引用本文： 葉澤慧, 王健. 支氣管鏡介入治療在肺移植術后氣道并發癥的應用研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2025, 24(1): 71-75. doi: 10.7507/1671-6205.202405116 復制
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肺移植是治療終末期肺病的最終選擇，成人常見的適應證有間質性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓和支氣管擴張等。兒童肺移植的適應證與成人有所不同，包括閉塞性細支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）、肺動脈高壓、囊性纖維化等[1]。隨著造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）日益成熟及廣泛應用，HSCT術后BOS呈逐年增長，也成為兒童肺移植的主要受者人群。Cheng等[2]隨訪70例HSCT術后BOS行肺移植術患者生存期中位數為49個月，高霏等[3]回顧既往報道的6例HSCT術后BOS接受肺移植患兒存活率83.33%。隨著技術的不斷成熟和經驗積累，兒童肺移植受者生存率較前有質的飛躍，與成人相比術后長期生存率可能更具有優勢[4]。我國肺移植起步較晚，2002年9月進行了第1例肺移植術，至2014年僅突破100例/年；自2015年我國推行公民逝世后器官捐獻政策后，肺移植數量逐年增加，2017年全國例數299例，2018年403例，2023年完成959例肺移植。目前肺移植患者1年和5年生存率分別為85.2%和59.0%，總體中位生存期6.7年[5]。隨著外科手術、免疫抑制和術后重癥監護等技術方面的進步，肺移植的成功率已經獲得了顯著提高，但因排異反應、術后感染、氣道并發癥等各種因素的影響，至今仍有一部分肺移植患者不能獲得預期效果。氣道并發癥是肺移植術后常見并發癥，是導致死亡的重要原因之一，迄今其發生率仍處于較高的水平[6]。氣道并發癥在肺移植術后難以預防，但早期診斷及治療可改善其預后，而支氣管鏡介入在其中起到了關鍵作用。本文通過復習既往文獻，對肺移植術后氣道并發癥的診斷及支氣管鏡介入的應用進行綜述，旨在為提高肺移植受者預后及生活質量提供理論依據。
1 肺移植術后氣道并發癥表現及支氣管鏡下特征
1.1 臨床表現及影像學特征
氣道并發癥多發生在肺移植術后8天至4個月，占總并發癥的1.4%~32% [7-11]，導致2%～4%患者死亡[12]。2018年國際心肺移植學會將肺移植術后氣道并發癥分為6種類型，包括吻合口裂、吻合口瘺、吻合口感染、肉芽組織增生、氣道軟化、狹窄[13]；按發生的時間分為早期（<3個月）和晚期（>3個月），吻合口裂、吻合口瘺一般發生在早期，而氣道軟化、狹窄常發生在晚期。肺移植術后臨床表現及影像學特征多樣化，可隨不同階段而發生變化。
不同類型氣道并發癥臨床表現及影像學有差異。（1）吻合口瘺、吻合口裂：多發生于術后1個月內，發生率1%～10%[14]，病死率高，主要表現為發熱、突發胸痛、進行性呼吸困難；CT通常表現為吻合口周圍持續性氣體存在，累及縱隔或胸膜，表現為縱隔氣腫或氣胸[15]。（2）氣道狹窄：是術后氣道并發癥的常見類型，發生于術后2～9個月[16]，發生率為1.4%～44%[17]。根據氣道狹窄橫截面面積減少分為0%～25%、26%～50%、51%～99%、100%共4個等級[13]，輕者臨床可無癥狀，胸部CT下可見管腔縮小或扭曲變形；重者（狹窄程度>75%）表現為活動后氣促、胸悶、咳痰困難，聽診呼吸音低、雙肺聞及哮鳴音，胸部CT可表現為固定的、不隨呼吸氣改變的支氣管狹窄。