引用本文： 安琪, 孫勁楠, 徐偉. 度普利尤單抗注射液治療成人中重度特應性皮炎的成本-效用分析. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(4): 423-428. doi: 10.7507/1672-2531.202306168 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性復發性、炎癥性皮膚病，臨床表現為瘙癢，多形性皮損并有滲出傾向，好發于嬰幼兒和青少年，可延續至成人期或成人發作[1]。由于其慢性病程且持續終生，嚴重影響患者和家庭的生活質量。其發病機制與FLG基因突變、飲食以及氣候等因素密切相關[2]。近十年的調查顯示，發達國家AD的患病率似乎達到平臺期，呈持平趨勢，而發展中國家AD的患病率仍持續上升[3]。2002年我國1～7歲兒童AD標化患病率為3.07%[4]，2012年上海3～6歲兒童的AD患病率為8.3%[5]，2014年我國1～7歲兒童AD的粗患病率為12.94%[6]，2017年門診成人濕疹皮炎患者中的AD患病率為4.6%[7]。
目前AD治療主要是外用藥物、系統治療藥物以及紫外線療法，在我國還有中醫中藥辨證治療方案。其中系統治療藥物包括口服抗組胺藥、免疫抑制劑（如環孢素）、生物制劑（如度普利尤單抗）等[8]。環孢素等藥物因毒性和患者依從性差，導致無法用于重度AD患者的長期治療，而度普利尤單抗無免疫抑制效應，應用于有潛在感染風險的患兒中無禁忌，在AD短期與長期治療中展現了良好的安全性與有效性，是全球首個且唯一為中重度AD患者提供快速、持續、長期疾病控制的生物制劑[9]。
雖意大利、美國等國家均已明確度普利尤單抗用于AD治療具有良好的經濟性，但國內尚無相關的藥物經濟學研究。2020年度普利尤單抗注射液在我國經過醫保談判后最新中標價為2 780.80元/支（300 mg：2 mL/支），《中國特應性皮炎診療指南（2020版）》建議重度患者短期治療使用度普利尤單抗，美國和澳大利亞推薦度普利尤單抗作為局部治療控制不佳的中重度AD患者的一線系統治療方案[10,11]，但其在我國的衛生經濟性尚不明確。基于此，本研究從中國衛生體系角度出發，使用成本-效用分析，構建基于嵌入決策樹的Markov隊列模型評價度普利尤單抗與最佳支持治療（supportive care，SC）用于成人中重度AD的經濟性，以期為臨床治療方案的選擇及國家衛生決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 對照選擇和研究人群
本研究干預組與對照組分別為度普利尤單抗聯合SC方案與SC方案。研究人群為疾病無法通過局部治療得到充分控制的中度至重度的AD成年患者。SC包括：保濕劑（醫院自制保濕劑或患者自購保濕劑）、外用藥（醫院自制外用藥、或其他外用藥），和其他用藥方案（口服中藥、中藥藥浴或其他治療方案）。
1.2 模型構建
根據疾病發展過程，參考Furneri等建立的評估度普利尤單抗經濟性的模型[12-14]，本研究從我國衛生體系的角度評估兩種方案的經濟性。構建基于嵌入決策樹的Markov隊列模型，分為短期決策樹模型與長期Markov模型2個部分。
短期決策樹模型：中重度AD患者首先在短期決策樹（0～16周）中分配到度普利尤單抗聯合SC或SC組。在第16周評估點進行臨床檢查以確定治療的應答情況，度普利尤單抗聯合SC組患者有應答者（EASI≥50）繼續使用度普利尤單抗，否則使用SC治療，SC組患者無論是否有應答，保持SC，直至52周進入Markov模型的SC狀態。
