引用本文： 林莊恒, 柴燕玲. 間質性肺疾病合并慢性阻塞性肺疾病的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(11): 814-817. doi: 10.7507/1671-6205.202311035 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是呼吸系統中常見的慢性疾病，它們在臨床上常常同時存在，它們之間存在著復雜的相互作用。2005年，Cottin等首次提出了肺纖維化合并肺氣腫綜合征（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）的概念，它定義為上肺氣腫和下肺纖維化共存于同一患者的臨床癥狀綜合征[1]。另外，多重探測CT掃描發現許多無癥狀的早期肺泡實質損傷表現為肺葉上高密度區域，在隨后的研究中被確定為亞臨床間質性肺疾病先驅病變，命名為肺間質異常（interstitial lung abnormalitie，ILA）。研究表明ILA與慢阻肺患者中重度急性加重明顯相關，ILA的進展與其肺功能的加速下降有關[2]。因此，間質性肺疾病合并慢性阻塞性肺疾病（ILD-COPD）越來越受到關注。
1 ILD-COPD的流行病學特點
1.1 慢阻肺合并肺間質異常（COPD-ILA）
患有ILA的個體在長期隨訪中更有可能被診斷出多種呼吸系統疾病，其中包括慢阻肺[3]。一項對363名慢阻肺患者的研究表明，40.5%的患者合并ILA，其中明確ILA的患者占28.4%，具有ILA的患者比沒有ILA的患者年齡更大、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）更低，并且ILA與慢阻肺中重度急性加重的年發病率明顯相關[2]。
1.2 肺纖維化合并肺氣腫綜合征（CPFE）
CPFE患者的中位生存時間為2.1～6.1年[1，4]。Sangani等[5]一項回顧性研究分析了453例特發性ILD患者的臨床資料，其中153例為特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者、227例為非IPF ILD的患者。153例IPF患者中CPFE占45%。韓國的一項涵蓋了9項研究的薈萃分析[6]對比了299名結締組織疾病伴有肺纖維化和肺氣腫綜合征（connective tissue disease with combined pulmonary fibrosis and emphysema，CTD-CPFE）以及715名有CTD-ILD但沒有肺氣腫的患者，發現CTD-CPFE與無肺氣腫的CTD-ILD患者相比，CTD-CPFE患者發生肺動脈高壓和肺纖維化的總肺容積比例更高，肺功能更差，病死率更高。Cox比例風險模型顯示年齡、性別、吸煙、Charlson共病指數、肺癌、結締組織疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化比例與CPFE發展獨立相關[7]。
1.3 特發性肺纖維化合并慢阻肺（IPF-COPD）
慢阻肺是IPF最常見的合并癥。一項
1.4 其他ILD-COPD
職業性ILD中矽肺合并慢阻肺患病率為38.9%。診斷年齡、累積吸煙量和矽肺第三期是不同程度慢阻肺矽肺發生的危險因素[10]。吸煙、呼吸道疾病家族史、C反應蛋白異常是矽肺并發慢阻肺的可能影響因素[11]。23%的過敏性肺炎從不吸煙者被發現有肺氣腫，過敏性肺炎患者的CPFE表現出人工肺容量保存和不成比例的肺一氧化碳彌散量（lung diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）減少的特征[12]。
2 ILD-COPD的發病機制
2.1 環境暴露
環境因素是慢阻肺和ILD的主要誘因之一。長期吸煙和空氣污染是引發慢阻肺的主要風險因素，而職業性暴露于有害物質，如煤塵、二氧化硅和石棉等，是誘發ILD的關鍵原因之一[13-14]。這些有害物質可以引發肺部組織的炎癥反應和纖維化，進而導致肺功能退化。長期吸煙是導致吸煙相關的間質性肺纖維化和慢阻肺的主要風險因素，因為吸煙會引起反復的肺部炎癥，進而導致免疫系統的持續激活。研究發現暴露于蒸氣、氣體、塵土和煙霧的增加與ILD的發生率呈正相關，其中每增加1個暴露類別，ILD的發生率就會提高1.39倍[15]。
2.2 遺傳學
