率和細菌清除率都并未顯示出更加優越的有效性，在安全性方面反而支氣管痙攣的發生率顯著提高[23]，這可能是納入人群的差異所導致。
3.2 安全性
（1）腎毒性：根據既往研究報道，腎毒性是多黏菌素B最常見的不良反應，通常表現為肌酐清除率降低、血尿素氮濃度升高和少尿等[13]。不同文獻報道多黏菌素B腎毒性發生率差異較大，其發生率在12.7%～60%不等[24-27]，可能是患者群體選擇與腎毒性診斷標準不同所導致。本研究綜合評估了患者多黏菌素B藥物相關性急性腎損傷，結果顯示多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化吸入的急性腎損傷發生率與單純靜脈滴注相比差異無統計學意義，即使用多黏菌素B時，在靜脈滴注的基礎上聯合霧化吸入并不會增加腎毒性的發生風險。（2）氣道不良反應：多黏菌素B霧化吸入的常見不良反應有咳嗽、支氣管痙攣等。Pereira等[28]發現19例吸入硫酸多黏菌素B的患者中有4例發生咳嗽或支氣管痙攣，藥物減量后不良反應消失。楊依磊等[23]研究也顯示，多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化吸入較單獨靜脈滴注支氣管痙攣的發生率顯著升高。在使用多黏菌素B霧化治療之前事先使用左旋沙丁胺醇霧化可極大程度上避免相關氣道不良反應。（3）皮膚色素沉著：靜脈應用多黏菌素B可導致皮膚色素沉著，多見于頸面部，其具體機制不明，可能與炎癥過程中朗格漢斯細胞增生、真皮白細胞介素6過度表達、組胺釋放、黑色素細胞活化有關[29]。色素沉著不影響治療效果，大多數患者停藥后3～6個月可自行恢復。本研究患者群體為重癥患者，主要評估臨床療效，因此未統計色素沉著發生率。（4）神經毒性：多黏菌素B神經毒性主要表現為頭暈及共濟失調、面部潮紅、嗜睡、外周感覺異常、胸痛等[6]，但由于重癥患者大多處于鎮痛鎮靜狀態，難以評估。
本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性研究，對于患者的選擇及不同用藥方案的確定具有一定的滯后性；（2）本研究為單中心研究，且患者例數偏少，仍需進一步擴大樣本進行研究與驗證；（3）未監測收集患者血藥濃度，無法分析臨床療效及各項指標是否與血藥濃度相關。
綜上所述，本研究通過分析比較單純靜脈滴注和靜脈聯合霧化吸入治療CRO肺炎的效果，發現治療CRO肺炎患者時，在使用多黏菌素B靜脈滴注的基礎上聯合霧化吸入治療方案優于單純靜脈滴注治療，且不增加腎毒性發生的風險。在權衡獲益與風險后，推薦危重癥患者靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B治療CRO肺炎。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應用，碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（carbapenem-resistant organism，CRO）感染的發病率在全球范圍內快速增加[1]。患者發生CRO感染后，可供治療選擇的抗菌藥物極少，病死率顯著增高[2]。對于CRO感染，目前多個專家共識及指南推薦以多黏菌素為基礎的聯合用藥治療[3-8]。在應對僅對多黏菌素敏感的革蘭陰性菌引起的肺部感染或對全身治療無反應的患者時，推薦霧化吸入多黏菌素聯合靜脈滴注治療[2-5，7]。然而，霧化使用多黏菌素B仍屬于超說明書用藥，實際相關臨床研究較少，臨床對其安全性和有效性仍缺乏足夠認知。本研究的目的是比較多黏菌素B單純靜脈滴注和靜脈滴注聯合霧化吸入治療CRO肺炎患者的臨床療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用回顧性觀察性研究的方法，收集2020年9月—2023年6月南京鼓樓醫院重癥監護病房收治的使用多黏菌素B治療患者的臨床資料。