長期Markov模型含4個狀態：開始治療（決策樹階段）、維持治療、SC和死亡態，患者在每個周期中只能處于1種健康狀態并接受相應的治療方案。周期設定為1年，模擬患者40年的治療成本和健康產出，即模擬至模型中所有患者死亡或進入SC狀態。評估第52周時患者應答情況，使用度普利尤單抗有應答患者進入Markov模型的度普利尤單抗維持治療狀態，無應答患者將停止用藥并進入SC狀態。SC組無論是否有應答都繼續治療，進入SC狀態。
每個周期內不同狀態根據相應的概率在各狀態之間進行轉換，根據《中國藥物經濟學評價指南2020》推薦，意愿支付閾值（willingness to pay，WTP）設定為3倍于2022年我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP），即WTP閾值為85 698～257 094元/質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY），成本和效果均使用5%的貼現率[15]，并行半循環矯正。
1.3 研究假設
本研究對研究時限、不良事件發生情況、各項參數的分布作如下假設：首先，由于SC方式主要由保濕劑和潤膚劑組成，考慮到潤膚劑使用的總體成本低和不確定性，即難以計算以不同數量和頻率使用的外用藥物的成本，因此本研究假定SC方式的各項費用等于0元，該筆費用將以相同的金額計入兩個治療組[13]。其次，由于度普利尤單抗常見不良事件為注射部位反應、過敏性結膜炎等，假設其不會影響患者治療，處理不良事件可以不中斷度普利尤單抗的治療。同時，本研究假設不良事件均勻發生于整個治療過程，故所有不良事件均在研究時限1/2處發生，便于計算相應成本，若不良事件在模型假設外發生，則不予考慮。最后，在參數分布上，研究假設各項不良事件發生概率符合Beta分布，成本符合Gamma分布。
1.4 模型概率參數
決策樹模型中計算概率分支的發生率用于加權測算兩種治療方式成本與效用。若患者的濕疹面積及嚴重度指數評分（eczema area and severity index，EASI）相比于基線，至少改善50%，則定義為對治療有應答。16周患者應答率來自兩項Ⅲ期試驗以及基于中國人群的Ⅲ期研究[9,16,17]，52周應答率來自為期52周的長期臨床試驗[9]。停藥率是指每年由于缺乏長期療效、不良事件或醫患偏好等原因導致患者停用度普利尤單抗所致，年停藥率基于為期52周的臨床試驗[9]，估計有6.30%的患者停藥。
同時本研究考慮了不良事件對成本的影響。不良事件的發生率來自兩項研究[9,16]。與度普利尤單抗治療相關的最常見不良事件是注射部位反應、過敏性結膜炎等。模型概率參數見表1[9,13,16-18]。
表1
模型概率參數
1.5 成本和效用值數據
1.5.1 成本數據
本研究選擇中國衛生體系作為研究角度，故成本只考慮直接醫療成本：包括不同治療方案藥品成本、檢查檢驗成本以及不良反應成本等。各項不良反應中，由于注射部位反應癥狀較輕，因此不需要額外治療，研究假設其成本為0元。藥品成本參數主要來源于米內網2022年公布的藥品中標價均值，不良事件成本、年檢查檢驗費用來源于已發表文獻[19-24]，并根據消費者價格指數調整至2022年價格。成本參數取值范圍見表2。
表2
AD治療成本參數
1.5.2 效用數據
注射部位反應、口腔皰疹以及感染性結膜炎等不良反應由于報道文獻較少，且考慮不良反應較為輕微，因此假設其負效用為0。效用數據主要來源于文獻[18,25-29]，本研究模型循環超過1年，需要對各狀態效用值進行貼現，采用《中國藥物經濟學評價指南2020》推薦5%的貼現率。依據Markov模型各狀態效用值，按照某健康狀態下生存的年數與該狀態下健康效用值的乘積計算不同治療方案的累積QALY，效用值取值范圍見表3。
表3
模型效用參數
1.6 不確定性分析
