引用本文： 李建榮, 劉鳳琪, 劉佐相, 彭和香, 曾雪揚, 陳亞紅, 吳濤, 孫鳳. 指南推薦的藥物治療方案對5～18歲中重度哮喘患者哮喘癥狀評分影響的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(9): 1044-1051. doi: 10.7507/1672-2531.202309050 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
支氣管哮喘（簡稱哮喘）以氣道慢性炎癥和氣道高反應性為特征的非同質性病變，經常伴可逆的呼氣氣流受限[1]。癥狀主要表現為喘息、呼吸急促、胸悶和咳嗽，抗炎和支氣管擴張是治療哮喘的主要方法[2]。哮喘患兒的嚴重程度分為：輕度持續、中度持續、重度持續（Ⅰ）和重度持續（Ⅱ）[3]。目前，國內與國外青少年兒童哮喘治療指南的推薦療法基本一致，均采用分級診療方法。全球哮喘防治倡議委員會（Global Initiative for Asthma，GINA）在1993年成立后，不斷對其指南進行修訂，指導全球哮喘防治工作。不同嚴重程度哮喘兒童的首選治療藥物不同，呈現階段升級療法形式。輕度持續性哮喘兒童的治療，GINA指南推薦使用低劑量吸入性皮質類固醇（inhaled corticosteroids，ICS）作為首選藥物。對于低劑量ICS哮喘控制不佳的中度持續性哮喘兒童，ICS應與另一種控制藥物聯合使用[4]。2008版GINA指南首次建議在現有ICS治療方案中添加抗白三烯藥物（leukotriene receptor antagonists，LTRA），作為加強治療藥物首選[5]。此外，長效β2-受體激動劑（long-acting β2-adrenoceptor agonist，LABA）、短效β2激動劑（short-acting β2-adrenoceptor agonist，SABA）以及長效毒蕈堿拮抗劑（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）等其他哮喘治療藥物也是兒童哮喘控制不佳時常用的附加治療藥物。在GINA指南2021版中，首次明確了重癥哮喘的定義為：使用大劑量ICS-LABA仍未得到控制的哮喘，或者需要大劑量ICS-LABA才能維持控制的哮喘[6]。治療重度哮喘首選ICS，必要時加大劑量或添加LABA、LTRAs、茶堿及其它附加藥物[7,8]。采用網狀Meta分析（network meta-analysis，NMA）對指南推薦的5～18歲中重度青少年兒童哮喘的諸多治療方案進行全面對比分析尚未見報告。本研究采用NMA方法探討GINA指南推薦的藥物治療方案減輕日間，夜間哮喘癥狀評分的療效，將為臨床選擇最佳干預治療方案提供依據，對兒童哮喘尤其是中重度哮喘患兒的治療和病情控制具有重要意義，為未來開展療效研究提供工作思路。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
考慮到RCT人群年齡覆蓋區間差異及各年齡段占比不同等問題，我們納入年齡>5歲且<18歲的中、重度哮喘患者占比>60%的人群。
1.1.3 干預措施
除安慰劑外，治療措施及ICS低/中/高劑量的定義均來自2021版GINA指南中推薦的步驟3及以上的治療方案[6]：① 低/中/高劑量ICS+LABA；② 低/中/高劑量ICS；③ ICS+LABA+附加治療（附加治療主要包括：LAMA/單抗/LTRA/低劑量口服皮質類固醇（oral corticosteroid，OCS）/緩釋茶堿）；④ 低劑量ICS+LTRA；⑤ ICS、LABA、LAMA、LTRA、單抗、緩釋茶堿、SABA之間的其他不同組合。
1.1.4 結局指標
至少報告了一項關注的以下有效性結局指標：日間哮喘癥狀評分、夜間哮喘癥狀評分，隨訪時間≥4周。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取原文或原始數據的文獻；② 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed，中文檢索詞以 “兒童、青少年及其同義詞” “哮喘及其同義詞” “哮喘藥物通用名及商品名” “隨機對照試驗及其同義詞”四部分組成；英文檢索詞包括：postmatur、child、schoolchild、school age、preschool、kid、kids、toddler、adolescent、adoles、teen、boy、girl、minors、minor、puberty、puberty、pubescen、prepubescen、pediatrics、paediatric、pediatric、juvenile、young、youth、asthma、anti-asthmatic