引用本文： 薛玉, 李靜波, 王莉娜. 高同型半胱氨酸血癥與冠脈造影術后對比劑腎病相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(7): 700-706. doi: 10.7507/1672-2531.201801012 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
隨著影像學及介入技術在冠心病診療中的應用，對比劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）越來越受到臨床醫師的關注，數據表明 CIN 已成為醫源性急性腎損傷的第三大原因[1-3]，會延長患者的住院時間，增加患者的治療費用。而目前針對 CIN 仍是以預防為主，找到 CIN 的危險因素能對其防治有重要的預警作用。目前有研究發現高血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）參與了冠脈粥樣硬化性心臟病的發生發展，其機制與高 Hcy 所致內皮功能紊亂和氧化應激增加導致的血管損傷有關[4]，而這些機制也可能參與了 CIN 的發生。近年來國內外許多研究都表明高血 Hcy 水平是 CIN 的危險因素，但也有研究結果并未顯示 Hcy 是 CIN 的危險因素[5]。為進一步明確高血 Hcy 水平與 CIN 發病的關系，找到可能預防 CIN 發生的臨床危險因素，本研究對國內外已公開發表的有關血 Hcy 與 CIN 的病例-對照研究進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
疑似冠心病或冠心病患者應用對比劑進行冠脈 CTA（CCTA）、冠脈血管造影術（CAG）或冠脈介入（PCI）診療的人群。以 CIN 患者為病例組，非 CIN 患者為對照組。
1.1.3 暴露因素
血 Hcy 濃度。
1.1.4 結局指標
是否發生 CIN。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表或無可用數據；③ 報道相同研究主題或研究時間、對象重疊時，納入信息更全面或文獻質量更高的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、The Cochrane Library 和 Web of Science 數據庫，搜集有關高 Hcy 血癥與 CIN 關系的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 11 月 30 日。中文檢索詞包括：同型半胱氨酸、同型半胱氨酸血癥、Hcy、對比劑腎病、造影劑腎病、CIN；英文檢索詞包括：homocysteine、homocysteinemia、Hcy、contrast-induced nephropathy、CIN 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則通過討論或尋求第三位研究者協助解決。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間、國籍等；② 研究對象的基線特征，包括各組的患者例數、患者年齡、性別、診療方法、腎功能基礎情況等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 混雜因素校正前或校正后的比值比（OR）及可信區間（CI）、對比劑應用前血漿 Hcy 水平。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 NOS 量表[6]對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用 OR 為效應指標，計量資料采用加權均數差（WMD）為效應指標，各效應量均給出點估計值及其 95%CI。采用 χ2 檢驗分析納入研究結果間的異質性（檢驗水準設為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。當納入較多研究時，用漏斗圖分析判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 107 篇，經逐層篩選，最終納入 10 個病例-對照研究[7-16]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 相關性分析