本研究采用單因素敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）進行不確定性分析。以成本差值應用DSA考察不良事件發生率、不良事件成本等參數對基礎分析結果的影響。當不確定性因素有多個來源，則納入其最大值、最小值進行敏感性分析，結果以龍卷風圖呈現。根據不同參數的分布方式，利用Monte Carlo模擬進行1 000次二階Monte Carlo模擬，結果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線（cost-effectiveness acceptability curves，CEAC）來展示。
2 結果
2.1 基礎分析結果
兩種用藥方案經濟性的基礎分析結果見表4。度普利尤單抗聯合SC比SC方案可使患者多獲得3.82個QALY，同時成本多花費125 549.42元。增量成本-收益比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）為32 854.83元/QALY，低于1倍我國2022年人均GDP（85 698.00元）。
表4
基礎分析結果
2.2 敏感性分析
2.2.1 DSA結果
見圖1。龍卷風圖橫條長度對應于它們所代表的風險因素的影響，藍色表示該影響因素變化會導致ICER變小，紅色表示該影響因素變化會導致ICER變大。圖示，對ICER影響較大的3個因素為：度普利尤單抗-16周后無響應效用值、度普利尤單抗-52周應答率和度普利尤單抗-52周依從性，其中度普利尤單抗-16周后無響應效用值的影響在±25 000元；度普利尤單抗-52周應答率的影響在±11 500元，度普利尤單抗-52周依從性的影響在±10 000元，以上所有影響因素均不會導致研究結論的改變。
圖1
單因素敏感性分析結果
2.2.2 PSA結果
模型經過1 000次Monte Carlo模擬，繪制的增量成本-效用散點圖見圖2。圖中橫軸表示度普利尤單抗聯合SC對于SC方案的增量效用，縱軸表示增量成本。當閾值為80 976元（1倍中國人均GDP）時，大部分散點位于閾值直線下方，說明度普利尤單抗聯合SC方案具有經濟性的概率更大，也提示基礎分析結果穩健性較好。
圖2
概率敏感性分析結果
成本-效用可接受曲線見圖3，圖中橫軸表示閾值范圍，縱軸表示方案具有經濟性的可能性。隨著WTP閾值的上升，度普利尤單抗聯合SC方案具有經濟性的概率逐步增大。度普利尤單抗方案具有經濟性的可能性從0.00%增至99.20%，SC方案具有經濟性的概率從100%逐步減低至0.80%，兩條曲線相交即WTP約40 000.00元時，度普利尤單抗聯合SC方案和SC方案兩種方案具有經濟性的概率均為50.00%。敏感性分析結果與基礎分析結果一致，表明基礎分析具有穩健性。
圖3
成本-效用可接受曲線
3 討論
目前國外開展的AD經濟學研究[12-14]比較全面，其多以終身為研究時限，按照患者年齡分為成人、青少年及兒童，在多種人群中均證實了度普利尤單抗的經濟性。國內相關經濟學研究數量和質量都與國外有較大差距，目前尚未檢索到相關經濟學評價。
本研究基于現有多項臨床研究中的數據，采用嵌入決策樹的Markov隊列模型，對度普利尤單抗聯合SC方案和SC方案治療中國中至重度AD患者的成本-效果進行了分析。根據基礎分析結果，在度普利尤單抗2 780.80元/支的單價下，增量成本-效果比ICER值在2023年中國1倍人均GDP內，說明在目前的藥物定價和我國的經濟水平下，度普利尤單抗聯合SC方案具有成本-效用優勢，相對于SC更為經濟，且敏感性分析與基礎分析一致，與國外已有研究發現一致。
本研究的局限性：在當前條件下，本研究盡可能收集質量最高的、基于中國患者人群的數據，但受客觀條件限制，目前僅檢索到Zhao等[17]的研究，模型中關于患者效用等數據均來源于國外患者臨床研究。目前仍缺乏基于中國患者人群的高質量大樣本臨床試驗，可能與基于中國AD患者開展研究的進展有關，這在一定程度上會使研究結果產生偏倚。
