引用本文： 李汝芳, 李登媛. CXCL9、CXCL10在肺動脈高壓中的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(11): 818-822. doi: 10.7507/1671-6205.202403027 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種嚴重的心肺血管疾病，根據病因、臨床表現等不同分為五大類，其中，動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）由于病因復雜、病情兇險、發病年齡小和病死率高等特點，研究較為深入，它可以是特發性的、家族性的，也可以與結締組織疾病、門脈高壓、人類免疫缺陷病毒感染等疾病相關，或由藥物或毒素暴露等引起，其特征為肺血管的異常增生和重構，致肺血管阻力進行性增加[1]，最終導致右心衰竭和死亡。盡管鈣離子通道阻滯劑、前列環素類藥物、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑等藥物的使用改善了患者的整體生活質量、運動能力和長期預后[2-5]，但其遠期生存率仍低，5年生存率小于60%[6]。因此，對PAH發病機制的進一步探索及其預后標志物的尋找，以期提高患者的預后及生存率，仍是任重而道遠。
PAH的發病機制十分復雜，涉及遺傳、氧化應激、炎癥與免疫、血管活性介質與信號通路失調和平滑肌細胞離子通道異常等多個環節，其中炎癥反應發揮關鍵作用，它不僅促進肺動脈的血管重塑，還加速疾病進展 [1，7-8]。Tuder[9]和Dorfmuller等[10]研究者先后對白細胞、巨噬細胞和淋巴細胞參與特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）的復雜血管病變進行了描述，巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及樹突狀細胞在肺血管周圍間隙和叢狀病變周圍浸潤[8，11-12]。多種細胞因子、趨化因子、生長因子在PAH中升高，促進血管重構[8]，參與PAH的發生發展。近年來，趨化因子在PAH中的作用逐漸被研究，但其在PAH患者中的作用機制并未明確。本文就近年來有關CXCL9、CXCL10在PAH中的研究進展做一綜述。
1 趨化因子概述
趨化因子是一組分子量為8～14 kDa的小分子分泌蛋白，根據半胱氨酸殘基的位置，分為CXC、CX3C、CC和XC 4個亞家族，通過與七跨膜G蛋白偶聯受體亞群的相互作用來調節不同類型白細胞和其他細胞的運輸，可與中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞等細胞相互作用來控制炎癥，在宿主防御機制中起關鍵作用[13-14]。同時，CXC趨化因子還參與血管平滑肌細胞和內皮細胞增殖和運動[15]。在近50個已鑒定的趨化因子配體中，人類約有17個具有C-X-C模式（即CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL4L1、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL16和CXCL17[14，16]。根據位于N端ELR基序（Glu-Leu-Arg）的存在，CXC趨化因子可分為ELR+和ELR– CXC趨化因子，ELR+ CXC趨化因子包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8和CXCL17，可促進血管生成；而ELR– CXC趨化因子包括CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14和CXCL16，可抑制血管生成活性[14，17]。