agents、administration、inhalation、nebulizers and vaporizers、montelukast、leukotriene antagonists、leukotrienes、leucotriene、pranlukast、theophylline、theophyllamine、aminophylline、formoterol、salmeterol、zafirlukast、zileuton、inhaled corticosteroid、budesonide、fluticasone、fluticasone、salmeterol drug combination、ciclesonide、lunisolide、aerobid、bronilide、nasalide、mometasone furoate、triamcinolone acetonide、metered dose inhalers、ICS、beclomethasone、adrenergic beta-agonists、long-acting beta agonist、LABA、adrenergic beta-agonists、sympathomimetics、formoterol、albuterol、salbutamol、terbutaline、budesonide、formoterol、fluticasone、salmeterol、GINA3、GINA4等。采用主題詞與自由詞相結合的方式對文獻進行檢索，并根據各數據庫特點進行調整，必要時追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均為建庫至2023年8月26日。文獻語種限定為中、英文。
1.3 文獻篩選與資料提取
對符合納入標準的文獻進行資料提取，提取內容包括患者年齡、性別、哮喘嚴重程度、病程、干預措施、結局指標等。由于存在某個RCT同時報告多個量表評分的情況，我們提取國際通用的哮喘控制量表評分報告的日間和夜間哮喘癥狀的數據。由2位研究者對結果交叉核對，如有分歧，通過討論或咨詢第三位評價者解決。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane Handbook 6.0推薦的“偏倚評估工具2.0版本”（RoB2.0）[9]。
1.5 統計分析
使用Stata 15.0軟件進行NMA[10]，對于連續型變量，由于不同癥狀評分量表測量工具和度量衡單位不同，本文采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，計算合并SMD及95%可信區間（confidence interval，CI）。首先擬合全局不一致性模型，若P>0.05使用一致性模型，P<0.05則使用不一致性模型。采用聯賽圖展示兩兩比較的結果。應用ifplot圖[11]對每個環進行局部一致性檢驗，若不一致性因子（inconsistency factor，IF）的95%CI包括0，表明直接比較與間接比較結果吻合。若IF>1，表明存在環不一致性，則采用網狀Meta回歸定量評價異質性的來源及其大小。
使用累積排序曲線下面積[12]（surface under the cumulative ranking probabilities，SUCRA）對不同藥物的療效進行排序，SUCRA值（0～1之間）越大表明該治療方案成為最佳干預的概率越大。使用調整比較漏斗圖評估是否存在發表偏倚和小樣本效應[13]。采用CINeMA在線軟件對每個結局的NMA結果進行GRADE證據分級[14]，評價條目包括研究內偏倚、研究間偏倚、間接性、不精確性、異質性和不一致性[15]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得文獻21 388篇，包括PubMed（n=7 943）、Cochrane Library（n=6 024）、Embase（n=5 041）、ClinicalTrials.gov（n=98）、CNKI（n=743）、WanFang Data（n=594）、VIP（n=422）、SinoMed（n=523）。經逐層篩選后，最終納入23個RCT[16-38]，包括2 360名患者，患者平均年齡為7.42歲，平均病程0.6～3.6年，隨訪時間4～78周。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入RCT的偏倚風險較高，多數研究未描述隨機分配和盲法的具體實施方法，只報告了生成隨機序列。如圖1所示，10個RCT為高風險（43.5%），1個研究為低風險（4.3%），12個研究風險不確定（52.2%）。