遺傳學研究揭示了慢阻肺和ILD可能存在的共享遺傳機制。一項病例對照研究對178例慢阻肺吸煙者、93例IPF患者和16例CPFE患者進行了遺傳比較，發現一些基因變異與ILD-COPD的風險相關。例如，rs2736100 C等位基因與IPF風險降低并增加CPFE風險相關，而rs2076295 TT基因型與IPF風險增加，GG基因型與CPFE易感性相關。此外，rs2609255 G等位基因和GG基因型與IPF易感性相關，而TG基因型則在肺氣腫患者中較為常見[16-17]。另一項大樣本肺組織RNA測序研究則揭示了慢阻肺和IPF之間的基因表達差異[18]，發現PABPC4、MFAP2、RPL23、DEPTOR、DPP9等基因在IPF和慢阻肺中的表達增高，這可能與這兩種疾病的病理機制有關；而ZKSCAN1、BTC等基因在IPF中表達增加，但在慢阻肺中表達降低，這可能反映了兩種疾病過程的不同；此外，P1D1、MFHAS1、SFTPD、NR4A2、HHIP、RIN3、CITED2、AKAP13等基因在IPF中表達降低，但在慢阻肺中表達增高，這些基因的表達變化可能與患者肺功能下降有關[18]。
2.3 表觀遺傳學
研究發現ILD與慢阻肺患者的肺組織中存在著不同的DNA甲基化和組蛋白修飾模式，但也存在一些共有的模式。IPF中的let-7d、miR-200、miR-26a和miR-375與肺上皮修復、上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）有關，miR-21、miR-155、miR-26a、miR-27a-3p、miR-9-5p與成纖維細胞的激活及其向肌成纖維細胞的轉化分化有關，miR-320a與肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar epithelial type Ⅱ cell，AECⅡ）細胞衰老以及膠原蛋白生成的調控有關[19-20]。另有研究表明慢阻肺和IPF中支氣管肺泡灌洗液和肺組織來源的外泌體中miR-423-3p和miR-320b顯著失調[21]。值得注意的是，miR-200在正常細胞中促進轉化生長因子β1（transforming growth factor beta-1，TGF-β1）誘導的EMT，其下調導致IPF的纖維化表型[21]。
2.4 信號傳導通路
信號傳導通路在慢阻肺和IPF的發病機制中扮演著重要角色。Ghosh等[18]對231例IPF和377例慢阻肺患者的肺組織與267例對照組進行了RNA測序，研究發現通過核因子κB和TGF-β信號轉導的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）信號轉導，并被骨髓細胞基因過度表達。TNF-α信號代表了我們發現在慢阻肺和IPF之間存在差異的一種途徑，它被認為通過失調的單核細胞表達和隨后的肺泡壁細胞凋亡在慢阻肺的發病機制中發揮作用，導致肺實質的損失和肺氣腫的發展。在中度至重度慢阻肺受試者中進行TNF-α阻斷的隨機臨床試驗未能證明獲益。另一種免疫相關通路TGF-β信號轉導也已被證實與慢阻肺和IPF有關。在IPF中，廣泛研究了TGF-β，它與纖維化發病機制中的炎癥細胞和成纖維細胞的募集有關。在IPF中，TGF-β信號普遍存在負富集，可能反映疾病的表達后果，而非發病因素。而在慢阻肺中，存在兩個不同的TGF-β信號富集基因簇，一個呈正富集，一個呈負富集。此外，研究還發現p53-p21和p16-Rb等信號傳導通路在慢阻肺和IPF細胞衰老中發揮著重要作用[22]。
2.5 ECM重塑和肺纖維化
細胞外基質（extracellular Matrix，ECM）重塑和肺纖維化是ILD和慢阻肺病理生理的關鍵特征。ECM是指肺部細胞外基質，包括膠原蛋白、彈性纖維和其他分子。在正常情況下，ECM維持肺部的結構和功能。然而，在ILD和慢阻肺患者中，ECM會被過度重塑，導致肺纖維化和氣流受阻。這種現象可能是由于慢性炎癥和氧化應激引起的[23]。
3 COPD-ILD患者的治療
3.1 非藥物治療