趨化因子主要通過招募和聚集細胞到達損傷或炎癥部位以及調節參與炎癥和免疫反應的其他細胞的遷移來發揮其作用[18]。研究發現趨化因子及其受體與多種肺部疾病相關，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、過敏性肺炎、細菌性肺炎、支氣管擴張、肺結核等[19-20]，且可促進非小細胞肺癌、結直腸癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤等腫瘤增殖、侵襲和生長，與腫瘤不良預后相關[21-22]。同時，趨化因子與動脈粥樣硬化、代謝性疾病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、卵巢綜合征等疾病有關[22-23]。基于趨化因子促炎特性及對血管生成的影響，趨化因子在PAH中的作用逐漸被發現。Sanchez等[24]于2007年發現IPAH患者血漿和肺組織中CCL2蛋白水平升高，Perros等[7]在野百合堿誘導的PAH動物模型中發現肺動脈病變周圍CX3CL1的異常表達及炎性浸潤，體外培養的大鼠肺動脈平滑肌細胞表達CX3CR1，CX3CL1可誘導細胞增殖，參與肺動脈重塑過程。趨化因子和趨化因子受體的表達失調與PAH的發生發展有關[25]。近年來，越來越多的CXCL在PAH中的作用逐漸被研究，如CXCL1、CXCL4、CXCL8、CXCL12、CXCL13、CXCL16等[26-29]，尤其是CXCL9、CXCL10在PAH患者中作用的研究逐漸增多。
2 CXCL9、CXCL10及其受體CXCR3
CXCL10（亦稱為IP-10）在胸腺、脾臟和淋巴結中表達，其產生是由干擾素在多種細胞包括單核細胞、角質形成細胞、內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞中誘導的[30]。CXCL10和CXCR3對于炎癥細胞的運輸和招募到損傷組織以及導致組織損傷的炎癥反應很重要[14]，并可以抑制骨髓集落的形成和血管生成[31]。CXCL-9（也稱為MIG）是CXC趨化因子家族的干擾素誘導成員，在γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）誘導下由Th1細胞、NK細胞、樹突狀細胞、內皮細胞等分泌[32]，與其受體CXCR3結合后，可將單核/巨噬細胞趨化募集到炎癥部位，同時活化炎癥細胞釋放促炎因子誘發炎癥反應，故CXCL-9可能在PAH中炎癥細胞浸潤到肺血管周圍區域中發揮作用。
趨化因子受體CXCR3是一個7個跨膜的G蛋白偶聯受體，根據其趨化因子配體的結構被歸類為CXC型受體，在活化的T淋巴細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞上表達，也可在成纖維細胞、平滑肌、上皮細胞和內皮細胞上表達，其有六種趨化因子配體，分別為CXCL4、 CXCL4L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL21。其中，IFN-γ誘導的趨化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11構成了傳統的CXCR3配體，而血小板衍生的趨化因子CXCL4和CXCL4L1是后來才被識別為同時結合CXCR3A和CXCR3B一對獨特的CXCR3配體[33]。CXCL9、CXCL10和CXCL11是三種密切相關的趨化因子，也被稱為IFN-γ誘導的趨化因子，它們均由IFN-γ誘導，成熟的IFN-γ誘導的趨化因子彼此之間顯示出40%的氨基酸序列同源性[33]，但受到其他刺激[33-34]的差異調控，通過與CXCR3相互作用而發揮作用[14]。Zohar等[35]研究表明，CXCL9和CXCL10與CXCR3相互作用可通過STAT1、STAT4和STAT5激活驅動效應細胞Th1/Th17細胞極化，從而促進炎癥反應。
3 CXCL-9、CXCL10與PAH
3.1 CXCL10與PAH
肺動脈內皮細胞（pulmonary artery endothelial cells，PAECs）、肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）和肺動脈成纖維細胞（pulmonary artery fibroblasts，PAFs）分別參與肺動脈的內膜、中膜和外膜的構成，IFN-α和IFN-γ可誘導CXCL10在PAECs、PASMCs和PAFs中表達[36]，同時，不同形式的IFN-α可以與內皮素-1一起增加PASMCs和PAECs中CXCL10的表達[37]。PASMCs在正壓作用下CXCL10表達增加[38]，而TLR3激動劑Poly（I：C）也會增加PAECs中CXCL10的產生[39]。Ross等[40]在43例PAH患者血漿中發現CXCL10的表達升高，另有研究亦發現CXCL1、CXCL8、CXCL10和CXCL12在IPAH血標本中呈高表達[26]，故推測CXCL10在PAH中扮演著重要角色。
