引用本文： 李蔚然, 徐英華. 阻塞性睡眠呼吸暫停誘導心臟重塑的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(11): 823-827. doi: 10.7507/1671-6205.202404035 復制
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阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）低通氣綜合征，是一種睡眠相關呼吸障礙，引起慢性間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂，胸腔內負壓增加和交感神經活性增加等。臨床上主要可表現為打鼾，鼾聲大且不規律，夜間窒息感、憋醒，日間過度嗜睡、神經認知能力下降及軀體疾病等癥候群[1]。它與微血管和大血管改變引起的多系統靶器官損傷有關，從而導致頸動脈和冠狀動脈粥樣硬化、微量白蛋白尿和心臟重塑（cardiac remodeling，RA）[2]。后者包括左心室肥厚，以及舒張和收縮功能障礙。近期越來越多的證據表明，OSA還會誘發右心室重構，這種重構更難以診斷[3]。明確OSA導致全心重構發生的具體機制、在人群中篩查OSA并盡早干預，對心血管疾病的發生、提高治療療效及防止復發至關重要。因此，本文就OSA誘導心臟重塑的相關機制進行綜述。
1 心臟重塑
心臟重塑包括生理性重塑和病理性重塑。病理性重塑是一種以心肌細胞肥大、凋亡及間質纖維化為特征的過程，它是心臟的一種修復和代償，是心肌在應對機械和神經刺激改變而做出的被動適應性反應[4]。在細胞水平上，促進RA的過程包括心肌細胞肥大、凋亡、興奮-收縮偶聯改變、能量學異常、間質纖維化、細胞外基質重塑、毛細血管減少、血管功能障礙和炎癥；而在分子水平上，這些過程是由基因和蛋白表達的顯著改變驅動的[5]。在宏觀水平上，RA與心腔大小、形狀、室壁厚度及收縮功能的顯著變化有關。并且重構的分子、細胞和組織學特征可能因心臟損傷的原因和嚴重程度而異，這些過程不能通過心內膜心肌活檢進行常規評價，但可能通過幾種生物標志物的循環水平反映。目前不同類別的生物標志物（如蛋白質、非編碼RNA、代謝物和/或表觀遺傳修飾）和每個類別的幾種生物標志物可能在心力衰竭發生、進展和長期結局的某些方面提供信息，但大多數未能進入臨床實踐，這可能是由于RA的生物學復雜性[6]。臨床常見的急性心肌損傷、高血壓、糖尿病、慢性腎病會發生不良RA，通過機械或超負荷、交感神經-迷走神經失衡、代謝紊亂、炎癥和潛在的許多其他因素對心臟施加慢性壓力。它是細胞和組織水平上一系列復雜的轉錄、信號傳導、結構和功能事件的結果，這些事件最終會影響心臟的大小、質量、幾何形狀、功能和電活動。起初，這些反應可能是適應性的，但隨著時間的推移，這些反應會變得適應不良，不良重構預示更差的預后，左心室的幾何形狀、收縮和舒張功能、電活動以及左心房甚至右心腔最終均受到影響，并導致進一步的心肌損傷，形成惡性循環[7]。心臟磁共振成像已成為無創評估心臟形態和功能的金標準[8]，特別是通過心臟磁共振特征跟蹤和細胞外體積分數等先進技術，可使用應變參數和組織特征檢測細微的心功能不全和亞臨床變化以評估心臟重塑[9]。
2 左心室重構及功能障礙
有研究證明，間歇性低氧可誘導左心室重構，這被認為是OSA導致左心功能障礙的基礎[10]。雖然間歇性低氧對心血管系統的負面影響尚未完全闡明，但已提出多種假設機制，包括交感神經-迷走神經失衡、代謝水平、氧化應激、全身炎癥、缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α）轉錄反應失調和由此產生的促凋亡內質網應激、鈣調節失調和線粒體功能障礙等共同驅動心肌損傷和衰竭。
2.1 交感神經-迷走神經失衡