共納入 10 個病例-對照研究[7-16]，其中 6 個研究[7-9, 12, 13, 15]同時提供了調整年齡、性別、合并癥等混雜因素前及對應調整混雜因素后的 OR 值，共有 9 個研究[7-10, 12-16]僅提供了調整混雜因素后的 OR 值。① 對含有未調整 OR 值的 6 個研究[7-9, 12, 13, 15]進行 Meta 分析，未調整 OR 值的合并結果顯示高血 Hcy 患者在使用對比劑后發生 CIN 的風險明顯高于非高血 Hcy 患者［OR=1.65，95%CI（1.30，2.11），P<0.001］，差異有統計學意義。調整后 OR 值的合并結果顯示，雖然與未調整 OR 值的合并結果有差異［OR=1.52，95%CI（1.27，1.83），P<0.001］，但高血 Hcy 水平仍增加了 CIN 的發生風險（圖 2）。② 對僅含有調整后 OR 值的 9 個研究[7-10, 12-16]進行 Meta 分析，結果顯示高血 Hcy 水平增加了 CIN 的發生風險［OR=1.59，95%CI（1.33，1.89），P<0.001］。按照高 Hcy 血癥的不同定義水平分 3 個亞組進行分析，結果均顯示高血 Hcy 患者發生 CIN 的風險更高（圖 3）。
圖2
高血 Hcy 水平與 CIN 發生風險相關性的 Meta 分析（隨機效應模型）
圖3
高血 Hcy 水平與 CIN 發生風險相關性的亞組分析（隨機效應模型）
2.3.2 發病關聯分析
共有 9 個研究[7, 8, 10-16]提供了應用對比劑前患者的血漿 Hcy 數值。Meta 分析結果顯示：CIN 患者在應用對比劑前血漿 Hcy 水平比對照組更高［WMD=8.84，95%CI（6.04，11.63），P<0.001］，差異有統計學意義（圖 4）。
圖4
高血 Hcy 水平與 CIN 發病關聯的 Meta 分析（隨機效應模型）
2.4 敏感性分析
采取逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，結果沒有發生變化，提示結果穩定性較好（圖 5）。
圖5
僅有校正混雜因素后 OR 值的 9 個研究的敏感性分析
2.5 發表偏倚
對僅有調整 OR 值的 9 個研究進行發表偏倚檢驗。Begg’s 檢驗結果為：Z=0.94，P=0.34；Egger’s 檢驗結果為：t=–1.33，P=0.22，顯示存在發表偏倚的可能性較小。漏斗圖見圖 6。
圖6
僅有校正混雜因素后 OR 值的 9 個研究的漏斗圖
3 討論
目前冠心病的診斷以冠狀動脈造影為金標準，因此對比劑在冠心病診療中應用廣泛，CIN 也引起了更多的臨床關注。2011 年歐洲泌尿生殖放射協會（ES-UR）指南定義 CIN 為：在排除其他臨床因素后而導致的腎功能損傷，血管內對比劑使用后的 24～72 小時內，血清肌酐水平較基礎值增加≥44.2 μmol/L，或者較基礎值增幅≥25%，可診斷為 CIN[17]。CIN 是第三大醫源性腎衰竭的原因，僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物所致腎功能損傷，目前普遍認為腎缺血和腎小管毒性是 CIN 主要發病機制[18]。Hcy 是一種含硫的血管損傷性氨基，近年來有 Meta 分析結果表明，當血漿 Hcy 濃度高于 10 μmol/L 時，心腦血管疾病的發病風險呈線性上升趨勢[19]。目前 Hcy 已被證實是心腦血管疾病發病的獨立危險因素。而 Yi 等[20]的動物實驗顯示 Hcy 可以導致腎小球損傷以及血管內皮功能紊亂，也有研究報道高 Hcy 血癥可以通過氧化應激誘導腎血管內皮功能障礙而導致腎小球濾過率降低，與腎功能下降有關[21-23]。這些結果均提示高 Hcy 血癥可能與 CIN 的發病有關。
本 Meta 分析結果發現，調整年齡、性別、合并癥等混雜因素后，高 Hcy 血癥患者發生 CIN 的風險明顯增加。由于目前國內外對高 Hcy 血癥的定義尚未統一，本研究納入文獻對其定義亦不完全一致，4 篇以 10 μmol/L 為界[12, 14-16]，3 篇以 20 μmol/L 左右為界[9, 10, 13]，其余未明確提及[7, 8, 11]。為了減少定義不同帶來的臨床異質性，將納入研究分 3 個亞組進行合并分析，結果顯示不同定義下高 Hcy 血癥患者發生 CIN 的風險均有不同程度的增加。說明高 Hcy 水平是 CIN 的危險因素。
通過比較應用對比劑前的血漿 Hcy 水平，我們發現 CIN 的患者比對照組血漿 Hcy 水平絕對值高 8.84 μmol/L。提示在行冠脈造影術前應根據患者血漿 Hcy 水平合理選擇治療方案，降低造影劑對腎功能的損害。
本研究存在一定的局限性：① 納入研究數量較少，均為病例-對照研究，可能存在選擇、實施等偏倚；② 可能存在多種臨床異質性的來源：納入研究僅提供了對比劑前血 Hcy 值、OR 值與 95%CI，但均未提供具體的高 Hcy 患者人數，應用對比劑前 Hcy 的測量方法也可能存在不同，納入患者的基礎腎功能情況也有差異，這都說明納入原始研究設計本身存在差異。同時雖然各研究都有通過多因素 Logistic 回歸分析調整混雜因素，但調整混雜因素的種類和數量有所不同，這些都可能是導致各研究間存在不同程度異質性的原因。