對于ILD-COPD的患者，綜合性的非藥物治療方法至關重要。吸煙是導致ILD、慢阻肺、ILA和CPFE的主要危險因素，有效戒煙能顯著減緩病情的惡化并提升患者的生活品質[24-26]。肺康復作為一種多組分的干預措施，通過健康宣教、運動訓練、呼吸肌訓練、家庭氧療和患者自我管理，旨在提高患者的運動耐力，改善整體的生活質量并減少住院和出院后死亡風險[27-29]。實踐指南指出，對于病情穩定的慢阻肺患者、慢阻肺住院并且最近出院的患者及ILD患者，應考慮進行肺康復治療[28]。Tomioka等[30]對17名CPFE患者和49名慢阻肺患者給予肺康復治療，結果顯示經過3周的肺康復治療后，CPFE組FEV1有所改善，然而6分鐘步行測試沒有顯著改善；在健康相關生活質量方面，觀察到身體機能有所改善，而社會功能則出現惡化；與慢阻肺組相比，CPFE組的肺康復治療效果較為有限；盡管如此，這種治療對于CPFE患者的肺功能和身體機能仍有正面影響。為了進一步證實肺康復治療對CPFE患者的益處，需要開展更多的前瞻性和多中心研究。
3.2 藥物治療
在CPFE患者中，吸入性支氣管舒張劑和糖皮質激素的療效尚未經充分評估。Dong等[31]的前瞻性研究發現，在1年的隨訪中，接受吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）/長效β2-腎上腺素激動劑（long-acting beta-agonist，LABA）治療的CPFE患者的FEV1%、FVC%和DLCO%分別增加了11.2%、13.5%和12.8%，而未接受ICS/LABA治療的CPFE患者分別下降了14.2%、16.8%和21.3%。此外，接受治療患者急性發作頻率較低，且急性發作期間的疾病嚴重程度較輕。抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布已被證實能有效延緩患有肺部纖維化、氣道阻塞或肺氣腫的患者的病情進展，減緩FVC下降，提高無進展生存率，改善呼吸困難癥狀和6分鐘步行距離。這兩種藥物對于FEV1/FVC>70%的患者效果顯著，但對于FEV1/FVC<70%或存在不同程度肺氣腫的患者，其效果仍需要進一步研究。根據慢阻肺急性加重和IPF急性加重的治療建議，在CPFE惡化時可能需要全身性糖皮質激素治療[32]。
3.3 細胞療法
干細胞治療，即細胞療法，利用干細胞的自我更新和分化能力來修復組織損傷，已經顯示出治療慢性肺部疾病的巨大潛力[33-34]。成體干細胞，尤其是間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）因其分泌生長因子、促進肺部修復、減少炎癥及纖維化的能力而備受關注[35]。研究指出MSCs可以顯著提升受損肺組織的存活率，減輕肺氣腫和細胞損傷，為ILD-COPD的治療開辟了新的可能性[34，36]。然而，MSCs在體內的具體作用和其長期影響仍然未知，部分研究顯示60天和120天后注入的MSCs在肺部間質中可能轉化為肌成纖維細胞，這一過程可能與肺纖維化的發展有關聯。同時，體外研究表明，MSCs產生的Wnt蛋白和TGF-β促進成纖維細胞增殖和基質生成的作用反而加劇肺纖維化[35，37]。因此，雖然MSCs的治療前景令人鼓舞，但其安全性和有效性還需通過更多臨床試驗來驗證。
3.4 靶向治療
目前，針對ILD-COPD的治療方法面臨一些挑戰，常規的小分子抑制劑/激活劑或全身抗體可能無法有效應對。因此，研究人員正在積極開發新的治療方法。其中，一些新的方法包括利用蛋白水解靶向嵌合體、吸入反義單鏈DNA或RNA與靶mRNA互補、基因編輯或外泌體等技術，這些方法有望實現對感興趣途徑的精準靶向治療[38]。一項中國的研究表明，骨形態發生蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）在TGF-1誘導的成年肺成纖維細胞增殖、凋亡、活化以及肌成纖維細胞分化過程中發揮著重要作用，因此成為了潛在的IPF-COPD治療靶點。具體來說，BMP4通過抑制ERK/p38 MAPK信號通路，調控成纖維細胞的增殖、凋亡、活化和分化，從而發揮了抗纖維化的作用[39-40]。此外，神經生長因子（nerve growth factor，NGF）在進行性炎癥過程中扮演著重要角色。NGF的生物活性受其受體TrkA和p75NTR的調節。因此，NGF可能成為ILD-COPD治療的一個重要靶點[41]。
4 小結與展望