大量研究表明，慢性間歇性低氧引起的低氧血癥可激活交感神經系統，機體通過頸動脈體持續監測動脈血氧水平[11]。缺氧時，頸動脈體感覺神經活動增強，感覺信息傳遞到孤束核（nucleus tractus solitarius，nTS）和延髓頭端腹外側區（rostral ventrolateral medulla，RVLM）的腦干神經元，隨之下行到脊髓的交感神經元。因此，頸動脈體化學反射是缺氧條件下交感神經張力的主要調節器，睡眠呼吸暫停患者表現出頸動脈體化學反射增強[12]。間歇性低氧對頸動脈體產生兩種主要影響：（1）對急性缺氧的反應增強；（2）反復缺氧后基線感覺活動逐漸增加，這種現象稱為感覺長期易化[13-14]。其次，間歇性低氧還通過改變海馬能神經傳遞促進nTS和RVLM中來自頸動脈體的感覺信息的處理[15]。腎上腺髓質嗜鉻細胞（adrenal medulla chromaffin cells，AMCCs）受交感神經系統支配，是兒茶酚胺的主要來源，缺氧通過激活交感神經釋放AMCCs中的兒茶酚胺從而發揮作用。頸動脈體的慢性消融可防止間歇性低氧引起的交感神經激活[16]，用交感神經阻滯劑或通過消融腎上腺髓質的交感神經支配治療大鼠可預防間歇性低氧誘發的高血壓。同時，研究表明過度活躍的頸動脈體化學反射很可能通過刺激呼吸來減少動脈二氧化碳分壓，從而降低舌下運動神經元的興奮性，導致氣道塌陷并引起OSA[17]。這些發現均表明頸動脈體化學反射是間歇性低氧誘發的交感神經興奮和隨后發生高血壓的主要驅動因素。此外，Scala等[18]報道了心力衰竭患者中OSA與心臟腎上腺素能損害之間的顯著相關性。暴露于OSA引起的間歇性缺氧和高碳酸血癥，會在睡眠期間急性增加肌肉交感神經活動，即使在去除缺氧刺激后，交感神經仍持續興奮[19]。Bradleyet等[20]發現左心室跨壁壓增加是對胸內負壓的產生和繼發于缺氧誘導的交感神經系統激活的全身血壓升高的反應，這可導致左心室前負荷減少和后負荷增加，從而直接影響左心室的收縮功能。左心室后負荷增加和心率加快又共同促進心肌需氧量的增加，從而帶來更高心肌缺血和心律失常的風險，并且慢性地促進左心室肥大和左心衰竭。總而言之，交感神經系統在心力衰竭的神經激素機制中是最突出的，其推動心臟在超負荷水平下工作，并對衰竭的心臟產生顯著的毒性作用，增加慢性失代償性心力衰竭的發病率和病死率。
2.2 代謝
OSA的典型病理特征間歇性缺氧不僅是心肌對缺血再灌注敏感性增加的原因[21]，而且會促使OSA患者出現脂質代謝紊亂，表現為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥，以及高密度脂蛋白膽固醇降低、脂質過氧化。脂質代謝紊亂導致的體重增加和肥胖又通過多種途徑促進OSA的發展。研究發現甘油三酯水平隨OSA嚴重程度增高而增高，這可能是因為OSA間歇性缺氧引起HIF-1α上調，脂肪組織的脂解作用及肝臟的生物合成增加，促進極低密度脂蛋白的分泌，富含甘油三酯的脂蛋白清除延遲所致[22]。研究證實心血管疾病風險的替代標志物，包括交感神經激活，全身炎癥和內皮功能障礙等指標，在患有OSA的肥胖患者中比那些沒有OSA的患者中顯著增加[23]。Avelar等[24]在肥胖患者中探索了OSA對左心重構的影響，對455名嚴重肥胖受試者和59名非肥胖對照受試者進行了超聲心動圖和實驗室檢查，發現肥胖受試者有更嚴重的夜間低氧血癥、更高的收縮壓和體重指數，以上與左心室質量增加獨立相關。患OSA的肥胖患者左心房容積指數增加，左心舒張功能減低，提示OSA可導致心功能的早期亞臨床損害。此外，來自動物模型和OSA患者的研究結果表明，間歇性缺氧加劇了肥胖患者的代謝功能障礙，增加了胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝疾病[25]。在代謝綜合征患者中，中重度OSA的患病率高達60%，代謝綜合征和OSA的共病會增強心血管疾病的其他潛在機制[26]。總之，以上結果均支持OSA會加重肥胖和代謝綜合征引起的心臟代謝風險，認識和治療OSA可能會降低肥胖患者的心血管疾病風險。
2.3 炎癥