綜上所述，現有證據顯示高血 Hcy 水平是 CIN 的危險因素，對指導臨床診療有重要意義。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
隨著影像學及介入技術在冠心病診療中的應用，對比劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）越來越受到臨床醫師的關注，數據表明 CIN 已成為醫源性急性腎損傷的第三大原因[1-3]，會延長患者的住院時間，增加患者的治療費用。而目前針對 CIN 仍是以預防為主，找到 CIN 的危險因素能對其防治有重要的預警作用。目前有研究發現高血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）參與了冠脈粥樣硬化性心臟病的發生發展，其機制與高 Hcy 所致內皮功能紊亂和氧化應激增加導致的血管損傷有關[4]，而這些機制也可能參與了 CIN 的發生。近年來國內外許多研究都表明高血 Hcy 水平是 CIN 的危險因素，但也有研究結果并未顯示 Hcy 是 CIN 的危險因素[5]。為進一步明確高血 Hcy 水平與 CIN 發病的關系，找到可能預防 CIN 發生的臨床危險因素，本研究對國內外已公開發表的有關血 Hcy 與 CIN 的病例-對照研究進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
疑似冠心病或冠心病患者應用對比劑進行冠脈 CTA（CCTA）、冠脈血管造影術（CAG）或冠脈介入（PCI）診療的人群。以 CIN 患者為病例組，非 CIN 患者為對照組。
1.1.3 暴露因素
血 Hcy 濃度。
1.1.4 結局指標
是否發生 CIN。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表或無可用數據；③ 報道相同研究主題或研究時間、對象重疊時，納入信息更全面或文獻質量更高的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、The Cochrane Library 和 Web of Science 數據庫，搜集有關高 Hcy 血癥與 CIN 關系的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 11 月 30 日。中文檢索詞包括：同型半胱氨酸、同型半胱氨酸血癥、Hcy、對比劑腎病、造影劑腎病、CIN；英文檢索詞包括：homocysteine、homocysteinemia、Hcy、contrast-induced nephropathy、CIN 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則通過討論或尋求第三位研究者協助解決。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間、國籍等；② 研究對象的基線特征，包括各組的患者例數、患者年齡、性別、診療方法、腎功能基礎情況等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 混雜因素校正前或校正后的比值比（OR）及可信區間（CI）、對比劑應用前血漿 Hcy 水平。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 NOS 量表[6]對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用 OR 為效應指標，計量資料采用加權均數差（WMD）為效應指標，各效應量均給出點估計值及其 95%CI。采用 χ2 檢驗分析納入研究結果間的異質性（檢驗水準設為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。當納入較多研究時，用漏斗圖分析判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 107 篇，經逐層篩選，最終納入 10 個病例-對照研究[7-16]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 相關性分析