（3）氣道軟化：通常發生在術后4個月內，主要表現為呼氣性呼吸困難、犬吠樣咳嗽、反復喘息及肺活量下降等；CT影像學表現為呼氣相氣道橫截面面積較吸氣相減少50%以上[18]。（4）肉芽組織增生：可發生在數月至數年，約20%的肺移植后術后患者發生肉芽組織增生[19]，以氣道梗阻為主要表現，伴有進行性呼吸困難、干咳、運動耐量下降、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）逐漸減少。（5）吻合口感染：反復吻合口感染（常見為細菌及真菌）后局部形成偽膜，從而導致氣道部分阻塞，臨床表現為發熱、膿痰、氣促加重及呼吸困難表現。
1.2 支氣管鏡下特征
肺移植術后氣道并發癥通過臨床表現、胸部高分辨CT、肺功能可做初步診斷，但支氣管鏡是確診的金標準。術后2～3天即可行支氣管鏡檢查明確氣道情況，鏡下觀察到的氣道并發癥具體特征如下。（1）吻合口瘺：氣道與胸腔之間異常通道形成，可能出現氣泡溢出。（2）吻合口裂：手術吻合口線處的不連續、組織裂隙或明顯的開放創面；裂開的吻合口可能伴有不同程度的出血，周圍氣道呈現腫脹、紅斑或炎癥反應。（3）氣道狹窄：分為吻合口狹窄和非吻合口狹窄，吻合口狹窄表現為吻合口部位的環形狹窄，管腔變小，有時伴有肉芽組織增生或者瘢痕形成；非吻合口狹窄可累及吻合口遠端的多級支氣管，右中間支氣管因其解剖結構的特殊性和氣流動力學特征，相對更易發生狹窄，狹窄部位可能有分泌物或痰栓聚集。（4）肉芽組織增生：異常增生的粉紅色或灰白色組織覆蓋氣道黏膜，質地柔軟或稍硬，導致管腔狹窄。（5）吻合口感染：氣道分泌物增多，顏色為黃色、黃綠色或灰白色；同時吻合口反復感染后可能形成偽膜，偽膜可能呈白色、黃白色或灰色，質地不一。（6）氣道軟化：氣道在呼氣時塌陷，從而出現呼氣性呼吸困難表現。
2 肺移植術后支氣管鏡介入治療
目前支氣管鏡介入是治療氣道并發癥的首選措施，包括球囊擴張、冷凍治療、熱消融及支架置入術等。上述治療手段可單獨或聯合進行，需根據患者臨床癥狀及支氣管鏡下特征綜合評估。
2.1 球囊擴張術
球囊擴張術是將球囊引導至氣道狹窄處，由高壓槍泵向球囊內注水，使球囊膨脹并維持在高壓狀態下，從而導致狹窄處氣道壁產生縱向小裂傷并被纖維組織修復，以達到持久的擴張效果。無癥狀或輕微氣道狹窄患者保守治療，有明顯氣道阻塞癥狀伴有管腔嚴重狹窄（阻塞程度>50%）時，球囊擴張術作為首選治療方式[11]。其不足之處在于狹窄段擴張后易回縮，擴張效果不能持久，故反復多次球囊擴張術是必要的干預方式[20-22]。王亮等[23]回顧性分析111例氣道狹窄球囊擴張患者，每3～7天后再擴張視為一個療程，發現6個療程即達到最大效果。丁銀鋒等[24]研究中34例肺移植術后氣道狹窄患者進行了209例次球囊擴張術，86%氣道阻塞癥狀明顯改善，平均（6.22±3.8）次/人，這為適時調整治療方案提供了參考依據。另外，對于氣道狹窄形成時間較長、韌性較強的瘢痕狹窄，球囊過度充盈會導致氣道黏膜出血、撕裂，引起過度瘢痕增生導致再度狹窄加重[20]，嚴重者可能會導致氣管食管瘺。
迄今，難治性氣道狹窄仍是球囊擴張治療的困境。Greer等[25]首次嘗試紫杉醇涂層的藥物球囊治療肺移植術后難治性支氣管狹窄，僅擴張治1次，氣道通暢可維持180天。Davidson等[26]發現球囊擴張聯合絲裂霉素C治療肺移植術后中心氣道狹窄能夠明顯減少球囊擴張頻次。因此，球囊擴張術改進方案未來有望推廣。
2.2 冷凍治療術
冷凍治療術是應用Joule-Thomson原理，通過冷凍氣體［常用二氧化碳（CO2）］產生的低溫技術對氣道內局部組織進行冷凍治療。正常氣道對冷凍敏感性低，而肉芽組織對冷凍敏感性高，故冷凍消融氣道穿孔風險低。冷凍可以改善膠原的合成，使瘢痕性成纖維細胞向正常成纖維細胞分化，從而減輕瘢痕形成，對于肉芽組織增生及瘢痕攣縮性狹窄的治療較熱消融更有價值。目前國內常用的冷凍治療為接觸式，臨床上可選擇冷凍消融和冷凍切除兩種方式。凍融治療是通過冷凍探頭作用于病變部位，持續冷凍1～3 min復溫后，再次冷凍-復溫2～3個循環從而導致組織缺血壞死，壞死的組織1～2周后脫落。凍切是通過冷凍探頭與病損組織粘連，然后借助拉伸力將病損組織從氣道壁移除，既能快速緩解氣道狹窄，同時能對病損組織進行活檢。