綜上所述，本研究從我國衛生體系角度評估度普利尤單抗聯合SC方案對比SC方案的經濟性，結果表明，對于成人中重度AD患者，度普利尤單抗聯合SC方案更具經濟性。
特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性復發性、炎癥性皮膚病，臨床表現為瘙癢，多形性皮損并有滲出傾向，好發于嬰幼兒和青少年，可延續至成人期或成人發作[1]。由于其慢性病程且持續終生，嚴重影響患者和家庭的生活質量。其發病機制與FLG基因突變、飲食以及氣候等因素密切相關[2]。近十年的調查顯示，發達國家AD的患病率似乎達到平臺期，呈持平趨勢，而發展中國家AD的患病率仍持續上升[3]。2002年我國1～7歲兒童AD標化患病率為3.07%[4]，2012年上海3～6歲兒童的AD患病率為8.3%[5]，2014年我國1～7歲兒童AD的粗患病率為12.94%[6]，2017年門診成人濕疹皮炎患者中的AD患病率為4.6%[7]。
目前AD治療主要是外用藥物、系統治療藥物以及紫外線療法，在我國還有中醫中藥辨證治療方案。其中系統治療藥物包括口服抗組胺藥、免疫抑制劑（如環孢素）、生物制劑（如度普利尤單抗）等[8]。環孢素等藥物因毒性和患者依從性差，導致無法用于重度AD患者的長期治療，而度普利尤單抗無免疫抑制效應，應用于有潛在感染風險的患兒中無禁忌，在AD短期與長期治療中展現了良好的安全性與有效性，是全球首個且唯一為中重度AD患者提供快速、持續、長期疾病控制的生物制劑[9]。
雖意大利、美國等國家均已明確度普利尤單抗用于AD治療具有良好的經濟性，但國內尚無相關的藥物經濟學研究。2020年度普利尤單抗注射液在我國經過醫保談判后最新中標價為2 780.80元/支（300 mg：2 mL/支），《中國特應性皮炎診療指南（2020版）》建議重度患者短期治療使用度普利尤單抗，美國和澳大利亞推薦度普利尤單抗作為局部治療控制不佳的中重度AD患者的一線系統治療方案[10,11]，但其在我國的衛生經濟性尚不明確。基于此，本研究從中國衛生體系角度出發，使用成本-效用分析，構建基于嵌入決策樹的Markov隊列模型評價度普利尤單抗與最佳支持治療（supportive care，SC）用于成人中重度AD的經濟性，以期為臨床治療方案的選擇及國家衛生決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 對照選擇和研究人群
本研究干預組與對照組分別為度普利尤單抗聯合SC方案與SC方案。研究人群為疾病無法通過局部治療得到充分控制的中度至重度的AD成年患者。SC包括：保濕劑（醫院自制保濕劑或患者自購保濕劑）、外用藥（醫院自制外用藥、或其他外用藥），和其他用藥方案（口服中藥、中藥藥浴或其他治療方案）。
1.2 模型構建
根據疾病發展過程，參考Furneri等建立的評估度普利尤單抗經濟性的模型[12-14]，本研究從我國衛生體系的角度評估兩種方案的經濟性。構建基于嵌入決策樹的Markov隊列模型，分為短期決策樹模型與長期Markov模型2個部分。
短期決策樹模型：中重度AD患者首先在短期決策樹（0～16周）中分配到度普利尤單抗聯合SC或SC組。在第16周評估點進行臨床檢查以確定治療的應答情況，度普利尤單抗聯合SC組患者有應答者（EASI≥50）繼續使用度普利尤單抗，否則使用SC治療，SC組患者無論是否有應答，保持SC，直至52周進入Markov模型的SC狀態。
長期Markov模型含4個狀態：開始治療（決策樹階段）、維持治療、SC和死亡態，患者在每個周期中只能處于1種健康狀態并接受相應的治療方案。周期設定為1年，模擬患者40年的治療成本和健康產出，即模擬至模型中所有患者死亡或進入SC狀態。評估第52周時患者應答情況，使用度普利尤單抗有應答患者進入Markov模型的度普利尤單抗維持治療狀態，無應答患者將停止用藥并進入SC狀態。SC組無論是否有應答都繼續治療，進入SC狀態。