OSA引發的全身性炎癥在間歇性低氧誘導的左心室重塑中起重要作用，炎癥是血管疾病的中心機制。暴露于體外間歇性缺氧的人內皮細胞出現核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活，隨之內皮細胞激活，NF-κB在暴露于間歇性低氧嚙齒動物的血管中也被激活，導致一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度下降，內膜-中膜增厚和動脈粥樣硬化[27]。NF-κB介導的血管炎癥依賴于細胞外信號調節激酶/p38-絲裂原活化蛋白激酶和TLR4信號通路[28]，導致誘導型一氧化氮合酶、單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6、E-選擇素、血管細胞粘附分子-1、細胞間粘附分子-1的表達增加[29]。越來越多的證據表明，脂肪組織和內皮細胞之間相互作用，慢性間歇性低氧可誘導脂肪組織出現早期炎癥，繼而參與低氧誘導的內皮細胞功能障礙和動脈粥樣硬化[30]。同時在其他炎癥介質中，花生四烯酸衍生的產物白三烯在OSA患者、嚙齒類動物和間歇性低氧暴露的細胞中增加，從而促進血管重構、單核細胞激活和早期動脈粥樣硬化。炎癥反應和自由基的產生可能導致心肌氧化和抗氧化活性之間的失衡，繼而心肌損傷，并增加心肌缺血的易感性。心肌缺血導致ATP產生不足、無機磷酸鹽蓄積和心肌酸中毒，最終可抑制興奮-收縮偶聯并引起局部心室收縮功能障礙。
2.4 間歇性缺氧
在OSA患者中，間歇性低氧會升高血壓，高血壓患者中OSA的患病率約為50%，頑固性高血壓患者中OSA的患病率高達71%，OSA合并高血壓患者中高血壓危象的發生率為15.70%[31]。OSA誘導的間歇性缺氧，引起氧化應激和炎癥，導致血管內皮功能障礙，降低血管內皮舒張能力，交感神經興奮，并引起血管收縮、血管阻力增加和血管重塑。缺氧導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，進而導致高血壓[32]。缺氧刺激彈性纖維網絡的解體、斷裂和斷裂纖維端點之間的疏遠，并誘導膠原和粘液在細胞外基質中的層間積聚以及血管周圍纖維化。OSA患者若血壓控制不佳，長期血壓升高可致心肌細胞受損，高度活躍的交感神經促進神經內分泌因子激活，加速心肌重構，同樣促進心力衰竭發生[33]。這些由缺氧引起的心血管重構事件在持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療后恢復正常。與肥胖相關的血流動力學變化可能有助于OSA患者左心室質量增加。Parisi等[34]指出，與無夜間呼吸暫停的心力衰竭患者相比，合并OSA的心力衰竭患者具有更高的心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）厚度值，這表明EAT可能是OSA和心血管風險增加之間的病理生理學聯系。此外，CPAP治療可降低肥胖OSA患者的EAT并顯著改善心臟代謝參數[35]。EAT是幾種脂肪細胞因子的來源，通過血管分泌和旁分泌機制直接影響心肌。研究已證明EAT厚度與交感神經系統過度活躍高度相關，并且是心力衰竭患者中兒茶酚胺的局部來源[36]，這表明交感神經系統過度活躍是心力衰竭中睡眠呼吸暫停與EAT之間的潛在病理生理學聯系。總體而言，交感神經活性增加、內皮功能障礙、全身炎癥、氧化應激和間歇性缺氧誘導的代謝異常在左心室重塑和功能障礙的進展中起主要作用。
3 左心房重構及功能障礙