患者納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）符合中華醫學會呼吸病學分會制定的肺炎診斷標準[9]；（3）痰培養或肺泡灌洗液培養檢出CRO，對多黏菌素敏感；（4）既往未使用過多黏菌素類藥物治療。排除標準：（1）多黏菌素B用藥時間≤3 d；（2）妊娠期、哺乳期患者；（3）嚴重肝腎功能不全患者；（4）惡性腫瘤患者；（5）瀕死狀態者。本研究符合醫學倫理學標準，已經南京鼓樓醫院倫理委員會批準通過（2021-466-02），所有治療和監測已得到患者或家屬的知情同意。
1.2 方法
1.2.1 患者分組及多黏菌素B用法用量
所有入組患者采用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022631，規格為50萬單位）治療，靜脈滴注初次負荷劑量100萬單位，隨后每次50萬單位，q12h；聯合組患者除給予上述靜脈給藥方案外，同時給予注射用硫酸多黏菌素B霧化吸入，每次25萬單位，q12 h。使用多黏菌素B霧化前20 min均先使用左旋沙丁胺醇霧化，且多黏菌素B均使用震動篩孔霧化器進行噴射霧化。
根據多黏菌素B治療方案的不同，將接受多黏菌素B單純靜脈滴注治療的患者納入A組，將接受多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化治療的患者納入B組。
1.2.2 觀察指標及觀察終點
（1）一般情況：收集患者年齡、性別、基礎疾病以及用藥前各項實驗室指標基線水平等；（2）主要結果：治療前后血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞等感染指標水平，30天全因死亡率；（3）次要結果：細菌清除率、治療有效率和藥物相關不良事件（主要是急性腎損傷）發生率。A組觀察終點為多黏菌素B靜滴療程結束，B組觀察終點為多黏菌素B靜滴及霧化總療程結束。
1.2.3 療效判別標準
（1）治愈：治療后患者臨床癥狀、體征、病原學及實驗室檢查結果均顯示正常；（2）改善：治療后患者臨床癥狀、體征、病原學及實驗室檢查結果均有改善；（3）無效：治療后患者臨床癥狀、體征、病原學及實驗室檢查結果無明顯改善，甚至病情加重或改用其他治療方案，總有效例數=治愈例數+有效例數，總治療有效率=總有效例數/總例數×100%[10]；（4）30天全因死亡率：定義為治療結束后30天內因各種原因導致的死亡。
1.2.4 細菌清除評價標準
（1）清除：連續3次細菌培養結果顯示為陰性；（2）替換：連續3次細菌培養結果顯示為其他細菌生長，且原病原菌消失；（3）未清除：細菌培養結果仍顯示為原病原菌生長。總細菌清除例數=清除例數 + 替換例數，總細菌清除率=總細菌清除例數/總例數×100%[10]。
細菌培養敏感性試驗采用微量肉湯稀釋法。根據臨床和實驗室標準協會和歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會的建議，多黏菌素的敏感性參數被認為是敏感（最小抑菌濃度≤2 mg/L）和耐藥（最小抑菌濃度>2 mg/L）[11-12]。
1.3 統計學方法
所有數據采用SPSS26.0軟件進行統計學分析，對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，組內比較使用配對樣本t檢驗，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本資料
共收集使用多黏菌素B治療患者臨床資料180例，其中CRO肺炎患者98例，排除用藥不足3天者13例，最終入組85例患者，其中A組50例，B組35例。兩組患者的年齡、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）比較差異無統計學意義（均P>0.05，表1）。兩組患者病原學培養結果顯示，A組鮑曼不動桿菌38例，肺炎克雷伯菌16例，銅綠假單胞菌4例，腸桿菌屬2例；B組鮑曼不動桿菌27例，肺炎克雷伯菌10例，銅綠假單胞菌5例，腸桿菌屬2例。兩組病原學培養結果比較如表1所示，差異無統計學意義（P=0.144），表明兩組患者臨床特征基線均衡。