3.2 CXCL9與PAH
Koudstaal等[41]在16例IPAH、24例結締組織疾病相關PAH、10例先天性心臟病相關PAH和37例慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）中研究發現，CXCL9在IPAH、結締組織疾病相關PAH和CTEPH患者中升高。但Ross等[40]在PAH患者中發現血漿CXCL10升高，而CXCL9或CXCL11并不升高。而最近綜合生物信息學分析更大的樣本量并選擇了人類肺組織樣本，證實CXCL9在PAH患者肺組織中的表達水平高于健康對照組的肺組織[42]。
近期研究發現，PAH患者血漿中CXCL9和CXCL10升高[43]，促炎因子CXCL9和CXCL10基因在人類PAH肺組織中顯著上調，而在女性PAH患者中上調更明顯，CXCL9和CXCL10可促進PAECs功能障礙[44]。由此可見，CXCL9和CXCL10參與了PAH患者的發生與發展，但具體機制尚未完全闡明，結合上述研究推測可能與CXCL9和CXCL10促進炎癥反應致PAECs功能障礙相關。
4 CXCL9、CXCL10與PAH預后
4.1 CXCL10與PAH預后
一項對40名IPAH患者的隊列研究證實血漿高水平的CXC10與更好的生存率相關，且研究發現CXCL10水平高于111 pg/mL時，可區分幸存者與非幸存者，敏感性為81%，特異性為75%（受試者操作特征曲線下面積為0.74），推測CXCL10可成為PAH預后標志物，但與PAH嚴重程度的標準參數沒有顯著相關性[45]。隨后，有研究者在對61例IPAH患者的研究中發現，與對照組相比，IPAH患者血漿CXCL10、CXCL12和CXCL16的濃度顯著升高，CXCL10水平與氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）和右心室舒張末期直徑呈顯著正相關，與三尖瓣環收縮期位移、右心室射血分數呈顯著負相關，考慮血漿CXCL10的升高反映了IPAH患者的右心室功能障礙及其嚴重程度[29]。血管增生參與了PAH的發病過程[46]，CXCL10屬于ELR– CXC趨化因子，有抑制血管生成活性的功能[47-48]，推測CXCL10通過招募T細胞和抑制血管生成，從而使PAH的血管重塑減少而有了更好的預后。同時，CXCL10在多種細胞（包括內皮細胞、上皮細胞和造血細胞）上有結合位點，具有抑制內皮細胞增殖的能力，可通過抑制鈣蛋白酶阻斷血管內皮生長因素誘導的內皮細胞運動和內皮細胞管的形成，抑制血管內皮生長因子誘導的內皮細胞運動，從而抑制血管生成[49]，故CXCL10的升高可能是阻礙IPAH患者肺血管和右心室重構進展的一種代償機制。
但與上述研究觀點相反的是，有研究者同樣發現高水平CXCL10與IPAH患者mRAP呈正相關，高水平CXCL10的患者總生存率（overall survival，OS）較差，推測增加CXCL1、CXCL8、CXCL10和CXCL12可能通過增強中性粒細胞的招募、ERK1/2和PI3K/Akt通路的磷酸化以及肺動脈中巨噬細胞的浸潤來提高炎癥水平，從而增加IPAH發生率的可能性，CXCL8、CXCL10和CXCL12升高可能促進血管平滑肌細胞增殖和遷移，增強肺血管重構，但該研究的OS沒有統計學意義[26]，考慮樣本量較小，故仍需大樣本研究來證實。另有研究發現前列環素類藥物治療門脈性PAH患者過程中，血漿CXCL-9和CXCL-10的濃度升高預示門脈性PAH患者對此類藥物治療的反應性低，不利于肺血管重構的改善[50]。近期有研究對IPAH、結締組織病相關PAH、毒素相關PAH進行分析，發現血漿CXCL10升高與PAH高病死率相關[51]。PAECs主要參與構成肺動脈內膜，不僅具有抗炎、抗血栓的作用，對于血管功能的維持具有重要作用[52]。內皮細胞功能障礙可導致內皮細胞中多種細胞信號通路的激活，使PAECs、PASMCs和PASMCs不受控制的增殖，最終導致血管重構和肺血管閉塞，促進PAH進展[53]。最新研究發現CXCL9和CXCL10炎性基因在人類PAH肺中顯著上調，且CXCL9和CXCL10可促進PAEC功能障礙，在動物模型中，敲除雄性小鼠中Uty基因可促進CXCL9和CXCL10的表達，抑制小鼠中CXCL9和CXCL10的活性，可顯著降低PAH的嚴重程度[44]。推測CXCL-9和CXCL-10的升高預示著PAH預后不良。