研究表明OSA患者的左心房容積顯著增加，左心房增大被認為是由于左心室壓力升高和舒張功能障礙所致。有證據顯示間歇性低氧是OSA引起的心房顫動的主要誘因[37]。夜間氧飽和度降低是OSA患者房顫發生率增加的獨立預測因子，也是OSA患者進行轉復后房顫復發的良好預測因子[38]。在動物模型中，間歇性低氧的暴露本身降低了心房顫動閾值[39]，從而誘導心房重構，這是發生心房顫動的主要原因[40]。在嚙齒動物中，間歇性低氧誘導的心房重構的特征是連接蛋白表達下降[41]和心房間質纖維化增加[42]，期間伴隨著心房電重構，有效不應期增加，延長心房傳導時間和傳導異質性，這可能與心房離子通道表達和功能的變化有關。眾所周知，心臟自主神經系統的交感神經和副交感神經成分都是引起心房顫動的原因[40]，最近幾項在嚙齒動物中的研究證實，間歇性低氧誘導的交感神經-迷走神經失衡是OSA相關心房顫動的主要原因[41，43]。心房結構和電重構依賴于幾種細胞內信號通路的激活，如Janus激酶/信號轉導器和轉錄激活因子[41]、磷酸肌醇3-激酶/Akt[42]、轉化生長因子β/Smad[39]，以及NADPH氧化酶2依賴的氧化應激[44]。對OSA治療的更多探索，如CPAP，有望改變預期OSA相關心律失常的發生率。總之，交感神經-迷走神經失衡以及與間歇性低氧可能有助于心房結構和電重構。
4 右心室重構及功能障礙
在OSA患者中，間歇性低氧和肺動脈高壓可導致右心室肥厚和功能障礙[45]。在OSA和低通氣發作時，胸內壓發生波動，從而影響心臟的舒張期，隨之心房擴張。首先，胸內負壓加大使上下腔靜脈回心血液量增多和血流速度增快，導致右心室過度擴張，壓力增大，增加肺動脈壓力；其次，由于右心室過度擴張，室間隔左移，左心室舒張期充盈量減少，導致其每搏輸出量減少，結果使左心室負荷增加，加之OSA可以引起和加重高血壓，兩者綜合作用可以造成左心室肥厚。胸內壓大幅度波動還會對心臟產生剪切力損傷，增加二尖瓣、三尖瓣以及胸膜腔內大血管的向外牽張力，使心房室向外擴張，瓣膜關閉不全[46]。以上過程可引發肺血管過度收縮和血管結構改變，包括肺血管細胞的凋亡、增殖、遷移以及細胞外基質的產生和降解。其中血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）構成血管壁的中間層，其變化可影響肺血管重塑。根據結構和功能的不同，VSMC可分為收縮型和合成型[47]。正常情況下，VSMC成熟后是收縮型的，但VSMC的分化和成熟仍會受到某些內環境因子的影響，如血小板源性生長因子BB和血管緊張素Ⅱ的去分化，在刺激下成為低分化的合成表型，該過程稱為VSMC表型轉化。其特征在于異常細胞增殖、遷移、凋亡和合成[48]。血管平滑肌細胞由收縮型向合成型轉變，導致血管平滑肌細胞過度增殖和遷移，收縮蛋白表達減少[49]，血管壁增厚，導致血管腔變窄，血壓升高。VSMC的表型轉化是導致血管重塑的重要環節，引起低灌注、器官功能障礙，甚至終末器官衰竭，也可導致肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、血管再狹窄等[50]。這些變化引起右心室肥厚和右心室壓力升高，同時也顯著降低了肺動脈的順應性。一些患者盡管有相似的右心室后負荷，可以發展為適應性右心室肥大，但是也有人出現右心室不適應性肥大，表現為右心室擴張、纖維化和右心衰竭[51]。右心室結構和功能的改變已被證實可以預測OSA相關心肺疾病的臨床結果[52]。然而，關于OSA引起的右心室功能和形態變化以及控制這些變化的因素缺乏一致性的證據。內皮細胞產生的內皮素-1在肺動脈平滑肌細胞中誘導血管收縮和細胞增殖，從而參與肺動脈高壓的發病機制。此外，肺動脈高壓患者表現出右心室心肌內皮素軸的上調，這可能是通過增強心肌收縮力和心輸出量來抵消后負荷增加的代償機制[53]。內皮素-1通過內皮素A型和B型受體作用于平滑肌，內皮素A型受體激活通過絲裂原激活的蛋白激酶和酪氨酸激酶途徑導致細胞增殖，而內皮素B型受體在內皮細胞中表現出抗凋亡的特性。心臟活動期間呼吸窘迫和供氧不足導致肺血管負荷增加，通過肺動脈壓升高和氧相關應激，導致右心室肥大、心室擴張，并促進動脈粥樣硬化的發展。此外，由于兩個心室之間存在密切的解剖學聯系，OSA誘導的左心室功能障礙也可能導致右心室功能障礙[54]。
5 總結與展望