經支氣管鏡下氣道內冷凍消融術由于其操作簡便、安全有效、再狹窄率低，已成為治療肺移植術后氣道肉芽組織增生性狹窄的一種有效的介入手段。然而，目前國內外對于冷凍消融的最佳作用時間標準尚不統一，在實際臨床工作中，每次冷凍消融的時間由30 s至3 min不等[27-29]，隨意性較大。謝寶松等[30]研究發現30 s冷凍消融治療對肉芽組織增生的抑制作用優于2 min冷凍治療組，因此并非凍融時間越久效果越好，每次凍融時間30 s對氣道肉芽組織增生的治療是適宜的，但需要更多的臨床樣本量進行佐證。目前冷凍治療仍存在一定局限性，對于治療肉芽組織治療深度有限；操作不當可能對臨近氣道正常組織造成冷凍傷；同時，對于氣道內肉芽組織或偽膜，需要反復多次進行冷凍消融或聯合其他介入治療手段，才能達到理想的治療效果。
2.3 熱消融技術（鈥激光消融術、氬氣刀治療）
常見的熱消融技術包括激光消融術、氬氣刀治療（argon plasma coagulation，APC）、高頻電技術（高頻電凝、高頻電切）等。激光消融術是通過高能量作用對氣道病變進行快速有效的處理，包括鈥激光、CO2激光、釹-釔鋁石榴石晶體（Nd-YAG）激光等。鈥激光穿透組織深度淺、止血能力弱，目前主要應用于泌尿系統碎石治療，在肺移植術后氣道并發癥中的應用較少，可能考慮到其產生的手術煙霧不僅會降低手術區域視野、術中可能產生有害物質[31]，而且并發癥較高（穿孔、出血、支氣管血管瘺）等多方面因素。目前應用于氣道并發癥治療的主要是Nd-YAG激光和CO2激光，Nd-YAG激光組織穿透力、凝固及止血作用強，是目前常用的治療氣道病變的激光，而CO2激光因無光導纖維耦合，僅使用于硬質支氣管鏡下的近端大氣道狹窄的治療。
APC主要通過產生氬離子作用于病變部位，在治療過程中較少產生煙霧從而視野更清晰，鏡下治療安全性較高，因其有較好的減瘤能力，目前主要應用于氣道腫瘤引起的惡性氣道狹窄[32]。APC消融部位欠精準，且對周圍正常黏膜熱損傷較明顯；同時治療后創面通常會因瘢痕攣縮而引起氣道再狹窄，因此不適用于肉芽、瘢痕等良性狹窄的消融治療[33]。迄今，APC單獨應用于肺移植術后氣道并發癥治療的報道較少，2012年吳波等[16]報道了10例肺移植術后氣道狹窄患者，其中僅1例使用APC+球囊擴張+支架植入治療且效果欠佳。由于APC可能導致更嚴重的肉芽組織增生和瘢痕形成，且反復治療可能使狹窄處范圍增大而引起軟骨結構破壞，最終導致氣道塌陷，因此難以反復用于肺移植術后氣道狹窄的治療。
高頻電技術原理是通過高頻電流產生的熱效應，從而致使病變組織凝固、壞死，包括圈套器、電凝、電切三種方式。高頻電技術與激光相比療效類似，但并發癥風險更低，其優點在于組織切割快速精準、操作簡單且止血快速[33]。圈套器主要用于氣道內帶蒂腫瘤，對于氣道內較寬的氣道病變及瘢痕狹窄，更常用電凝、電切技術，效率高且并發癥少，在肺移植術后氣道并發癥患者中較普遍應用[16]。目前臨床上較常采用針形電刀，其與氣道接觸面積小，從而避免再狹窄時狹窄段的延長，可用于氣道增生及瘢痕性病變引起的狹窄。
2.4 支架置入術
對于反復球囊擴張、冷凍治療、熱消融等仍難以控制的氣道狹窄，支架置入是最終有效的介入手段。根據材質分為金屬和硅酮支架，金屬支架根據是否覆膜，分為覆膜支架（全覆膜支架、部分覆膜支架）和裸支架，裸支架雖有較高的貼壁性不易移位，但因其易引起氣道內膜過度增生而再發狹窄，因此僅適用于緊急情況下內短期放置，而覆膜支架因其能減少肉芽組織增生和良好的支撐力在氣道狹窄中廣泛應用。覆膜金屬支架支撐力大、不易移位，但遠期可能因肉芽組織增生而導致再狹窄，且取出困難；硅酮支架組織相容性好、不易斷裂、性能穩定，對氣道黏膜的刺激相對較小，可在氣道內長期放置且肉芽組織形成率低，但對于厚壁和狹窄的管腔易引起痰液潴留、易遷移，且支架置入難度較大，對醫生的技術水平提出了更高的要求。金屬和硅酮支架根據形狀分為直筒型、Y型、T型、L型、腰鼓型、喇叭型等，根據氣道狹窄的部位選擇支架形狀，中上段氣管狹窄、單側支氣管病變（遠離隆突2 cm以上）選擇直筒型，氣管下段、隆突及左右主支氣管狹窄可選擇分叉型支架（Y型、T型、L型等）[34]。