以上研究的研究對象均為PAH患者，但其亞型有所不同，故CXCL10在PAH中究竟是保護性因子還是預后不良的因子仍需大量樣本及更多隨機對照研究來證實。
4.2 CXCL9可成為PAH預后標記物？
CXCL9和CXCL10同屬IFN誘導的ELR– CXC趨化因子，目前已有研究證實CXCL9升高與CTEPH患者生存率的降低顯著相關，是CTEPH患者預后的標志物[41]。但CXCL9在PAH患者中預后相關研究相對較少，結合上述研究結果，CXCL9可促進內皮細胞功能障礙，抑制其活性后可降低PAH嚴重程度，同時CXCL9升高可降低門脈性肺動脈高壓患者對前列環素類藥物治療的反應性，使肺血管的重構改善不佳[44，50]，考慮CXCL9與PAH的發生與發展密切相關。最新一項隊列研究納入了特發性、遺傳性或厭食性相關的PAH，檢測多種細胞因子標記物對PAH的預后價值，證實血清CXCL9是PAH死亡或移植的預測因子，且受試者操作特征曲線分析CXCL9無移植生存的最佳閾值為CXCL9<625.5 pg/mL[43]，推測CXCL9可成為PAH預后標志物，但仍需更多隨機對照研究來驗證。
5 總結與展望
綜上所述，PAH是一種嚴重的心肺血管疾病，發病機制不明，經治療后整體生活質量、運動能力及長期預后可有所改善，但生存率仍低，整體預后差，故進一步探索其發病機制及預后標志物可為PAH的診療提供幫助。CXCL9和CXCL10在PAH患者血漿和肺組織中表達升高，基于CXCL9和CXCL10的促炎作用、抑制血管生成活性及破壞肺血管內皮細胞功能，推測CXCL9和CXCL10參與了PAH的發生與發展，但CXCL9和CXCL10在PAH中的作用機制及其預后價值仍需大樣本及隨機對照研究來探索，以期為PAH治療找到新靶點，提高其生存率。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種嚴重的心肺血管疾病，根據病因、臨床表現等不同分為五大類，其中，動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）由于病因復雜、病情兇險、發病年齡小和病死率高等特點，研究較為深入，它可以是特發性的、家族性的，也可以與結締組織疾病、門脈高壓、人類免疫缺陷病毒感染等疾病相關，或由藥物或毒素暴露等引起，其特征為肺血管的異常增生和重構，致肺血管阻力進行性增加[1]，最終導致右心衰竭和死亡。盡管鈣離子通道阻滯劑、前列環素類藥物、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑等藥物的使用改善了患者的整體生活質量、運動能力和長期預后[2-5]，但其遠期生存率仍低，5年生存率小于60%[6]。因此，對PAH發病機制的進一步探索及其預后標志物的尋找，以期提高患者的預后及生存率，仍是任重而道遠。
PAH的發病機制十分復雜，涉及遺傳、氧化應激、炎癥與免疫、血管活性介質與信號通路失調和平滑肌細胞離子通道異常等多個環節，其中炎癥反應發揮關鍵作用，它不僅促進肺動脈的血管重塑，還加速疾病進展 [1，7-8]。Tuder[9]和Dorfmuller等[10]研究者先后對白細胞、巨噬細胞和淋巴細胞參與特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）的復雜血管病變進行了描述，巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及樹突狀細胞在肺血管周圍間隙和叢狀病變周圍浸潤[8，11-12]。多種細胞因子、趨化因子、生長因子在PAH中升高，促進血管重構[8]，參與PAH的發生發展。近年來，趨化因子在PAH中的作用逐漸被研究，但其在PAH患者中的作用機制并未明確。本文就近年來有關CXCL9、CXCL10在PAH中的研究進展做一綜述。