表表 1
兩組患者基礎資料及病原學檢測結果［例/（x±s）］
2.2 多黏菌素B用藥及聯合其他抗菌藥物用藥情況
A組患者多黏菌素B靜滴療程為（11.55±5.89）d，B組多黏菌素B靜滴療程為（12.16±6.63）d，霧化吸入療程為（12.97±5.32）d。兩組患者多黏菌素B靜滴療程比較差異無統計學意義（P=0.696）。由表1所見，兩組患者主要聯合用藥為替加環素、亞胺培南西司他丁、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等，且兩組間聯合用藥情況比較差異無統計學意義（P=0.334）。
2.3 臨床療效分析
2.3.1 用藥前后感染指標比較
兩組患者用藥前各項感染指標水平無顯著差異（P>0.05）。A組用藥后血清PCT、CRP水平較用藥前明顯降低（P<0.05）；B組用藥后血清PCT、CRP較用藥前也明顯降低（P<0.05），且B組用藥后PCT水平明顯低于A組用藥后PCT水平（P=0.029）。兩組患者用藥前后白細胞水平差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表2。
表表 2
兩組患者用藥前后感染指標水平比較［M（P25，P75）］
2.3.2 治療有效率、細菌清除率以及30天全因死亡率比較
A組治療有效率62.0%（31/50），B組治療有效率82.9%（29/35）；A組細菌清除率4.0%（2/50），B組細菌清除率34.3%（12/35）。B組患者治療有效率和細菌清除率均顯著高于A組患者（均P<0.05）。A組患者用藥結束后30天全因死亡率36.0%（18/50），B組患者用藥結束后30天全因死亡率31.4%（11/35），兩組患者30天全因死亡率差異無統計學意義（P=0.664）。結果見表3。
表表 3
兩組患者用藥后治療效果比較（%）
2.3.3 治療期間急性腎損傷發生率
A組急性腎損傷發生率18%（9/50），B組患者急性腎損傷發生率14.3%（5/35），兩組患者用藥期間急性腎損傷發生率差異無統計學意義（P=0.650）。結果見表3。
3 討論
多黏菌素B是一種多肽類抗生素，在20世紀60年代被廣泛應用于革蘭陰性桿菌的治療，但由于其較高的腎毒性于20世紀70年代起逐漸被棄用[13]。近年來，隨著細菌耐藥性的增加，尤其是CRO的增多，給抗菌藥的選擇帶來了巨大的挑戰，多黏菌素B成為了治療CRO的最后一道防線之一[14]。重癥患者普遍機體免疫力低下、基礎疾病多，大量使用各種廣譜抗菌藥物，各種侵入性操作（如氣管插管、吸痰、纖維支氣管鏡肺泡灌洗等）頻繁，導致多重耐藥革蘭陰性菌引起的醫院獲得性肺炎感染風險遠高于普通病房患者。尤其是CRO等細菌，盡管做了積極的抗菌治療，但是病原菌可逃避先天性肺防御，極易在肺泡上皮襯液存活，在治療CRO肺炎患者時，常常難以達到理想臨床療效且易導致多黏菌素耐藥菌的出現。所以在治療CRO重癥肺炎患者時，上皮細胞襯液中藥物濃度往往更能反映抗感染效果。全身給藥時滲透到肺泡上皮襯液的藥物有限，肺泡上皮襯液中藥物濃度低[15]，難以達到理想的抗感染效果。而輔助霧化吸入可以在顯著提高多黏菌素肺組織濃度的同時不增加藥物全身暴露水平，進而提高抗感染療效，同時不增加全身不良反應[16-17]。霧化吸入可使多黏菌素B以氣霧劑的形式噴射進入氣道，可達到快速抗炎，迅速降低血清感染因子的作用[18]。
3.1 有效性