支架置入術已廣泛應用于肺移植術后氣道并發癥的治療中，丁銀鋒等[24]回顧性分析34例肺移植術后中心氣道狹窄患者，7例難治性氣道狹窄者金屬支架置入后，氣促癥狀均明顯改善，FEV1平均提高45%。支架短期置入不利于形成穩定的氣道支撐結構，長期置入肉芽組織增生導致氣道再狹窄，因此支架留置時間至關重要。Gottlieb等[35]研究表明支架置入后氣道再狹窄多發生在置入后85天左右；丁銀鋒等[24]發現支架置入28～67天后取出，狹窄相對穩定，短期內無氣促表現；另有研究推薦肺移植術后氣道狹窄支架留置時間4～6周為宜[11]。支架留置時間不同研究報道有差異，需要更大臨床樣本量進行研究。支架置入術除應用于氣道狹窄者外，也應用于吻合口裂，利用金屬支架覆蓋吻合口、刺激上皮組織生長，有助于促進吻合口愈合從而關閉吻合口裂[36]。
金屬支架因在清醒狀態下經支氣管鏡即可放置、操作相對簡便、且不易遷移，較硅酮支架應用更為廣泛，但金屬支架放置時間過久可能導致肉芽組織增生從而引起氣道二次狹窄。Duvvuri等[37]以實驗鼠為研究對象，將西羅莫司與支架結合制備藥物輸送系統置于喉氣管狹窄小鼠氣管內，發現幾乎不會在氣管內引起炎癥反應。耿玉梅等[38]以實驗兔為研究對象，采用西羅莫司藥物洗脫支架進行置入，結果顯示西羅莫司藥物洗脫組肉芽組織增生厚度明顯小于單純金屬支架組，由此可見西羅莫司可有效減低支架置入引起的肉芽組織增生。盡管藥物涂層支架的研究報道了更多的動物實驗研究結果，但臨床試驗研究較少。
2.5 經支氣管鏡局部藥物灌注
經支氣管鏡灌注抗感染藥物最早源于對支氣管內膜結核的治療[39]，該方式能夠增加病變部位藥物濃度，以提高治療效果。肺移植術后免疫抑制劑和糖皮質激素的長期使用、術后高血糖等原因，導致侵襲性真菌感染增加[40]，高達20%的肺移植患者術后會發生曲霉菌感染[41]。對于肺移植高危人群霧化兩性霉素B脂質體能夠有效治療侵襲性肺曲霉菌病[42]，由于曲霉菌多在肺部形成局限性病灶，采用支氣管鏡局部灌注藥物治療可有效殺滅真菌，但是是否可縮短全身抗真菌藥物療程，目前尚不明確。肺移植患者因抵抗力下降、長期抗菌藥物的使用，引發機體內菌群失衡，從而導致多重耐藥菌感染，多粘菌素主要用于革蘭陰性菌的治療（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等），針對這類病原體感染的肺移植者可以通過支氣管鏡向感染部位灌洗多粘菌素溶液，從而起到清除局部病原菌和減輕炎癥反應的作用。
2.6 手術治療
經上述支氣管鏡介入干預失敗的頑固性氣道狹窄患者，則需要進行手術治療，包括支氣管重建、氣道狹窄段袖狀切除、袖狀肺葉切除、全肺切除等，若經上述手術治療仍無法改善肺移植患者癥狀，部分患者可行再次移植[8]。然而，相較于首次肺移植，二次肺移植的手術更加復雜且具有挑戰性，因受者一般功能較差且長期接受免疫抑制藥物的治療，術后發生排異反應及感染風險高。Randhawa等[43]報道二次肺移植患者1年生存率（76.7%）低于首次肺移植（84%），中位生存期為2.5年[44]；而對于因頑固性氣道并發癥而行二次肺移植患者生存率更低，僅50%[45]。
3 結語