1 趨化因子概述
趨化因子是一組分子量為8～14 kDa的小分子分泌蛋白，根據半胱氨酸殘基的位置，分為CXC、CX3C、CC和XC 4個亞家族，通過與七跨膜G蛋白偶聯受體亞群的相互作用來調節不同類型白細胞和其他細胞的運輸，可與中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞等細胞相互作用來控制炎癥，在宿主防御機制中起關鍵作用[13-14]。同時，CXC趨化因子還參與血管平滑肌細胞和內皮細胞增殖和運動[15]。在近50個已鑒定的趨化因子配體中，人類約有17個具有C-X-C模式（即CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL4L1、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL16和CXCL17[14，16]。根據位于N端ELR基序（Glu-Leu-Arg）的存在，CXC趨化因子可分為ELR+和ELR– CXC趨化因子，ELR+ CXC趨化因子包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8和CXCL17，可促進血管生成；而ELR– CXC趨化因子包括CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14和CXCL16，可抑制血管生成活性[14，17]。
趨化因子主要通過招募和聚集細胞到達損傷或炎癥部位以及調節參與炎癥和免疫反應的其他細胞的遷移來發揮其作用[18]。研究發現趨化因子及其受體與多種肺部疾病相關，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、過敏性肺炎、細菌性肺炎、支氣管擴張、肺結核等[19-20]，且可促進非小細胞肺癌、結直腸癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤等腫瘤增殖、侵襲和生長，與腫瘤不良預后相關[21-22]。同時，趨化因子與動脈粥樣硬化、代謝性疾病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、卵巢綜合征等疾病有關[22-23]。基于趨化因子促炎特性及對血管生成的影響，趨化因子在PAH中的作用逐漸被發現。Sanchez等[24]于2007年發現IPAH患者血漿和肺組織中CCL2蛋白水平升高，Perros等[7]在野百合堿誘導的PAH動物模型中發現肺動脈病變周圍CX3CL1的異常表達及炎性浸潤，體外培養的大鼠肺動脈平滑肌細胞表達CX3CR1，CX3CL1可誘導細胞增殖，參與肺動脈重塑過程。趨化因子和趨化因子受體的表達失調與PAH的發生發展有關[25]。近年來，越來越多的CXCL在PAH中的作用逐漸被研究，如CXCL1、CXCL4、CXCL8、CXCL12、CXCL13、CXCL16等[26-29]，尤其是CXCL9、CXCL10在PAH患者中作用的研究逐漸增多。
2 CXCL9、CXCL10及其受體CXCR3
CXCL10（亦稱為IP-10）在胸腺、脾臟和淋巴結中表達，其產生是由干擾素在多種細胞包括單核細胞、角質形成細胞、內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞中誘導的[30]。CXCL10和CXCR3對于炎癥細胞的運輸和招募到損傷組織以及導致組織損傷的炎癥反應很重要[14]，并可以抑制骨髓集落的形成和血管生成[31]。CXCL-9（也稱為MIG）是CXC趨化因子家族的干擾素誘導成員，在γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）誘導下由Th1細胞、NK細胞、樹突狀細胞、內皮細胞等分泌[32]，與其受體CXCR3結合后，可將單核/巨噬細胞趨化募集到炎癥部位，同時活化炎癥細胞釋放促炎因子誘發炎癥反應，故CXCL-9可能在PAH中炎癥細胞浸潤到肺血管周圍區域中發揮作用。