近年來，ILD-COPD的患者數量逐漸上升，其發病率和病死率也相應增加。這種復合病癥的臨床表現多變，診斷和治療均具有一定挑戰性。目前，尚無特異性藥物，治療主要側重于緩解癥狀和控制并發癥。未來應尋找新的治療靶點，并針對ILD-COPD開發創新藥物或療法，如細胞療法、靶向治療等。此外，亟需開展更多前瞻性研究以驗證這些新療法的有效性。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）是呼吸系統中常見的慢性疾病，它們在臨床上常常同時存在，它們之間存在著復雜的相互作用。2005年，Cottin等首次提出了肺纖維化合并肺氣腫綜合征（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）的概念，它定義為上肺氣腫和下肺纖維化共存于同一患者的臨床癥狀綜合征[1]。另外，多重探測CT掃描發現許多無癥狀的早期肺泡實質損傷表現為肺葉上高密度區域，在隨后的研究中被確定為亞臨床間質性肺疾病先驅病變，命名為肺間質異常（interstitial lung abnormalitie，ILA）。研究表明ILA與慢阻肺患者中重度急性加重明顯相關，ILA的進展與其肺功能的加速下降有關[2]。因此，間質性肺疾病合并慢性阻塞性肺疾病（ILD-COPD）越來越受到關注。
1 ILD-COPD的流行病學特點
1.1 慢阻肺合并肺間質異常（COPD-ILA）
患有ILA的個體在長期隨訪中更有可能被診斷出多種呼吸系統疾病，其中包括慢阻肺[3]。一項對363名慢阻肺患者的研究表明，40.5%的患者合并ILA，其中明確ILA的患者占28.4%，具有ILA的患者比沒有ILA的患者年齡更大、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）更低，并且ILA與慢阻肺中重度急性加重的年發病率明顯相關[2]。
1.2 肺纖維化合并肺氣腫綜合征（CPFE）
CPFE患者的中位生存時間為2.1～6.1年[1，4]。Sangani等[5]一項回顧性研究分析了453例特發性ILD患者的臨床資料，其中153例為特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者、227例為非IPF ILD的患者。153例IPF患者中CPFE占45%。韓國的一項涵蓋了9項研究的薈萃分析[6]對比了299名結締組織疾病伴有肺纖維化和肺氣腫綜合征（connective tissue disease with combined pulmonary fibrosis and emphysema，CTD-CPFE）以及715名有CTD-ILD但沒有肺氣腫的患者，發現CTD-CPFE與無肺氣腫的CTD-ILD患者相比，CTD-CPFE患者發生肺動脈高壓和肺纖維化的總肺容積比例更高，肺功能更差，病死率更高。Cox比例風險模型顯示年齡、性別、吸煙、Charlson共病指數、肺癌、結締組織疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化比例與CPFE發展獨立相關[7]。
1.3 特發性肺纖維化合并慢阻肺（IPF-COPD）
慢阻肺是IPF最常見的合并癥。一項
1.4 其他ILD-COPD
職業性ILD中矽肺合并慢阻肺患病率為38.9%。診斷年齡、累積吸煙量和矽肺第三期是不同程度慢阻肺矽肺發生的危險因素[10]。吸煙、呼吸道疾病家族史、C反應蛋白異常是矽肺并發慢阻肺的可能影響因素[11]。23%的過敏性肺炎從不吸煙者被發現有肺氣腫，過敏性肺炎患者的CPFE表現出人工肺容量保存和不成比例的肺一氧化碳彌散量（lung diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）減少的特征[12]。
2 ILD-COPD的發病機制
2.1 環境暴露
環境因素是慢阻肺和ILD的主要誘因之一。長期吸煙和空氣污染是引發慢阻肺的主要風險因素，而職業性暴露于有害物質，如煤塵、二氧化硅和石棉等，是誘發ILD的關鍵原因之一[13-14]。這些有害物質可以引發肺部組織的炎癥反應和纖維化，進而導致肺功能退化。長期吸煙是導致吸煙相關的間質性肺纖維化和慢阻肺的主要風險因素，因為吸煙會引起反復的肺部炎癥，進而導致免疫系統的持續激活。研究發現暴露于蒸氣、氣體、塵土和煙霧的增加與ILD的發生率呈正相關，其中每增加1個暴露類別，ILD的發生率就會提高1.39倍[15]。
2.2 遺傳學