Hasan等[19]研究發現，在治療重癥肺炎克雷伯菌肺炎患者時，靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B與單純靜脈滴注相比，具有較高的細菌清除率、更短的平均拔管時間和重癥監護病房住院時間。周麗麗等[20]研究顯示，在治療多重耐藥革蘭陰性菌肺炎時，靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B與單純靜脈滴注相比，在降低血清PCT、細菌清除、縮短體溫復常時間等方面更有優勢。Lin等[21]研究結果也顯示霧化吸入聯合靜脈滴注多黏菌素B可提高細菌清除率，降低血清炎癥因子水平。一項Meta分析共納入了13項臨床研究，結果顯示霧化吸入多黏菌素聯合常規治療能顯著提高呼吸機相關性肺炎患者的臨床有效率和微生物清除率[22]。本研究結果與上述研究結果一致，在治療CRO重癥肺炎患者時，靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B治療與單純靜脈滴注治療相比，有更高的細菌清除率和有效率，且更有助于降低血清PCT水平。但楊依磊等[23]研究顯示，對于機械通氣重癥肺炎患者，多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化吸入較單獨靜脈滴注在病死率、臨床有效率和細菌清除率都并未顯示出更加優越的有效性，在安全性方面反而支氣管痙攣的發生率顯著提高[23]，這可能是納入人群的差異所導致。
3.2 安全性
（1）腎毒性：根據既往研究報道，腎毒性是多黏菌素B最常見的不良反應，通常表現為肌酐清除率降低、血尿素氮濃度升高和少尿等[13]。不同文獻報道多黏菌素B腎毒性發生率差異較大，其發生率在12.7%～60%不等[24-27]，可能是患者群體選擇與腎毒性診斷標準不同所導致。本研究綜合評估了患者多黏菌素B藥物相關性急性腎損傷，結果顯示多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化吸入的急性腎損傷發生率與單純靜脈滴注相比差異無統計學意義，即使用多黏菌素B時，在靜脈滴注的基礎上聯合霧化吸入并不會增加腎毒性的發生風險。（2）氣道不良反應：多黏菌素B霧化吸入的常見不良反應有咳嗽、支氣管痙攣等。Pereira等[28]發現19例吸入硫酸多黏菌素B的患者中有4例發生咳嗽或支氣管痙攣，藥物減量后不良反應消失。楊依磊等[23]研究也顯示，多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化吸入較單獨靜脈滴注支氣管痙攣的發生率顯著升高。在使用多黏菌素B霧化治療之前事先使用左旋沙丁胺醇霧化可極大程度上避免相關氣道不良反應。（3）皮膚色素沉著：靜脈應用多黏菌素B可導致皮膚色素沉著，多見于頸面部，其具體機制不明，可能與炎癥過程中朗格漢斯細胞增生、真皮白細胞介素6過度表達、組胺釋放、黑色素細胞活化有關[29]。色素沉著不影響治療效果，大多數患者停藥后3～6個月可自行恢復。本研究患者群體為重癥患者，主要評估臨床療效，因此未統計色素沉著發生率。（4）神經毒性：多黏菌素B神經毒性主要表現為頭暈及共濟失調、面部潮紅、嗜睡、外周感覺異常、胸痛等[6]，但由于重癥患者大多處于鎮痛鎮靜狀態，難以評估。
本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性研究，對于患者的選擇及不同用藥方案的確定具有一定的滯后性；（2）本研究為單中心研究，且患者例數偏少，仍需進一步擴大樣本進行研究與驗證；（3）未監測收集患者血藥濃度，無法分析臨床療效及各項指標是否與血藥濃度相關。
綜上所述，本研究通過分析比較單純靜脈滴注和靜脈聯合霧化吸入治療CRO肺炎的效果，發現治療CRO肺炎患者時，在使用多黏菌素B靜脈滴注的基礎上聯合霧化吸入治療方案優于單純靜脈滴注治療，且不增加腎毒性發生的風險。在權衡獲益與風險后，推薦危重癥患者靜脈滴注聯合霧化吸入多黏菌素B治療CRO肺炎。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