綜上所述，OSA患者心臟結構和功能的改變是多因素共同作用的結果，已有研究證實合并OSA的心功能不全患者實施CPAP治療后可明顯糾正低氧血癥，同時改善心臟射血分數和心功能分級。未來仍需更多研究進一步探索OSA與心臟重塑的之間的聯系，將來針對OSA的研究或許可以深入到基因領域。早期明確OSA患者心臟結構及功能改變的具體機制，采取有效手段對OSA進行干預，對減輕和防止OSA患者心功能損害具有重要意義。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）低通氣綜合征，是一種睡眠相關呼吸障礙，引起慢性間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂，胸腔內負壓增加和交感神經活性增加等。臨床上主要可表現為打鼾，鼾聲大且不規律，夜間窒息感、憋醒，日間過度嗜睡、神經認知能力下降及軀體疾病等癥候群[1]。它與微血管和大血管改變引起的多系統靶器官損傷有關，從而導致頸動脈和冠狀動脈粥樣硬化、微量白蛋白尿和心臟重塑（cardiac remodeling，RA）[2]。后者包括左心室肥厚，以及舒張和收縮功能障礙。近期越來越多的證據表明，OSA還會誘發右心室重構，這種重構更難以診斷[3]。明確OSA導致全心重構發生的具體機制、在人群中篩查OSA并盡早干預，對心血管疾病的發生、提高治療療效及防止復發至關重要。因此，本文就OSA誘導心臟重塑的相關機制進行綜述。
1 心臟重塑
心臟重塑包括生理性重塑和病理性重塑。病理性重塑是一種以心肌細胞肥大、凋亡及間質纖維化為特征的過程，它是心臟的一種修復和代償，是心肌在應對機械和神經刺激改變而做出的被動適應性反應[4]。在細胞水平上，促進RA的過程包括心肌細胞肥大、凋亡、興奮-收縮偶聯改變、能量學異常、間質纖維化、細胞外基質重塑、毛細血管減少、血管功能障礙和炎癥；而在分子水平上，這些過程是由基因和蛋白表達的顯著改變驅動的[5]。在宏觀水平上，RA與心腔大小、形狀、室壁厚度及收縮功能的顯著變化有關。并且重構的分子、細胞和組織學特征可能因心臟損傷的原因和嚴重程度而異，這些過程不能通過心內膜心肌活檢進行常規評價，但可能通過幾種生物標志物的循環水平反映。目前不同類別的生物標志物（如蛋白質、非編碼RNA、代謝物和/或表觀遺傳修飾）和每個類別的幾種生物標志物可能在心力衰竭發生、進展和長期結局的某些方面提供信息，但大多數未能進入臨床實踐，這可能是由于RA的生物學復雜性[6]。臨床常見的急性心肌損傷、高血壓、糖尿病、慢性腎病會發生不良RA，通過機械或超負荷、交感神經-迷走神經失衡、代謝紊亂、炎癥和潛在的許多其他因素對心臟施加慢性壓力。它是細胞和組織水平上一系列復雜的轉錄、信號傳導、結構和功能事件的結果，這些事件最終會影響心臟的大小、質量、幾何形狀、功能和電活動。起初，這些反應可能是適應性的，但隨著時間的推移，這些反應會變得適應不良，不良重構預示更差的預后，左心室的幾何形狀、收縮和舒張功能、電活動以及左心房甚至右心腔最終均受到影響，并導致進一步的心肌損傷，形成惡性循環[7]。心臟磁共振成像已成為無創評估心臟形態和功能的金標準[8]，特別是通過心臟磁共振特征跟蹤和細胞外體積分數等先進技術，可使用應變參數和組織特征檢測細微的心功能不全和亞臨床變化以評估心臟重塑[9]。
2 左心室重構及功能障礙
有研究證明，間歇性低氧可誘導左心室重構，這被認為是OSA導致左心功能障礙的基礎[10]。雖然間歇性低氧對心血管系統的負面影響尚未完全闡明，但已提出多種假設機制，包括交感神經-迷走神經失衡、代謝水平、氧化應激、全身炎癥、缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α）轉錄反應失調和由此產生的促凋亡內質網應激、鈣調節失調和線粒體功能障礙等共同驅動心肌損傷和衰竭。
2.1 交感神經-迷走神經失衡