肺移植術后氣道并發癥的發生率雖低于其他常見的移植相關疾病，但反復住院和重復的支氣管鏡介入治療，嚴重影響受者的生活質量。針對肺移植術后氣道并發癥的最佳支氣管鏡介入方式及時機，亟待多中心長時間的隨訪數據對其早期診療與預防進行深入探索，為氣道并發癥的管理提供堅實的證據，進而改善肺移植受者的總體預后。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺移植是治療終末期肺病的最終選擇，成人常見的適應證有間質性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓和支氣管擴張等。兒童肺移植的適應證與成人有所不同，包括閉塞性細支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）、肺動脈高壓、囊性纖維化等[1]。隨著造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）日益成熟及廣泛應用，HSCT術后BOS呈逐年增長，也成為兒童肺移植的主要受者人群。Cheng等[2]隨訪70例HSCT術后BOS行肺移植術患者生存期中位數為49個月，高霏等[3]回顧既往報道的6例HSCT術后BOS接受肺移植患兒存活率83.33%。隨著技術的不斷成熟和經驗積累，兒童肺移植受者生存率較前有質的飛躍，與成人相比術后長期生存率可能更具有優勢[4]。我國肺移植起步較晚，2002年9月進行了第1例肺移植術，至2014年僅突破100例/年；自2015年我國推行公民逝世后器官捐獻政策后，肺移植數量逐年增加，2017年全國例數299例，2018年403例，2023年完成959例肺移植。目前肺移植患者1年和5年生存率分別為85.2%和59.0%，總體中位生存期6.7年[5]。隨著外科手術、免疫抑制和術后重癥監護等技術方面的進步，肺移植的成功率已經獲得了顯著提高，但因排異反應、術后感染、氣道并發癥等各種因素的影響，至今仍有一部分肺移植患者不能獲得預期效果。氣道并發癥是肺移植術后常見并發癥，是導致死亡的重要原因之一，迄今其發生率仍處于較高的水平[6]。氣道并發癥在肺移植術后難以預防，但早期診斷及治療可改善其預后，而支氣管鏡介入在其中起到了關鍵作用。本文通過復習既往文獻，對肺移植術后氣道并發癥的診斷及支氣管鏡介入的應用進行綜述，旨在為提高肺移植受者預后及生活質量提供理論依據。
1 肺移植術后氣道并發癥表現及支氣管鏡下特征
1.1 臨床表現及影像學特征
氣道并發癥多發生在肺移植術后8天至4個月，占總并發癥的1.4%~32% [7-11]，導致2%～4%患者死亡[12]。2018年國際心肺移植學會將肺移植術后氣道并發癥分為6種類型，包括吻合口裂、吻合口瘺、吻合口感染、肉芽組織增生、氣道軟化、狹窄[13]；按發生的時間分為早期（<3個月）和晚期（>3個月），吻合口裂、吻合口瘺一般發生在早期，而氣道軟化、狹窄常發生在晚期。肺移植術后臨床表現及影像學特征多樣化，可隨不同階段而發生變化。
不同類型氣道并發癥臨床表現及影像學有差異。（1）吻合口瘺、吻合口裂：多發生于術后1個月內，發生率1%～10%[14]，病死率高，主要表現為發熱、突發胸痛、進行性呼吸困難；CT通常表現為吻合口周圍持續性氣體存在，累及縱隔或胸膜，表現為縱隔氣腫或氣胸[15]。（2）氣道狹窄：是術后氣道并發癥的常見類型，發生于術后2～9個月[16]，發生率為1.4%～44%[17]。根據氣道狹窄橫截面面積減少分為0%～25%、26%～50%、51%～99%、100%共4個等級[13]，輕者臨床可無癥狀，胸部CT下可見管腔縮小或扭曲變形；重者（狹窄程度>75%）表現為活動后氣促、胸悶、咳痰困難，聽診呼吸音低、雙肺聞及哮鳴音，胸部CT可表現為固定的、不隨呼吸氣改變的支氣管狹窄。（3）氣道軟化：通常發生在術后4個月內，主要表現為呼氣性呼吸困難、犬吠樣咳嗽、反復喘息及肺活量下降等；CT影像學表現為呼氣相氣道橫截面面積較吸氣相減少50%以上[18]。（4）肉芽組織增生：可發生在數月至數年，約20%的肺移植后術后患者發生肉芽組織增生[19]，以氣道梗阻為主要表現，伴有進行性呼吸困難、干咳、運動耐量下降、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）逐漸減少。（5）吻合口感染：反復吻合口感染（常見為細菌及真菌）后局部形成偽膜，從而導致氣道部分阻塞，臨床表現為發熱、膿痰、氣促加重及呼吸困難表現。