圖1
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 網狀關系與一致性分析
2.4.1 網狀關系圖
共納入23個RCT（其中1個3臂研究）均報告了日間哮喘癥狀評分，涉及11個干預措施，包括2 360名患者，低劑量ICS+LABA的樣本量最大，低劑量ICS+LABA和低劑量ICS比較的研究數目最多（詳見圖2a）；其中20個研究報告了夜間哮喘癥狀評分，納入9個干預措施，1 737名患者，低劑量ICS+LABA的樣本量最大，低劑量ICS+LABA和低劑量ICS比較的研究數目最多（詳見圖2b）。
圖2
哮喘癥狀評分的網狀關系圖
a：日間哮喘癥狀評分；b：夜間哮喘癥狀評分；ICS：吸入皮質類固醇；LABA：長效β2-激動劑；LTRA：白三烯受體拮抗劑；SABA：短效β2-激動劑；圖中的線段的粗細表示相連接的兩種治療方案間直接比較的研究數目，點的大小表示納入研究中該治療方案的樣本量。
2.4.2 一致性分析
日間哮喘癥狀評分中，整體不一致性檢驗P<0.001，擬合不一致性模型。此次研究干預措施間形成了3個三環，對閉環進行一致性檢驗，研究結果顯示：① ［中/高劑量ICS+LTRA］-［低劑量ICS+LABA+LTRA］-［低劑量ICS+緩釋茶堿］、［低劑量ICS+LABA+LTRA］-［低劑量ICS+緩釋茶堿］-［中/高劑量ICS+LABA］，IF的95%CI下限均包含0.00，提示這2個三環比較不存在環不一致性。② ［低劑量ICS+LABA］-［低劑量ICS+LABA+LTRA］-［低劑量ICS+緩釋茶堿］的95%CI下限為2.07，IF>1，ifplot圖提示直接比較與間接比較之間存在環不一致性，且差異具有統計學意義。
夜間哮喘癥狀評分中，整體的不一致性檢驗P=0.006，擬合不一致性模型。此次研究干預措施間形成了3個三環，分別對閉環進行一致性檢驗，研究結果顯示：［中/高劑量ICS］-［中/高劑量ICS+LTRA］-LTRA、［中/高劑量ICS］-LTRA-［低劑量ICS+LTRA］，IF的95%CI下限均包含0.00，提示這2個三環比較不存在環不一致性；低劑量ICS-中/高劑量ICS-LTRA的95%CI下限為2.6，IF值>1，提示直接比較與間接比較之間存在環不一致性，且差異具有統計學意義。
2.5 網狀Meta分析結果
2.5.1 兩兩比較結果
① 日間哮喘癥狀評分：與低劑量ICS+LABA+LTRA相比，低劑量ICS+LABA［SMD=?0.75，95%CI（?1.23，?0.27）］、低劑量ICS［SMD=?1.4，95%CI（?1.99，?0.81）］、中/高劑量ICS+LABA［SMD=?3.38，95%CI（?4.40，?2.37）］、中/高劑量ICS［SMD=2.3，95%CI（1.27，3.34）］、低劑量ICS+LTRA［SMD=3.05，95%CI（1.74，4.36）］差異有統計學意義；與低劑量ICS+LTRA+SABA相比，低劑量ICS+LTRA［SMD=?3.09，95%CI（?4.66，?1.52）］、低劑量ICS［SMD=?1.43，95%CI（?2.48，?0.39）］、中/高劑量ICS+LABA［SMD=?3.42，95%CI（?4.75，?2.09）］、中/高劑量ICS［SMD=?1.12，95%CI（?1.95，?0.28）］、LTRA［SMD=2.9，95%CI（1.49，4.31）］比較，低劑量ICS+LABA與低劑量ICS［SMD=?0.65，95%CI（?1.00，?0.30）］結果差異具有統計學意義（圖3）。將治療周期作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，治療周期回歸系數為?0.31［95%CI（?1.15，0.55），P>0.05］，說明治療周期不存在效應修飾作用；將年齡作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，年齡回歸系數為?0.31［95%CI（?1.14，0.57），P>0.05］，說明年齡不存在效應修飾作用。
圖3
哮喘癥狀評分聯賽圖
左下角藍色：日間哮喘癥狀評分，右上角綠色：夜間哮喘癥狀評分；格子中的數字表示其對應行與對應列2種治療方案比較的SMD值（95%CI）；ICS：吸入皮質類固醇；LABA：長效β2-激動劑；LTRA：白三烯受體拮抗劑；SABA：短效β2-激動劑。