大量研究表明，慢性間歇性低氧引起的低氧血癥可激活交感神經系統，機體通過頸動脈體持續監測動脈血氧水平[11]。缺氧時，頸動脈體感覺神經活動增強，感覺信息傳遞到孤束核（nucleus tractus solitarius，nTS）和延髓頭端腹外側區（rostral ventrolateral medulla，RVLM）的腦干神經元，隨之下行到脊髓的交感神經元。因此，頸動脈體化學反射是缺氧條件下交感神經張力的主要調節器，睡眠呼吸暫停患者表現出頸動脈體化學反射增強[12]。間歇性低氧對頸動脈體產生兩種主要影響：（1）對急性缺氧的反應增強；（2）反復缺氧后基線感覺活動逐漸增加，這種現象稱為感覺長期易化[13-14]。其次，間歇性低氧還通過改變海馬能神經傳遞促進nTS和RVLM中來自頸動脈體的感覺信息的處理[15]。腎上腺髓質嗜鉻細胞（adrenal medulla chromaffin cells，AMCCs）受交感神經系統支配，是兒茶酚胺的主要來源，缺氧通過激活交感神經釋放AMCCs中的兒茶酚胺從而發揮作用。頸動脈體的慢性消融可防止間歇性低氧引起的交感神經激活[16]，用交感神經阻滯劑或通過消融腎上腺髓質的交感神經支配治療大鼠可預防間歇性低氧誘發的高血壓。同時，研究表明過度活躍的頸動脈體化學反射很可能通過刺激呼吸來減少動脈二氧化碳分壓，從而降低舌下運動神經元的興奮性，導致氣道塌陷并引起OSA[17]。這些發現均表明頸動脈體化學反射是間歇性低氧誘發的交感神經興奮和隨后發生高血壓的主要驅動因素。此外，Scala等[18]報道了心力衰竭患者中OSA與心臟腎上腺素能損害之間的顯著相關性。暴露于OSA引起的間歇性缺氧和高碳酸血癥，會在睡眠期間急性增加肌肉交感神經活動，即使在去除缺氧刺激后，交感神經仍持續興奮[19]。Bradleyet等[20]發現左心室跨壁壓增加是對胸內負壓的產生和繼發于缺氧誘導的交感神經系統激活的全身血壓升高的反應，這可導致左心室前負荷減少和后負荷增加，從而直接影響左心室的收縮功能。左心室后負荷增加和心率加快又共同促進心肌需氧量的增加，從而帶來更高心肌缺血和心律失常的風險，并且慢性地促進左心室肥大和左心衰竭。總而言之，交感神經系統在心力衰竭的神經激素機制中是最突出的，其推動心臟在超負荷水平下工作，并對衰竭的心臟產生顯著的毒性作用，增加慢性失代償性心力衰竭的發病率和病死率。
2.2 代謝
OSA的典型病理特征間歇性缺氧不僅是心肌對缺血再灌注敏感性增加的原因[21]，而且會促使OSA患者出現脂質代謝紊亂，表現為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥，以及高密度脂蛋白膽固醇降低、脂質過氧化。脂質代謝紊亂導致的體重增加和肥胖又通過多種途徑促進OSA的發展。研究發現甘油三酯水平隨OSA嚴重程度增高而增高，這可能是因為OSA間歇性缺氧引起HIF-1α上調，脂肪組織的脂解作用及肝臟的生物合成增加，促進極低密度脂蛋白的分泌，富含甘油三酯的脂蛋白清除延遲所致[22]。研究證實心血管疾病風險的替代標志物，包括交感神經激活，全身炎癥和內皮功能障礙等指標，在患有OSA的肥胖患者中比那些沒有OSA的患者中顯著增加[23]。Avelar等[24]在肥胖患者中探索了OSA對左心重構的影響，對455名嚴重肥胖受試者和59名非肥胖對照受試者進行了超聲心動圖和實驗室檢查，發現肥胖受試者有更嚴重的夜間低氧血癥、更高的收縮壓和體重指數，以上與左心室質量增加獨立相關。患OSA的肥胖患者左心房容積指數增加，左心舒張功能減低，提示OSA可導致心功能的早期亞臨床損害。此外，來自動物模型和OSA患者的研究結果表明，間歇性缺氧加劇了肥胖患者的代謝功能障礙，增加了胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝疾病[25]。在代謝綜合征患者中，中重度OSA的患病率高達60%，代謝綜合征和OSA的共病會增強心血管疾病的其他潛在機制[26]。總之，以上結果均支持OSA會加重肥胖和代謝綜合征引起的心臟代謝風險，認識和治療OSA可能會降低肥胖患者的心血管疾病風險。
2.3 炎癥