遺傳學研究揭示了慢阻肺和ILD可能存在的共享遺傳機制。一項病例對照研究對178例慢阻肺吸煙者、93例IPF患者和16例CPFE患者進行了遺傳比較，發現一些基因變異與ILD-COPD的風險相關。例如，rs2736100 C等位基因與IPF風險降低并增加CPFE風險相關，而rs2076295 TT基因型與IPF風險增加，GG基因型與CPFE易感性相關。此外，rs2609255 G等位基因和GG基因型與IPF易感性相關，而TG基因型則在肺氣腫患者中較為常見[16-17]。另一項大樣本肺組織RNA測序研究則揭示了慢阻肺和IPF之間的基因表達差異[18]，發現PABPC4、MFAP2、RPL23、DEPTOR、DPP9等基因在IPF和慢阻肺中的表達增高，這可能與這兩種疾病的病理機制有關；而ZKSCAN1、BTC等基因在IPF中表達增加，但在慢阻肺中表達降低，這可能反映了兩種疾病過程的不同；此外，P1D1、MFHAS1、SFTPD、NR4A2、HHIP、RIN3、CITED2、AKAP13等基因在IPF中表達降低，但在慢阻肺中表達增高，這些基因的表達變化可能與患者肺功能下降有關[18]。
2.3 表觀遺傳學
研究發現ILD與慢阻肺患者的肺組織中存在著不同的DNA甲基化和組蛋白修飾模式，但也存在一些共有的模式。IPF中的let-7d、miR-200、miR-26a和miR-375與肺上皮修復、上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）有關，miR-21、miR-155、miR-26a、miR-27a-3p、miR-9-5p與成纖維細胞的激活及其向肌成纖維細胞的轉化分化有關，miR-320a與肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar epithelial type Ⅱ cell，AECⅡ）細胞衰老以及膠原蛋白生成的調控有關[19-20]。另有研究表明慢阻肺和IPF中支氣管肺泡灌洗液和肺組織來源的外泌體中miR-423-3p和miR-320b顯著失調[21]。值得注意的是，miR-200在正常細胞中促進轉化生長因子β1（transforming growth factor beta-1，TGF-β1）誘導的EMT，其下調導致IPF的纖維化表型[21]。
2.4 信號傳導通路
信號傳導通路在慢阻肺和IPF的發病機制中扮演著重要角色。Ghosh等[18]對231例IPF和377例慢阻肺患者的肺組織與267例對照組進行了RNA測序，研究發現通過核因子κB和TGF-β信號轉導的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）信號轉導，并被骨髓細胞基因過度表達。TNF-α信號代表了我們發現在慢阻肺和IPF之間存在差異的一種途徑，它被認為通過失調的單核細胞表達和隨后的肺泡壁細胞凋亡在慢阻肺的發病機制中發揮作用，導致肺實質的損失和肺氣腫的發展。在中度至重度慢阻肺受試者中進行TNF-α阻斷的隨機臨床試驗未能證明獲益。另一種免疫相關通路TGF-β信號轉導也已被證實與慢阻肺和IPF有關。在IPF中，廣泛研究了TGF-β，它與纖維化發病機制中的炎癥細胞和成纖維細胞的募集有關。在IPF中，TGF-β信號普遍存在負富集，可能反映疾病的表達后果，而非發病因素。而在慢阻肺中，存在兩個不同的TGF-β信號富集基因簇，一個呈正富集，一個呈負富集。此外，研究還發現p53-p21和p16-Rb等信號傳導通路在慢阻肺和IPF細胞衰老中發揮著重要作用[22]。
2.5 ECM重塑和肺纖維化
細胞外基質（extracellular Matrix，ECM）重塑和肺纖維化是ILD和慢阻肺病理生理的關鍵特征。ECM是指肺部細胞外基質，包括膠原蛋白、彈性纖維和其他分子。在正常情況下，ECM維持肺部的結構和功能。然而，在ILD和慢阻肺患者中，ECM會被過度重塑，導致肺纖維化和氣流受阻。這種現象可能是由于慢性炎癥和氧化應激引起的[23]。
3 COPD-ILD患者的治療
3.1 非藥物治療
對于ILD-COPD的患者，綜合性的非藥物治療方法至關重要。吸煙是導致ILD、慢阻肺、ILA和CPFE的主要危險因素，有效戒煙能顯著減緩病情的惡化并提升患者的生活品質[24-26]。肺康復作為一種多組分的干預措施，通過健康宣教、運動訓練、呼吸肌訓練、家庭氧療和患者自我管理，旨在提高患者的運動耐力，改善整體的生活質量并減少住院和出院后死亡風險[27-29]。實踐指南指出，對于病情穩定的慢阻肺患者、慢阻肺住院并且最近出院的患者及ILD患者，應考慮進行肺康復治療[28]。Tomioka等[30]對17名CPFE患者和49名慢阻肺患者給予肺康復治療，結果顯示經過3周的肺康復治療后，CPFE組FEV1有所改善，然而6分鐘步行測試沒有顯著改善；在健康相關生活質量方面，觀察到身體機能有所改善，而社會功能則出現惡化；與慢阻肺組相比，CPFE組的肺康復治療效果較為有限；盡管如此，這種治療對于CPFE患者的肺功能和身體機能仍有正面影響。為了進一步證實肺康復治療對CPFE患者的益處，需要開展更多的前瞻性和多中心研究。