② 夜間哮喘癥狀評分：與低劑量ICS+LABA+LTRA相比，低劑量ICS+LTRA［SMD=4.20，95%CI（2.11，6.29）］、中/高劑量ICS+LABA［SMD=3.64，95%CI（2.06，5.22）］、低劑量ICS［SMD=?1.2，95%CI（?2.20，?0.21）］差異有統計學意義；與低劑量ICS+LTRA+SABA相比，中/高劑量ICS+LABA［SMD=3.56，95%CI（1.25，5.86）］、低劑量ICS+LTRA［SMD=?3.37，95%CI（?5.84，?0.90）］比較，低劑量ICS+LABA+LTRA與低劑量ICS+LTRA［SMD=4.2，95%CI（2.11，6.29）］、低劑量ICS［SMD=?1.20，95%CI（?2.20，?0.21）］比較，低劑量ICS+LABA+緩釋茶堿與中/高劑量ICS+LABA［SMD=4.84，95%CI（3.21，6.47）］、低劑量ICS+LTRA［SMD=3.88，95%CI（1.23，6.52）］差異有統計學意義（圖3）。將治療周期作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，治療周期回歸系數為?0.33［95%CI（?1.64，1.00），P>0.05］，說明治療周期不存在效應修飾作用，將年齡作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，年齡回歸系數為0.08［95%CI（?0.56，0.75），P>0.05］，說明年齡不存在效應修飾作用。
2.5.2 藥物療效排序
療效排序及SUCRA結果見附件表1。① 日間哮喘癥狀評分：低劑量ICS+LABA+LTRA排名最高，其次為低劑量ICS+LTRA+SABA，中/高劑量ICS+LABA排名最后。② 夜間哮喘評分：低劑量ICS+LABA+LTRA排名最高，低劑量ICS+LABA+緩釋茶堿其次，中/高劑量ICS+LABA排名最后。
2.5.3 發表偏倚
日間哮喘癥狀評分和夜間哮喘癥狀評分的校正漏斗圖基本對稱，不存在明顯的發表偏倚，見附件圖2。
2.5.4 GRADE證據分級
① 日間哮喘癥狀評分的NMA結果，一共形成55個兩兩比較，4個（7.3%）兩兩比較結果“低劑量ICS：低劑量ICS+LTRA，低劑量ICS：低劑量ICS+LABA+LTRA，低劑量ICS+LABA+LTRA：中/高劑量ICS，低劑量ICS+LABA+LTRA：中/高劑量ICS+LABA”為低級證據，余下的51個（92.7%）兩兩比較結果為極低級證據。② 夜間哮喘癥狀評分，一共形成36個兩兩比較，3個（8.3%）兩兩比較結果“低劑量ICS：低劑量ICS+LTRA，低劑量ICS：低劑量ICS+LABA+LTRA，低劑量ICS+LABA+LTRA：中/高劑量ICS+LABA”為低級證據，33個（91.7%）為極低級證據。
3 討論
低劑量ICS+LABA+LTRA改善日間夜間哮喘癥狀評分療效最優。本研究將治療周期與年齡作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，結果表明治療周期與年齡不存在效應修飾作用。一項為期3年的前瞻性隊列研究結果顯示，如果遵循哮喘指南治療，哮喘癥狀的改善與嚴重程度無關[39]。5歲以下的患者多為喘息性疾病，多不符合哮喘的診斷，患兒隨年紀的增長進展為持續性哮喘，可按照支氣管哮喘的治療步驟持續用藥。因此本研究將研究對象的年齡限制在5～18歲。由于開展的原始研究較少，在篩選研究時將符合哮喘用藥規范的3歲或4歲的哮喘患兒也納入了研究，以擴充研究的樣本量，增加結果的穩健性，減少進行Meta分析時納入排除標準過嚴導致的“可能會失去增加統計學功效、定量評估研究效應平均水平的意義”問題。
哮喘癥狀評分可以反映病情嚴重程度與相應肺病理生理改變同時與相應時間內所需治療次數有非常顯著相關性，可指導患者的治療。癥狀評分與病程無明顯相關性、與給藥次數顯著正相關，與大氣道通氣功能呈顯著負相關，與小氣道也有負相關性[40]。哮喘癥癥狀分值越高哮喘癥狀越嚴重，分值越低哮喘癥狀改善越顯著。日間哮喘是評價藥物治療哮喘有效性的可靠指標，能夠滿足標準化報告患者哮喘癥狀測量的需求，用以評估青少年和成人的治療效果[41]。本研究針對日間哮喘評分進行排序以評估不同藥物治療方案對中重度青少年兒童哮喘的療效，哮喘癥狀評分有很多量表，分值不同，本研究采用標準化均數差作為效應分析統計量消除了度量衡單位不同對結果的影響。