每個周期內不同狀態根據相應的概率在各狀態之間進行轉換，根據《中國藥物經濟學評價指南2020》推薦，意愿支付閾值（willingness to pay，WTP）設定為3倍于2022年我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP），即WTP閾值為85 698～257 094元/質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY），成本和效果均使用5%的貼現率[15]，并行半循環矯正。
1.3 研究假設
本研究對研究時限、不良事件發生情況、各項參數的分布作如下假設：首先，由于SC方式主要由保濕劑和潤膚劑組成，考慮到潤膚劑使用的總體成本低和不確定性，即難以計算以不同數量和頻率使用的外用藥物的成本，因此本研究假定SC方式的各項費用等于0元，該筆費用將以相同的金額計入兩個治療組[13]。其次，由于度普利尤單抗常見不良事件為注射部位反應、過敏性結膜炎等，假設其不會影響患者治療，處理不良事件可以不中斷度普利尤單抗的治療。同時，本研究假設不良事件均勻發生于整個治療過程，故所有不良事件均在研究時限1/2處發生，便于計算相應成本，若不良事件在模型假設外發生，則不予考慮。最后，在參數分布上，研究假設各項不良事件發生概率符合Beta分布，成本符合Gamma分布。
1.4 模型概率參數
決策樹模型中計算概率分支的發生率用于加權測算兩種治療方式成本與效用。若患者的濕疹面積及嚴重度指數評分（eczema area and severity index，EASI）相比于基線，至少改善50%，則定義為對治療有應答。16周患者應答率來自兩項Ⅲ期試驗以及基于中國人群的Ⅲ期研究[9,16,17]，52周應答率來自為期52周的長期臨床試驗[9]。停藥率是指每年由于缺乏長期療效、不良事件或醫患偏好等原因導致患者停用度普利尤單抗所致，年停藥率基于為期52周的臨床試驗[9]，估計有6.30%的患者停藥。
同時本研究考慮了不良事件對成本的影響。不良事件的發生率來自兩項研究[9,16]。與度普利尤單抗治療相關的最常見不良事件是注射部位反應、過敏性結膜炎等。模型概率參數見表1[9,13,16-18]。
表1
模型概率參數
1.5 成本和效用值數據
1.5.1 成本數據
本研究選擇中國衛生體系作為研究角度，故成本只考慮直接醫療成本：包括不同治療方案藥品成本、檢查檢驗成本以及不良反應成本等。各項不良反應中，由于注射部位反應癥狀較輕，因此不需要額外治療，研究假設其成本為0元。藥品成本參數主要來源于米內網2022年公布的藥品中標價均值，不良事件成本、年檢查檢驗費用來源于已發表文獻[19-24]，并根據消費者價格指數調整至2022年價格。成本參數取值范圍見表2。
表2
AD治療成本參數
1.5.2 效用數據
注射部位反應、口腔皰疹以及感染性結膜炎等不良反應由于報道文獻較少，且考慮不良反應較為輕微，因此假設其負效用為0。效用數據主要來源于文獻[18,25-29]，本研究模型循環超過1年，需要對各狀態效用值進行貼現，采用《中國藥物經濟學評價指南2020》推薦5%的貼現率。依據Markov模型各狀態效用值，按照某健康狀態下生存的年數與該狀態下健康效用值的乘積計算不同治療方案的累積QALY，效用值取值范圍見表3。
表3
模型效用參數
1.6 不確定性分析
本研究采用單因素敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）進行不確定性分析。以成本差值應用DSA考察不良事件發生率、不良事件成本等參數對基礎分析結果的影響。當不確定性因素有多個來源，則納入其最大值、最小值進行敏感性分析，結果以龍卷風圖呈現。根據不同參數的分布方式，利用Monte Carlo模擬進行1 000次二階Monte Carlo模擬，結果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線（cost-effectiveness acceptability curves，CEAC）來展示。