3.2 藥物治療
在CPFE患者中，吸入性支氣管舒張劑和糖皮質激素的療效尚未經充分評估。Dong等[31]的前瞻性研究發現，在1年的隨訪中，接受吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）/長效β2-腎上腺素激動劑（long-acting beta-agonist，LABA）治療的CPFE患者的FEV1%、FVC%和DLCO%分別增加了11.2%、13.5%和12.8%，而未接受ICS/LABA治療的CPFE患者分別下降了14.2%、16.8%和21.3%。此外，接受治療患者急性發作頻率較低，且急性發作期間的疾病嚴重程度較輕。抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布已被證實能有效延緩患有肺部纖維化、氣道阻塞或肺氣腫的患者的病情進展，減緩FVC下降，提高無進展生存率，改善呼吸困難癥狀和6分鐘步行距離。這兩種藥物對于FEV1/FVC>70%的患者效果顯著，但對于FEV1/FVC<70%或存在不同程度肺氣腫的患者，其效果仍需要進一步研究。根據慢阻肺急性加重和IPF急性加重的治療建議，在CPFE惡化時可能需要全身性糖皮質激素治療[32]。
3.3 細胞療法
干細胞治療，即細胞療法，利用干細胞的自我更新和分化能力來修復組織損傷，已經顯示出治療慢性肺部疾病的巨大潛力[33-34]。成體干細胞，尤其是間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）因其分泌生長因子、促進肺部修復、減少炎癥及纖維化的能力而備受關注[35]。研究指出MSCs可以顯著提升受損肺組織的存活率，減輕肺氣腫和細胞損傷，為ILD-COPD的治療開辟了新的可能性[34，36]。然而，MSCs在體內的具體作用和其長期影響仍然未知，部分研究顯示60天和120天后注入的MSCs在肺部間質中可能轉化為肌成纖維細胞，這一過程可能與肺纖維化的發展有關聯。同時，體外研究表明，MSCs產生的Wnt蛋白和TGF-β促進成纖維細胞增殖和基質生成的作用反而加劇肺纖維化[35，37]。因此，雖然MSCs的治療前景令人鼓舞，但其安全性和有效性還需通過更多臨床試驗來驗證。
3.4 靶向治療
目前，針對ILD-COPD的治療方法面臨一些挑戰，常規的小分子抑制劑/激活劑或全身抗體可能無法有效應對。因此，研究人員正在積極開發新的治療方法。其中，一些新的方法包括利用蛋白水解靶向嵌合體、吸入反義單鏈DNA或RNA與靶mRNA互補、基因編輯或外泌體等技術，這些方法有望實現對感興趣途徑的精準靶向治療[38]。一項中國的研究表明，骨形態發生蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）在TGF-1誘導的成年肺成纖維細胞增殖、凋亡、活化以及肌成纖維細胞分化過程中發揮著重要作用，因此成為了潛在的IPF-COPD治療靶點。具體來說，BMP4通過抑制ERK/p38 MAPK信號通路，調控成纖維細胞的增殖、凋亡、活化和分化，從而發揮了抗纖維化的作用[39-40]。此外，神經生長因子（nerve growth factor，NGF）在進行性炎癥過程中扮演著重要角色。NGF的生物活性受其受體TrkA和p75NTR的調節。因此，NGF可能成為ILD-COPD治療的一個重要靶點[41]。
4 小結與展望
近年來，ILD-COPD的患者數量逐漸上升，其發病率和病死率也相應增加。這種復合病癥的臨床表現多變，診斷和治療均具有一定挑戰性。目前，尚無特異性藥物，治療主要側重于緩解癥狀和控制并發癥。未來應尋找新的治療靶點，并針對ILD-COPD開發創新藥物或療法，如細胞療法、靶向治療等。此外，亟需開展更多前瞻性研究以驗證這些新療法的有效性。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。