日間哮喘是評價藥物治療哮喘有效性的可靠指標，能夠滿足標準化報告患者哮喘癥狀測量的需求，用以評估青少年和成人的治療效果[41]。本研究針對日間哮喘評分和夜間哮喘評分進行了SUCRA排序和NMA，以評估不同藥物治療方案對中重度青少年兒童哮喘的療效。日間哮喘癥狀評分SUCRA排序：低劑量ICS+LABA+LTRA>低劑量ICS+LABA+SABA>低劑量ICS+LABA+緩釋茶堿。
夜間哮喘癥狀評分SUCRA排序：低劑量ICS+LABA+LTRA>低劑量ICS+LABA+緩釋茶堿>低劑量ICS+LABA。既往類似的NMA較少，僅有的一項研究發現ICS和LABA聯合療效在有效性方面排名第一，但僅分析了不同劑量的ICS或與LABA、LTRA、安慰劑的兩兩組合方案，并未對ICS+LABA+LTRA三聯療法進行比較[42]。既往研究中三聯療法往往是在ICS+LABA的基礎上增加LAMA[43-45]。哮喘治療采取循序漸進的方法，根據個體患者的需要和病情嚴重程度調整哮喘治療。ICS是核心治療藥物。然而，許多患者仍然控制不佳，并且缺乏基于證據的算法決定附加治療的最佳順序[46]。研究表明ICS/LABA/LAMA在療效不理想的哮喘患者中是有效和安全的，并且聯合用藥中的ICS劑量是治療中度或重度加重哮喘患者的鑒別因素[47]。但如何確定何時加強或減少三聯療法，以及不同藥物治療組合在哮喘管理中成本尚待探索[48]。因此，本研究通過循證醫學的思路，采用NMA的方法，對GINA指南推薦的3線治療藥物及其不同組合治療方案改善哮喘癥狀展開分析，得出低劑量ICS+LABA+LTRA改善日間，夜間哮喘癥狀評分療效最優，為哮喘的附加治療與方案選擇提供了依據。
NMA的優勢是同時相比各種干預措施，整合直接和間接相比的證據，并對治療效果的優劣進行排序。LABA既可以單一療法，也可以作為ICS的附加療法，也可以作為雙重療法。與以往的研究相比，本研究的優勢在于對比不同藥物聯用治療哮喘的有效性和安全性時限定了兒童哮喘患者的疾病嚴重程度為中度、重度，并對藥物療效排序。VanderMark 等[49]2012年發表的研究納入的文獻為英文，因結局指標的報告存在差異，基于RCT對5～18歲哮喘患兒的GINA步驟3和4中的治療措施的療效對比未實現排序，與其相比本研究納入了中文文獻，彌補了既往研究中文文獻的缺失；本網狀Meta分析研究了不同藥物聯用治療中度重度哮喘患兒的有效性，且對年齡進行了限制，為臨床合理用藥提供參考。
由于國內外相關RCT的日間、夜間哮喘癥狀評分的報告方式各異，部分研究的結局指標經計算后無法得出本研究所需的標準化均數差，因此本研究可利用的RCT研究較少，證據質量偏低，結果解釋需謹慎。期待更多高質量的RCT，為后續相關研究提供更有力的證據支持。
支氣管哮喘（簡稱哮喘）以氣道慢性炎癥和氣道高反應性為特征的非同質性病變，經常伴可逆的呼氣氣流受限[1]。癥狀主要表現為喘息、呼吸急促、胸悶和咳嗽，抗炎和支氣管擴張是治療哮喘的主要方法[2]。哮喘患兒的嚴重程度分為：輕度持續、中度持續、重度持續（Ⅰ）和重度持續（Ⅱ）[3]。目前，國內與國外青少年兒童哮喘治療指南的推薦療法基本一致，均采用分級診療方法。全球哮喘防治倡議委員會（Global Initiative for Asthma，GINA）在1993年成立后，不斷對其指南進行修訂，指導全球哮喘防治工作。不同嚴重程度哮喘兒童的首選治療藥物不同，呈現階段升級療法形式。輕度持續性哮喘兒童的治療，GINA指南推薦使用低劑量吸入性皮質類固醇（inhaled corticosteroids，ICS）作為首選藥物。對于低劑量ICS哮喘控制不佳的中度持續性哮喘兒童，ICS應與另一種控制藥物聯合使用[4]。2008版GINA指南首次建議在現有ICS治療方案中添加抗白三烯藥物（leukotriene receptor antagonists，LTRA），作為加強治療藥物首選[5]。此外，長效β2-受體激動劑（long-acting β2-adrenoceptor agonist，LABA）、短效β2激動劑（short-acting β2-adrenoceptor agonist，SABA）以及長效毒蕈堿拮抗劑（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）等其他哮喘治療藥物也是兒童哮喘控制不佳時常用的附加治療藥物。在GINA指南2021版中，首次明確了重癥哮喘的定義為：使用大劑量ICS-LABA仍未得到控制的哮喘，或者需要大劑量ICS-LABA才能維持控制的哮喘[6]。治療重度哮喘首選ICS，必要時加大劑量或添加LABA、LTRAs、茶堿及其它附加藥物[7,8]。采用網狀Meta分析（network meta-analysis，NMA）對指南推薦的5～18歲中重度青少年兒童哮喘的諸多治療方案進行全面對比分析尚未見報告。本研究采用NMA方法探討GINA指南推薦的藥物治療方案減輕日間，夜間哮喘癥狀評分的療效，將為臨床選擇最佳干預治療方案提供依據，對兒童哮喘尤其是中重度哮喘患兒的治療和病情控制具有重要意義，為未來開展療效研究提供工作思路。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