2 結果
2.1 基礎分析結果
兩種用藥方案經濟性的基礎分析結果見表4。度普利尤單抗聯合SC比SC方案可使患者多獲得3.82個QALY，同時成本多花費125 549.42元。增量成本-收益比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）為32 854.83元/QALY，低于1倍我國2022年人均GDP（85 698.00元）。
表4
基礎分析結果
2.2 敏感性分析
2.2.1 DSA結果
見圖1。龍卷風圖橫條長度對應于它們所代表的風險因素的影響，藍色表示該影響因素變化會導致ICER變小，紅色表示該影響因素變化會導致ICER變大。圖示，對ICER影響較大的3個因素為：度普利尤單抗-16周后無響應效用值、度普利尤單抗-52周應答率和度普利尤單抗-52周依從性，其中度普利尤單抗-16周后無響應效用值的影響在±25 000元；度普利尤單抗-52周應答率的影響在±11 500元，度普利尤單抗-52周依從性的影響在±10 000元，以上所有影響因素均不會導致研究結論的改變。
圖1
單因素敏感性分析結果
2.2.2 PSA結果
模型經過1 000次Monte Carlo模擬，繪制的增量成本-效用散點圖見圖2。圖中橫軸表示度普利尤單抗聯合SC對于SC方案的增量效用，縱軸表示增量成本。當閾值為80 976元（1倍中國人均GDP）時，大部分散點位于閾值直線下方，說明度普利尤單抗聯合SC方案具有經濟性的概率更大，也提示基礎分析結果穩健性較好。
圖2
概率敏感性分析結果
成本-效用可接受曲線見圖3，圖中橫軸表示閾值范圍，縱軸表示方案具有經濟性的可能性。隨著WTP閾值的上升，度普利尤單抗聯合SC方案具有經濟性的概率逐步增大。度普利尤單抗方案具有經濟性的可能性從0.00%增至99.20%，SC方案具有經濟性的概率從100%逐步減低至0.80%，兩條曲線相交即WTP約40 000.00元時，度普利尤單抗聯合SC方案和SC方案兩種方案具有經濟性的概率均為50.00%。敏感性分析結果與基礎分析結果一致，表明基礎分析具有穩健性。
圖3
成本-效用可接受曲線
3 討論
目前國外開展的AD經濟學研究[12-14]比較全面，其多以終身為研究時限，按照患者年齡分為成人、青少年及兒童，在多種人群中均證實了度普利尤單抗的經濟性。國內相關經濟學研究數量和質量都與國外有較大差距，目前尚未檢索到相關經濟學評價。
本研究基于現有多項臨床研究中的數據，采用嵌入決策樹的Markov隊列模型，對度普利尤單抗聯合SC方案和SC方案治療中國中至重度AD患者的成本-效果進行了分析。根據基礎分析結果，在度普利尤單抗2 780.80元/支的單價下，增量成本-效果比ICER值在2023年中國1倍人均GDP內，說明在目前的藥物定價和我國的經濟水平下，度普利尤單抗聯合SC方案具有成本-效用優勢，相對于SC更為經濟，且敏感性分析與基礎分析一致，與國外已有研究發現一致。
本研究的局限性：在當前條件下，本研究盡可能收集質量最高的、基于中國患者人群的數據，但受客觀條件限制，目前僅檢索到Zhao等[17]的研究，模型中關于患者效用等數據均來源于國外患者臨床研究。目前仍缺乏基于中國患者人群的高質量大樣本臨床試驗，可能與基于中國AD患者開展研究的進展有關，這在一定程度上會使研究結果產生偏倚。
綜上所述，本研究從我國衛生體系角度評估度普利尤單抗聯合SC方案對比SC方案的經濟性，結果表明，對于成人中重度AD患者，度普利尤單抗聯合SC方案更具經濟性。