趨化因子受體CXCR3是一個7個跨膜的G蛋白偶聯受體，根據其趨化因子配體的結構被歸類為CXC型受體，在活化的T淋巴細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞上表達，也可在成纖維細胞、平滑肌、上皮細胞和內皮細胞上表達，其有六種趨化因子配體，分別為CXCL4、 CXCL4L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL21。其中，IFN-γ誘導的趨化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11構成了傳統的CXCR3配體，而血小板衍生的趨化因子CXCL4和CXCL4L1是后來才被識別為同時結合CXCR3A和CXCR3B一對獨特的CXCR3配體[33]。CXCL9、CXCL10和CXCL11是三種密切相關的趨化因子，也被稱為IFN-γ誘導的趨化因子，它們均由IFN-γ誘導，成熟的IFN-γ誘導的趨化因子彼此之間顯示出40%的氨基酸序列同源性[33]，但受到其他刺激[33-34]的差異調控，通過與CXCR3相互作用而發揮作用[14]。Zohar等[35]研究表明，CXCL9和CXCL10與CXCR3相互作用可通過STAT1、STAT4和STAT5激活驅動效應細胞Th1/Th17細胞極化，從而促進炎癥反應。
3 CXCL-9、CXCL10與PAH
3.1 CXCL10與PAH
肺動脈內皮細胞（pulmonary artery endothelial cells，PAECs）、肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）和肺動脈成纖維細胞（pulmonary artery fibroblasts，PAFs）分別參與肺動脈的內膜、中膜和外膜的構成，IFN-α和IFN-γ可誘導CXCL10在PAECs、PASMCs和PAFs中表達[36]，同時，不同形式的IFN-α可以與內皮素-1一起增加PASMCs和PAECs中CXCL10的表達[37]。PASMCs在正壓作用下CXCL10表達增加[38]，而TLR3激動劑Poly（I：C）也會增加PAECs中CXCL10的產生[39]。Ross等[40]在43例PAH患者血漿中發現CXCL10的表達升高，另有研究亦發現CXCL1、CXCL8、CXCL10和CXCL12在IPAH血標本中呈高表達[26]，故推測CXCL10在PAH中扮演著重要角色。
3.2 CXCL9與PAH
Koudstaal等[41]在16例IPAH、24例結締組織疾病相關PAH、10例先天性心臟病相關PAH和37例慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）中研究發現，CXCL9在IPAH、結締組織疾病相關PAH和CTEPH患者中升高。但Ross等[40]在PAH患者中發現血漿CXCL10升高，而CXCL9或CXCL11并不升高。而最近綜合生物信息學分析更大的樣本量并選擇了人類肺組織樣本，證實CXCL9在PAH患者肺組織中的表達水平高于健康對照組的肺組織[42]。
近期研究發現，PAH患者血漿中CXCL9和CXCL10升高[43]，促炎因子CXCL9和CXCL10基因在人類PAH肺組織中顯著上調，而在女性PAH患者中上調更明顯，CXCL9和CXCL10可促進PAECs功能障礙[44]。由此可見，CXCL9和CXCL10參與了PAH患者的發生與發展，但具體機制尚未完全闡明，結合上述研究推測可能與CXCL9和CXCL10促進炎癥反應致PAECs功能障礙相關。
4 CXCL9、CXCL10與PAH預后
4.1 CXCL10與PAH預后
一項對40名IPAH患者的隊列研究證實血漿高水平的CXC10與更好的生存率相關，且研究發現CXCL10水平高于111 pg/mL時，可區分幸存者與非幸存者，敏感性為81%，特異性為75%（受試者操作特征曲線下面積為0.74），推測CXCL10可成為PAH預后標志物，但與PAH嚴重程度的標準參數沒有顯著相關性[45]。隨后，有研究者在對61例IPAH患者的研究中發現，與對照組相比，IPAH患者血漿CXCL10、CXCL12和CXCL16的濃度顯著升高，CXCL10水平與氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）和右心室舒張末期直徑呈顯著正相關，與三尖瓣環收縮期位移、右心室射血分數呈顯著負相關，考慮血漿CXCL10的升高反映了IPAH患者的右心室功能障礙及其嚴重程度[29]。