考慮到RCT人群年齡覆蓋區間差異及各年齡段占比不同等問題，我們納入年齡>5歲且<18歲的中、重度哮喘患者占比>60%的人群。
1.1.3 干預措施
除安慰劑外，治療措施及ICS低/中/高劑量的定義均來自2021版GINA指南中推薦的步驟3及以上的治療方案[6]：① 低/中/高劑量ICS+LABA；② 低/中/高劑量ICS；③ ICS+LABA+附加治療（附加治療主要包括：LAMA/單抗/LTRA/低劑量口服皮質類固醇（oral corticosteroid，OCS）/緩釋茶堿）；④ 低劑量ICS+LTRA；⑤ ICS、LABA、LAMA、LTRA、單抗、緩釋茶堿、SABA之間的其他不同組合。
1.1.4 結局指標
至少報告了一項關注的以下有效性結局指標：日間哮喘癥狀評分、夜間哮喘癥狀評分，隨訪時間≥4周。
1.1.5 排除標準
① 無法獲取原文或原始數據的文獻；② 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed，中文檢索詞以 “兒童、青少年及其同義詞” “哮喘及其同義詞” “哮喘藥物通用名及商品名” “隨機對照試驗及其同義詞”四部分組成；英文檢索詞包括：postmatur、child、schoolchild、school age、preschool、kid、kids、toddler、adolescent、adoles、teen、boy、girl、minors、minor、puberty、puberty、pubescen、prepubescen、pediatrics、paediatric、pediatric、juvenile、young、youth、asthma、anti-asthmatic agents、administration、inhalation、nebulizers and vaporizers、montelukast、leukotriene antagonists、leukotrienes、leucotriene、pranlukast、theophylline、theophyllamine、aminophylline、formoterol、salmeterol、zafirlukast、zileuton、inhaled corticosteroid、budesonide、fluticasone、fluticasone、salmeterol drug combination、ciclesonide、lunisolide、aerobid、bronilide、nasalide、mometasone furoate、triamcinolone acetonide、metered dose inhalers、ICS、beclomethasone、adrenergic beta-agonists、long-acting beta agonist、LABA、adrenergic beta-agonists、sympathomimetics、formoterol、albuterol、salbutamol、terbutaline、budesonide、formoterol、fluticasone、salmeterol、GINA3、GINA4等。采用主題詞與自由詞相結合的方式對文獻進行檢索，并根據各數據庫特點進行調整，必要時追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均為建庫至2023年8月26日。文獻語種限定為中、英文。
1.3 文獻篩選與資料提取
對符合納入標準的文獻進行資料提取，提取內容包括患者年齡、性別、哮喘嚴重程度、病程、干預措施、結局指標等。由于存在某個RCT同時報告多個量表評分的情況，我們提取國際通用的哮喘控制量表評分報告的日間和夜間哮喘癥狀的數據。由2位研究者對結果交叉核對，如有分歧，通過討論或咨詢第三位評價者解決。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane Handbook 6.0推薦的“偏倚評估工具2.0版本”（RoB2.0）[9]。