1.2 支氣管鏡下特征
肺移植術后氣道并發癥通過臨床表現、胸部高分辨CT、肺功能可做初步診斷，但支氣管鏡是確診的金標準。術后2～3天即可行支氣管鏡檢查明確氣道情況，鏡下觀察到的氣道并發癥具體特征如下。（1）吻合口瘺：氣道與胸腔之間異常通道形成，可能出現氣泡溢出。（2）吻合口裂：手術吻合口線處的不連續、組織裂隙或明顯的開放創面；裂開的吻合口可能伴有不同程度的出血，周圍氣道呈現腫脹、紅斑或炎癥反應。（3）氣道狹窄：分為吻合口狹窄和非吻合口狹窄，吻合口狹窄表現為吻合口部位的環形狹窄，管腔變小，有時伴有肉芽組織增生或者瘢痕形成；非吻合口狹窄可累及吻合口遠端的多級支氣管，右中間支氣管因其解剖結構的特殊性和氣流動力學特征，相對更易發生狹窄，狹窄部位可能有分泌物或痰栓聚集。（4）肉芽組織增生：異常增生的粉紅色或灰白色組織覆蓋氣道黏膜，質地柔軟或稍硬，導致管腔狹窄。（5）吻合口感染：氣道分泌物增多，顏色為黃色、黃綠色或灰白色；同時吻合口反復感染后可能形成偽膜，偽膜可能呈白色、黃白色或灰色，質地不一。（6）氣道軟化：氣道在呼氣時塌陷，從而出現呼氣性呼吸困難表現。
2 肺移植術后支氣管鏡介入治療
目前支氣管鏡介入是治療氣道并發癥的首選措施，包括球囊擴張、冷凍治療、熱消融及支架置入術等。上述治療手段可單獨或聯合進行，需根據患者臨床癥狀及支氣管鏡下特征綜合評估。
2.1 球囊擴張術
球囊擴張術是將球囊引導至氣道狹窄處，由高壓槍泵向球囊內注水，使球囊膨脹并維持在高壓狀態下，從而導致狹窄處氣道壁產生縱向小裂傷并被纖維組織修復，以達到持久的擴張效果。無癥狀或輕微氣道狹窄患者保守治療，有明顯氣道阻塞癥狀伴有管腔嚴重狹窄（阻塞程度>50%）時，球囊擴張術作為首選治療方式[11]。其不足之處在于狹窄段擴張后易回縮，擴張效果不能持久，故反復多次球囊擴張術是必要的干預方式[20-22]。王亮等[23]回顧性分析111例氣道狹窄球囊擴張患者，每3～7天后再擴張視為一個療程，發現6個療程即達到最大效果。丁銀鋒等[24]研究中34例肺移植術后氣道狹窄患者進行了209例次球囊擴張術，86%氣道阻塞癥狀明顯改善，平均（6.22±3.8）次/人，這為適時調整治療方案提供了參考依據。另外，對于氣道狹窄形成時間較長、韌性較強的瘢痕狹窄，球囊過度充盈會導致氣道黏膜出血、撕裂，引起過度瘢痕增生導致再度狹窄加重[20]，嚴重者可能會導致氣管食管瘺。
迄今，難治性氣道狹窄仍是球囊擴張治療的困境。Greer等[25]首次嘗試紫杉醇涂層的藥物球囊治療肺移植術后難治性支氣管狹窄，僅擴張治1次，氣道通暢可維持180天。Davidson等[26]發現球囊擴張聯合絲裂霉素C治療肺移植術后中心氣道狹窄能夠明顯減少球囊擴張頻次。因此，球囊擴張術改進方案未來有望推廣。
2.2 冷凍治療術
冷凍治療術是應用Joule-Thomson原理，通過冷凍氣體［常用二氧化碳（CO2）］產生的低溫技術對氣道內局部組織進行冷凍治療。正常氣道對冷凍敏感性低，而肉芽組織對冷凍敏感性高，故冷凍消融氣道穿孔風險低。冷凍可以改善膠原的合成，使瘢痕性成纖維細胞向正常成纖維細胞分化，從而減輕瘢痕形成，對于肉芽組織增生及瘢痕攣縮性狹窄的治療較熱消融更有價值。目前國內常用的冷凍治療為接觸式，臨床上可選擇冷凍消融和冷凍切除兩種方式。凍融治療是通過冷凍探頭作用于病變部位，持續冷凍1～3 min復溫后，再次冷凍-復溫2～3個循環從而導致組織缺血壞死，壞死的組織1～2周后脫落。凍切是通過冷凍探頭與病損組織粘連，然后借助拉伸力將病損組織從氣道壁移除，既能快速緩解氣道狹窄，同時能對病損組織進行活檢。