共納入 10 個病例-對照研究[7-16]，其中 6 個研究[7-9, 12, 13, 15]同時提供了調整年齡、性別、合并癥等混雜因素前及對應調整混雜因素后的 OR 值，共有 9 個研究[7-10, 12-16]僅提供了調整混雜因素后的 OR 值。① 對含有未調整 OR 值的 6 個研究[7-9, 12, 13, 15]進行 Meta 分析，未調整 OR 值的合并結果顯示高血 Hcy 患者在使用對比劑后發生 CIN 的風險明顯高于非高血 Hcy 患者［OR=1.65，95%CI（1.30，2.11），P<0.001］，差異有統計學意義。調整后 OR 值的合并結果顯示，雖然與未調整 OR 值的合并結果有差異［OR=1.52，95%CI（1.27，1.83），P<0.001］，但高血 Hcy 水平仍增加了 CIN 的發生風險（圖 2）。② 對僅含有調整后 OR 值的 9 個研究[7-10, 12-16]進行 Meta 分析，結果顯示高血 Hcy 水平增加了 CIN 的發生風險［OR=1.59，95%CI（1.33，1.89），P<0.001］。按照高 Hcy 血癥的不同定義水平分 3 個亞組進行分析，結果均顯示高血 Hcy 患者發生 CIN 的風險更高（圖 3）。
圖2
高血 Hcy 水平與 CIN 發生風險相關性的 Meta 分析（隨機效應模型）
圖3
高血 Hcy 水平與 CIN 發生風險相關性的亞組分析（隨機效應模型）
2.3.2 發病關聯分析
共有 9 個研究[7, 8, 10-16]提供了應用對比劑前患者的血漿 Hcy 數值。Meta 分析結果顯示：CIN 患者在應用對比劑前血漿 Hcy 水平比對照組更高［WMD=8.84，95%CI（6.04，11.63），P<0.001］，差異有統計學意義（圖 4）。
圖4
高血 Hcy 水平與 CIN 發病關聯的 Meta 分析（隨機效應模型）
2.4 敏感性分析
采取逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，結果沒有發生變化，提示結果穩定性較好（圖 5）。
圖5
僅有校正混雜因素后 OR 值的 9 個研究的敏感性分析
2.5 發表偏倚
對僅有調整 OR 值的 9 個研究進行發表偏倚檢驗。Begg’s 檢驗結果為：Z=0.94，P=0.34；Egger’s 檢驗結果為：t=–1.33，P=0.22，顯示存在發表偏倚的可能性較小。漏斗圖見圖 6。
圖6
僅有校正混雜因素后 OR 值的 9 個研究的漏斗圖
3 討論
目前冠心病的診斷以冠狀動脈造影為金標準，因此對比劑在冠心病診療中應用廣泛，CIN 也引起了更多的臨床關注。2011 年歐洲泌尿生殖放射協會（ES-UR）指南定義 CIN 為：在排除其他臨床因素后而導致的腎功能損傷，血管內對比劑使用后的 24～72 小時內，血清肌酐水平較基礎值增加≥44.2 μmol/L，或者較基礎值增幅≥25%，可診斷為 CIN[17]。CIN 是第三大醫源性腎衰竭的原因，僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物所致腎功能損傷，目前普遍認為腎缺血和腎小管毒性是 CIN 主要發病機制[18]。Hcy 是一種含硫的血管損傷性氨基，近年來有 Meta 分析結果表明，當血漿 Hcy 濃度高于 10 μmol/L 時，心腦血管疾病的發病風險呈線性上升趨勢[19]。目前 Hcy 已被證實是心腦血管疾病發病的獨立危險因素。而 Yi 等[20]的動物實驗顯示 Hcy 可以導致腎小球損傷以及血管內皮功能紊亂，也有研究報道高 Hcy 血癥可以通過氧化應激誘導腎血管內皮功能障礙而導致腎小球濾過率降低，與腎功能下降有關[21-23]。這些結果均提示高 Hcy 血癥可能與 CIN 的發病有關。
本 Meta 分析結果發現，調整年齡、性別、合并癥等混雜因素后，高 Hcy 血癥患者發生 CIN 的風險明顯增加。由于目前國內外對高 Hcy 血癥的定義尚未統一，本研究納入文獻對其定義亦不完全一致，4 篇以 10 μmol/L 為界[12, 14-16]，3 篇以 20 μmol/L 左右為界[9, 10, 13]，其余未明確提及[7, 8, 11]。為了減少定義不同帶來的臨床異質性，將納入研究分 3 個亞組進行合并分析，結果顯示不同定義下高 Hcy 血癥患者發生 CIN 的風險均有不同程度的增加。說明高 Hcy 水平是 CIN 的危險因素。
通過比較應用對比劑前的血漿 Hcy 水平，我們發現 CIN 的患者比對照組血漿 Hcy 水平絕對值高 8.84 μmol/L。提示在行冠脈造影術前應根據患者血漿 Hcy 水平合理選擇治療方案，降低造影劑對腎功能的損害。
本研究存在一定的局限性：① 納入研究數量較少，均為病例-對照研究，可能存在選擇、實施等偏倚；② 可能存在多種臨床異質性的來源：納入研究僅提供了對比劑前血 Hcy 值、OR 值與 95%CI，但均未提供具體的高 Hcy 患者人數，應用對比劑前 Hcy 的測量方法也可能存在不同，納入患者的基礎腎功能情況也有差異，這都說明納入原始研究設計本身存在差異。同時雖然各研究都有通過多因素 Logistic 回歸分析調整混雜因素，但調整混雜因素的種類和數量有所不同，這些都可能是導致各研究間存在不同程度異質性的原因。
綜上所述，現有證據顯示高血 Hcy 水平是 CIN 的危險因素，對指導臨床診療有重要意義。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