血管增生參與了PAH的發病過程[46]，CXCL10屬于ELR– CXC趨化因子，有抑制血管生成活性的功能[47-48]，推測CXCL10通過招募T細胞和抑制血管生成，從而使PAH的血管重塑減少而有了更好的預后。同時，CXCL10在多種細胞（包括內皮細胞、上皮細胞和造血細胞）上有結合位點，具有抑制內皮細胞增殖的能力，可通過抑制鈣蛋白酶阻斷血管內皮生長因素誘導的內皮細胞運動和內皮細胞管的形成，抑制血管內皮生長因子誘導的內皮細胞運動，從而抑制血管生成[49]，故CXCL10的升高可能是阻礙IPAH患者肺血管和右心室重構進展的一種代償機制。
但與上述研究觀點相反的是，有研究者同樣發現高水平CXCL10與IPAH患者mRAP呈正相關，高水平CXCL10的患者總生存率（overall survival，OS）較差，推測增加CXCL1、CXCL8、CXCL10和CXCL12可能通過增強中性粒細胞的招募、ERK1/2和PI3K/Akt通路的磷酸化以及肺動脈中巨噬細胞的浸潤來提高炎癥水平，從而增加IPAH發生率的可能性，CXCL8、CXCL10和CXCL12升高可能促進血管平滑肌細胞增殖和遷移，增強肺血管重構，但該研究的OS沒有統計學意義[26]，考慮樣本量較小，故仍需大樣本研究來證實。另有研究發現前列環素類藥物治療門脈性PAH患者過程中，血漿CXCL-9和CXCL-10的濃度升高預示門脈性PAH患者對此類藥物治療的反應性低，不利于肺血管重構的改善[50]。近期有研究對IPAH、結締組織病相關PAH、毒素相關PAH進行分析，發現血漿CXCL10升高與PAH高病死率相關[51]。PAECs主要參與構成肺動脈內膜，不僅具有抗炎、抗血栓的作用，對于血管功能的維持具有重要作用[52]。內皮細胞功能障礙可導致內皮細胞中多種細胞信號通路的激活，使PAECs、PASMCs和PASMCs不受控制的增殖，最終導致血管重構和肺血管閉塞，促進PAH進展[53]。最新研究發現CXCL9和CXCL10炎性基因在人類PAH肺中顯著上調，且CXCL9和CXCL10可促進PAEC功能障礙，在動物模型中，敲除雄性小鼠中Uty基因可促進CXCL9和CXCL10的表達，抑制小鼠中CXCL9和CXCL10的活性，可顯著降低PAH的嚴重程度[44]。推測CXCL-9和CXCL-10的升高預示著PAH預后不良。
以上研究的研究對象均為PAH患者，但其亞型有所不同，故CXCL10在PAH中究竟是保護性因子還是預后不良的因子仍需大量樣本及更多隨機對照研究來證實。
4.2 CXCL9可成為PAH預后標記物？
CXCL9和CXCL10同屬IFN誘導的ELR– CXC趨化因子，目前已有研究證實CXCL9升高與CTEPH患者生存率的降低顯著相關，是CTEPH患者預后的標志物[41]。但CXCL9在PAH患者中預后相關研究相對較少，結合上述研究結果，CXCL9可促進內皮細胞功能障礙，抑制其活性后可降低PAH嚴重程度，同時CXCL9升高可降低門脈性肺動脈高壓患者對前列環素類藥物治療的反應性，使肺血管的重構改善不佳[44，50]，考慮CXCL9與PAH的發生與發展密切相關。最新一項隊列研究納入了特發性、遺傳性或厭食性相關的PAH，檢測多種細胞因子標記物對PAH的預后價值，證實血清CXCL9是PAH死亡或移植的預測因子，且受試者操作特征曲線分析CXCL9無移植生存的最佳閾值為CXCL9<625.5 pg/mL[43]，推測CXCL9可成為PAH預后標志物，但仍需更多隨機對照研究來驗證。
5 總結與展望
綜上所述，PAH是一種嚴重的心肺血管疾病，發病機制不明，經治療后整體生活質量、運動能力及長期預后可有所改善，但生存率仍低，整體預后差，故進一步探索其發病機制及預后標志物可為PAH的診療提供幫助。CXCL9和CXCL10在PAH患者血漿和肺組織中表達升高，基于CXCL9和CXCL10的促炎作用、抑制血管生成活性及破壞肺血管內皮細胞功能，推測CXCL9和CXCL10參與了PAH的發生與發展，但CXCL9和CXCL10在PAH中的作用機制及其預后價值仍需大樣本及隨機對照研究來探索，以期為PAH治療找到新靶點，提高其生存率。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。