經支氣管鏡下氣道內冷凍消融術由于其操作簡便、安全有效、再狹窄率低，已成為治療肺移植術后氣道肉芽組織增生性狹窄的一種有效的介入手段。然而，目前國內外對于冷凍消融的最佳作用時間標準尚不統一，在實際臨床工作中，每次冷凍消融的時間由30 s至3 min不等[27-29]，隨意性較大。謝寶松等[30]研究發現30 s冷凍消融治療對肉芽組織增生的抑制作用優于2 min冷凍治療組，因此并非凍融時間越久效果越好，每次凍融時間30 s對氣道肉芽組織增生的治療是適宜的，但需要更多的臨床樣本量進行佐證。目前冷凍治療仍存在一定局限性，對于治療肉芽組織治療深度有限；操作不當可能對臨近氣道正常組織造成冷凍傷；同時，對于氣道內肉芽組織或偽膜，需要反復多次進行冷凍消融或聯合其他介入治療手段，才能達到理想的治療效果。
2.3 熱消融技術（鈥激光消融術、氬氣刀治療）
常見的熱消融技術包括激光消融術、氬氣刀治療（argon plasma coagulation，APC）、高頻電技術（高頻電凝、高頻電切）等。激光消融術是通過高能量作用對氣道病變進行快速有效的處理，包括鈥激光、CO2激光、釹-釔鋁石榴石晶體（Nd-YAG）激光等。鈥激光穿透組織深度淺、止血能力弱，目前主要應用于泌尿系統碎石治療，在肺移植術后氣道并發癥中的應用較少，可能考慮到其產生的手術煙霧不僅會降低手術區域視野、術中可能產生有害物質[31]，而且并發癥較高（穿孔、出血、支氣管血管瘺）等多方面因素。目前應用于氣道并發癥治療的主要是Nd-YAG激光和CO2激光，Nd-YAG激光組織穿透力、凝固及止血作用強，是目前常用的治療氣道病變的激光，而CO2激光因無光導纖維耦合，僅使用于硬質支氣管鏡下的近端大氣道狹窄的治療。
APC主要通過產生氬離子作用于病變部位，在治療過程中較少產生煙霧從而視野更清晰，鏡下治療安全性較高，因其有較好的減瘤能力，目前主要應用于氣道腫瘤引起的惡性氣道狹窄[32]。APC消融部位欠精準，且對周圍正常黏膜熱損傷較明顯；同時治療后創面通常會因瘢痕攣縮而引起氣道再狹窄，因此不適用于肉芽、瘢痕等良性狹窄的消融治療[33]。迄今，APC單獨應用于肺移植術后氣道并發癥治療的報道較少，2012年吳波等[16]報道了10例肺移植術后氣道狹窄患者，其中僅1例使用APC+球囊擴張+支架植入治療且效果欠佳。由于APC可能導致更嚴重的肉芽組織增生和瘢痕形成，且反復治療可能使狹窄處范圍增大而引起軟骨結構破壞，最終導致氣道塌陷，因此難以反復用于肺移植術后氣道狹窄的治療。
高頻電技術原理是通過高頻電流產生的熱效應，從而致使病變組織凝固、壞死，包括圈套器、電凝、電切三種方式。高頻電技術與激光相比療效類似，但并發癥風險更低，其優點在于組織切割快速精準、操作簡單且止血快速[33]。圈套器主要用于氣道內帶蒂腫瘤，對于氣道內較寬的氣道病變及瘢痕狹窄，更常用電凝、電切技術，效率高且并發癥少，在肺移植術后氣道并發癥患者中較普遍應用[16]。目前臨床上較常采用針形電刀，其與氣道接觸面積小，從而避免再狹窄時狹窄段的延長，可用于氣道增生及瘢痕性病變引起的狹窄。
2.4 支架置入術
對于反復球囊擴張、冷凍治療、熱消融等仍難以控制的氣道狹窄，支架置入是最終有效的介入手段。根據材質分為金屬和硅酮支架，金屬支架根據是否覆膜，分為覆膜支架（全覆膜支架、部分覆膜支架）和裸支架，裸支架雖有較高的貼壁性不易移位，但因其易引起氣道內膜過度增生而再發狹窄，因此僅適用于緊急情況下內短期放置，而覆膜支架因其能減少肉芽組織增生和良好的支撐力在氣道狹窄中廣泛應用。覆膜金屬支架支撐力大、不易移位，但遠期可能因肉芽組織增生而導致再狹窄，且取出困難；硅酮支架組織相容性好、不易斷裂、性能穩定，對氣道黏膜的刺激相對較小，可在氣道內長期放置且肉芽組織形成率低，但對于厚壁和狹窄的管腔易引起痰液潴留、易遷移，且支架置入難度較大，對醫生的技術水平提出了更高的要求。金屬和硅酮支架根據形狀分為直筒型、Y型、T型、L型、腰鼓型、喇叭型等，根據氣道狹窄的部位選擇支架形狀，中上段氣管狹窄、單側支氣管病變（遠離隆突2 cm以上）選擇直筒型，氣管下段、隆突及左右主支氣管狹窄可選擇分叉型支架（Y型、T型、L型等）[34]。