OSA引發的全身性炎癥在間歇性低氧誘導的左心室重塑中起重要作用，炎癥是血管疾病的中心機制。暴露于體外間歇性缺氧的人內皮細胞出現核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活，隨之內皮細胞激活，NF-κB在暴露于間歇性低氧嚙齒動物的血管中也被激活，導致一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度下降，內膜-中膜增厚和動脈粥樣硬化[27]。NF-κB介導的血管炎癥依賴于細胞外信號調節激酶/p38-絲裂原活化蛋白激酶和TLR4信號通路[28]，導致誘導型一氧化氮合酶、單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6、E-選擇素、血管細胞粘附分子-1、細胞間粘附分子-1的表達增加[29]。越來越多的證據表明，脂肪組織和內皮細胞之間相互作用，慢性間歇性低氧可誘導脂肪組織出現早期炎癥，繼而參與低氧誘導的內皮細胞功能障礙和動脈粥樣硬化[30]。同時在其他炎癥介質中，花生四烯酸衍生的產物白三烯在OSA患者、嚙齒類動物和間歇性低氧暴露的細胞中增加，從而促進血管重構、單核細胞激活和早期動脈粥樣硬化。炎癥反應和自由基的產生可能導致心肌氧化和抗氧化活性之間的失衡，繼而心肌損傷，并增加心肌缺血的易感性。心肌缺血導致ATP產生不足、無機磷酸鹽蓄積和心肌酸中毒，最終可抑制興奮-收縮偶聯并引起局部心室收縮功能障礙。
2.4 間歇性缺氧
在OSA患者中，間歇性低氧會升高血壓，高血壓患者中OSA的患病率約為50%，頑固性高血壓患者中OSA的患病率高達71%，OSA合并高血壓患者中高血壓危象的發生率為15.70%[31]。OSA誘導的間歇性缺氧，引起氧化應激和炎癥，導致血管內皮功能障礙，降低血管內皮舒張能力，交感神經興奮，并引起血管收縮、血管阻力增加和血管重塑。缺氧導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，進而導致高血壓[32]。缺氧刺激彈性纖維網絡的解體、斷裂和斷裂纖維端點之間的疏遠，并誘導膠原和粘液在細胞外基質中的層間積聚以及血管周圍纖維化。OSA患者若血壓控制不佳，長期血壓升高可致心肌細胞受損，高度活躍的交感神經促進神經內分泌因子激活，加速心肌重構，同樣促進心力衰竭發生[33]。這些由缺氧引起的心血管重構事件在持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療后恢復正常。與肥胖相關的血流動力學變化可能有助于OSA患者左心室質量增加。Parisi等[34]指出，與無夜間呼吸暫停的心力衰竭患者相比，合并OSA的心力衰竭患者具有更高的心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）厚度值，這表明EAT可能是OSA和心血管風險增加之間的病理生理學聯系。此外，CPAP治療可降低肥胖OSA患者的EAT并顯著改善心臟代謝參數[35]。EAT是幾種脂肪細胞因子的來源，通過血管分泌和旁分泌機制直接影響心肌。研究已證明EAT厚度與交感神經系統過度活躍高度相關，并且是心力衰竭患者中兒茶酚胺的局部來源[36]，這表明交感神經系統過度活躍是心力衰竭中睡眠呼吸暫停與EAT之間的潛在病理生理學聯系。總體而言，交感神經活性增加、內皮功能障礙、全身炎癥、氧化應激和間歇性缺氧誘導的代謝異常在左心室重塑和功能障礙的進展中起主要作用。
3 左心房重構及功能障礙
研究表明OSA患者的左心房容積顯著增加，左心房增大被認為是由于左心室壓力升高和舒張功能障礙所致。有證據顯示間歇性低氧是OSA引起的心房顫動的主要誘因[37]。夜間氧飽和度降低是OSA患者房顫發生率增加的獨立預測因子，也是OSA患者進行轉復后房顫復發的良好預測因子[38]。在動物模型中，間歇性低氧的暴露本身降低了心房顫動閾值[39]，從而誘導心房重構，這是發生心房顫動的主要原因[40]。在嚙齒動物中，間歇性低氧誘導的心房重構的特征是連接蛋白表達下降[41]和心房間質纖維化增加[42]，期間伴隨著心房電重構，有效不應期增加，延長心房傳導時間和傳導異質性，這可能與心房離子通道表達和功能的變化有關。眾所周知，心臟自主神經系統的交感神經和副交感神經成分都是引起心房顫動的原因[40]，最近幾項在嚙齒動物中的研究證實，間歇性低氧誘導的交感神經-迷走神經失衡是OSA相關心房顫動的主要原因[41，43]。心房結構和電重構依賴于幾種細胞內信號通路的激活，如Janus激酶/信號轉導器和轉錄激活因子[41]、磷酸肌醇3-激酶/Akt[42]、轉化生長因子β/Smad[39]，以及NADPH氧化酶2依賴的氧化應激[44]。對OSA治療的更多探索，如CPAP，有望改變預期OSA相關心律失常的發生率。總之，交感神經-迷走神經失衡以及與間歇性低氧可能有助于心房結構和電重構。