支架置入術已廣泛應用于肺移植術后氣道并發癥的治療中，丁銀鋒等[24]回顧性分析34例肺移植術后中心氣道狹窄患者，7例難治性氣道狹窄者金屬支架置入后，氣促癥狀均明顯改善，FEV1平均提高45%。支架短期置入不利于形成穩定的氣道支撐結構，長期置入肉芽組織增生導致氣道再狹窄，因此支架留置時間至關重要。Gottlieb等[35]研究表明支架置入后氣道再狹窄多發生在置入后85天左右；丁銀鋒等[24]發現支架置入28～67天后取出，狹窄相對穩定，短期內無氣促表現；另有研究推薦肺移植術后氣道狹窄支架留置時間4～6周為宜[11]。支架留置時間不同研究報道有差異，需要更大臨床樣本量進行研究。支架置入術除應用于氣道狹窄者外，也應用于吻合口裂，利用金屬支架覆蓋吻合口、刺激上皮組織生長，有助于促進吻合口愈合從而關閉吻合口裂[36]。
金屬支架因在清醒狀態下經支氣管鏡即可放置、操作相對簡便、且不易遷移，較硅酮支架應用更為廣泛，但金屬支架放置時間過久可能導致肉芽組織增生從而引起氣道二次狹窄。Duvvuri等[37]以實驗鼠為研究對象，將西羅莫司與支架結合制備藥物輸送系統置于喉氣管狹窄小鼠氣管內，發現幾乎不會在氣管內引起炎癥反應。耿玉梅等[38]以實驗兔為研究對象，采用西羅莫司藥物洗脫支架進行置入，結果顯示西羅莫司藥物洗脫組肉芽組織增生厚度明顯小于單純金屬支架組，由此可見西羅莫司可有效減低支架置入引起的肉芽組織增生。盡管藥物涂層支架的研究報道了更多的動物實驗研究結果，但臨床試驗研究較少。
2.5 經支氣管鏡局部藥物灌注
經支氣管鏡灌注抗感染藥物最早源于對支氣管內膜結核的治療[39]，該方式能夠增加病變部位藥物濃度，以提高治療效果。肺移植術后免疫抑制劑和糖皮質激素的長期使用、術后高血糖等原因，導致侵襲性真菌感染增加[40]，高達20%的肺移植患者術后會發生曲霉菌感染[41]。對于肺移植高危人群霧化兩性霉素B脂質體能夠有效治療侵襲性肺曲霉菌病[42]，由于曲霉菌多在肺部形成局限性病灶，采用支氣管鏡局部灌注藥物治療可有效殺滅真菌，但是是否可縮短全身抗真菌藥物療程，目前尚不明確。肺移植患者因抵抗力下降、長期抗菌藥物的使用，引發機體內菌群失衡，從而導致多重耐藥菌感染，多粘菌素主要用于革蘭陰性菌的治療（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等），針對這類病原體感染的肺移植者可以通過支氣管鏡向感染部位灌洗多粘菌素溶液，從而起到清除局部病原菌和減輕炎癥反應的作用。
2.6 手術治療
經上述支氣管鏡介入干預失敗的頑固性氣道狹窄患者，則需要進行手術治療，包括支氣管重建、氣道狹窄段袖狀切除、袖狀肺葉切除、全肺切除等，若經上述手術治療仍無法改善肺移植患者癥狀，部分患者可行再次移植[8]。然而，相較于首次肺移植，二次肺移植的手術更加復雜且具有挑戰性，因受者一般功能較差且長期接受免疫抑制藥物的治療，術后發生排異反應及感染風險高。Randhawa等[43]報道二次肺移植患者1年生存率（76.7%）低于首次肺移植（84%），中位生存期為2.5年[44]；而對于因頑固性氣道并發癥而行二次肺移植患者生存率更低，僅50%[45]。
3 結語
肺移植術后氣道并發癥的發生率雖低于其他常見的移植相關疾病，但反復住院和重復的支氣管鏡介入治療，嚴重影響受者的生活質量。針對肺移植術后氣道并發癥的最佳支氣管鏡介入方式及時機，亟待多中心長時間的隨訪數據對其早期診療與預防進行深入探索，為氣道并發癥的管理提供堅實的證據，進而改善肺移植受者的總體預后。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。