4 右心室重構及功能障礙
在OSA患者中，間歇性低氧和肺動脈高壓可導致右心室肥厚和功能障礙[45]。在OSA和低通氣發作時，胸內壓發生波動，從而影響心臟的舒張期，隨之心房擴張。首先，胸內負壓加大使上下腔靜脈回心血液量增多和血流速度增快，導致右心室過度擴張，壓力增大，增加肺動脈壓力；其次，由于右心室過度擴張，室間隔左移，左心室舒張期充盈量減少，導致其每搏輸出量減少，結果使左心室負荷增加，加之OSA可以引起和加重高血壓，兩者綜合作用可以造成左心室肥厚。胸內壓大幅度波動還會對心臟產生剪切力損傷，增加二尖瓣、三尖瓣以及胸膜腔內大血管的向外牽張力，使心房室向外擴張，瓣膜關閉不全[46]。以上過程可引發肺血管過度收縮和血管結構改變，包括肺血管細胞的凋亡、增殖、遷移以及細胞外基質的產生和降解。其中血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）構成血管壁的中間層，其變化可影響肺血管重塑。根據結構和功能的不同，VSMC可分為收縮型和合成型[47]。正常情況下，VSMC成熟后是收縮型的，但VSMC的分化和成熟仍會受到某些內環境因子的影響，如血小板源性生長因子BB和血管緊張素Ⅱ的去分化，在刺激下成為低分化的合成表型，該過程稱為VSMC表型轉化。其特征在于異常細胞增殖、遷移、凋亡和合成[48]。血管平滑肌細胞由收縮型向合成型轉變，導致血管平滑肌細胞過度增殖和遷移，收縮蛋白表達減少[49]，血管壁增厚，導致血管腔變窄，血壓升高。VSMC的表型轉化是導致血管重塑的重要環節，引起低灌注、器官功能障礙，甚至終末器官衰竭，也可導致肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、血管再狹窄等[50]。這些變化引起右心室肥厚和右心室壓力升高，同時也顯著降低了肺動脈的順應性。一些患者盡管有相似的右心室后負荷，可以發展為適應性右心室肥大，但是也有人出現右心室不適應性肥大，表現為右心室擴張、纖維化和右心衰竭[51]。右心室結構和功能的改變已被證實可以預測OSA相關心肺疾病的臨床結果[52]。然而，關于OSA引起的右心室功能和形態變化以及控制這些變化的因素缺乏一致性的證據。內皮細胞產生的內皮素-1在肺動脈平滑肌細胞中誘導血管收縮和細胞增殖，從而參與肺動脈高壓的發病機制。此外，肺動脈高壓患者表現出右心室心肌內皮素軸的上調，這可能是通過增強心肌收縮力和心輸出量來抵消后負荷增加的代償機制[53]。內皮素-1通過內皮素A型和B型受體作用于平滑肌，內皮素A型受體激活通過絲裂原激活的蛋白激酶和酪氨酸激酶途徑導致細胞增殖，而內皮素B型受體在內皮細胞中表現出抗凋亡的特性。心臟活動期間呼吸窘迫和供氧不足導致肺血管負荷增加，通過肺動脈壓升高和氧相關應激，導致右心室肥大、心室擴張，并促進動脈粥樣硬化的發展。此外，由于兩個心室之間存在密切的解剖學聯系，OSA誘導的左心室功能障礙也可能導致右心室功能障礙[54]。
5 總結與展望
綜上所述，OSA患者心臟結構和功能的改變是多因素共同作用的結果，已有研究證實合并OSA的心功能不全患者實施CPAP治療后可明顯糾正低氧血癥，同時改善心臟射血分數和心功能分級。未來仍需更多研究進一步探索OSA與心臟重塑的之間的聯系，將來針對OSA的研究或許可以深入到基因領域。早期明確OSA患者心臟結構及功能改變的具體機制，采取有效手段對OSA進行干預，對減輕和防止OSA患者心功能損害具有重要意義。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。