1.5 統計分析
使用Stata 15.0軟件進行NMA[10]，對于連續型變量，由于不同癥狀評分量表測量工具和度量衡單位不同，本文采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，計算合并SMD及95%可信區間（confidence interval，CI）。首先擬合全局不一致性模型，若P>0.05使用一致性模型，P<0.05則使用不一致性模型。采用聯賽圖展示兩兩比較的結果。應用ifplot圖[11]對每個環進行局部一致性檢驗，若不一致性因子（inconsistency factor，IF）的95%CI包括0，表明直接比較與間接比較結果吻合。若IF>1，表明存在環不一致性，則采用網狀Meta回歸定量評價異質性的來源及其大小。
使用累積排序曲線下面積[12]（surface under the cumulative ranking probabilities，SUCRA）對不同藥物的療效進行排序，SUCRA值（0～1之間）越大表明該治療方案成為最佳干預的概率越大。使用調整比較漏斗圖評估是否存在發表偏倚和小樣本效應[13]。采用CINeMA在線軟件對每個結局的NMA結果進行GRADE證據分級[14]，評價條目包括研究內偏倚、研究間偏倚、間接性、不精確性、異質性和不一致性[15]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得文獻21 388篇，包括PubMed（n=7 943）、Cochrane Library（n=6 024）、Embase（n=5 041）、ClinicalTrials.gov（n=98）、CNKI（n=743）、WanFang Data（n=594）、VIP（n=422）、SinoMed（n=523）。經逐層篩選后，最終納入23個RCT[16-38]，包括2 360名患者，患者平均年齡為7.42歲，平均病程0.6～3.6年，隨訪時間4～78周。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入RCT的偏倚風險較高，多數研究未描述隨機分配和盲法的具體實施方法，只報告了生成隨機序列。如圖1所示，10個RCT為高風險（43.5%），1個研究為低風險（4.3%），12個研究風險不確定（52.2%）。
圖1
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 網狀關系與一致性分析
2.4.1 網狀關系圖
共納入23個RCT（其中1個3臂研究）均報告了日間哮喘癥狀評分，涉及11個干預措施，包括2 360名患者，低劑量ICS+LABA的樣本量最大，低劑量ICS+LABA和低劑量ICS比較的研究數目最多（詳見圖2a）；其中20個研究報告了夜間哮喘癥狀評分，納入9個干預措施，1 737名患者，低劑量ICS+LABA的樣本量最大，低劑量ICS+LABA和低劑量ICS比較的研究數目最多（詳見圖2b）。
圖2
哮喘癥狀評分的網狀關系圖
a：日間哮喘癥狀評分；b：夜間哮喘癥狀評分；ICS：吸入皮質類固醇；LABA：長效β2-激動劑；LTRA：白三烯受體拮抗劑；SABA：短效β2-激動劑；圖中的線段的粗細表示相連接的兩種治療方案間直接比較的研究數目，點的大小表示納入研究中該治療方案的樣本量。
2.4.2 一致性分析
日間哮喘癥狀評分中，整體不一致性檢驗P<0.001，擬合不一致性模型。此次研究干預措施間形成了3個三環，對閉環進行一致性檢驗，研究結果顯示：① ［中/高劑量ICS+LTRA］-［低劑量ICS+LABA+LTRA］-［低劑量ICS+緩釋茶堿］、［低劑量ICS+LABA+LTRA］-［低劑量ICS+緩釋茶堿］-［中/高劑量ICS+LABA］，IF的95%CI下限均包含0.00，提示這2個三環比較不存在環不一致性。② ［低劑量ICS+LABA］-［低劑量ICS+LABA+LTRA］-［低劑量ICS+緩釋茶堿］的95%CI下限為2.07，IF>1，ifplot圖提示直接比較與間接比較之間存在環不一致性，且差異具有統計學意義。
夜間哮喘癥狀評分中，整體的不一致性檢驗P=0.006，擬合不一致性模型。此次研究干預措施間形成了3個三環，分別對閉環進行一致性檢驗，研究結果顯示：［中/高劑量ICS］-［中/高劑量ICS+LTRA］-LTRA、［中/高劑量ICS］-LTRA-［低劑量ICS+LTRA］，IF的95%CI下限均包含0.00，提示這2個三環比較不存在環不一致性；低劑量ICS-中/高劑量ICS-LTRA的95%CI下限為2.6，IF值>1，提示直接比較與間接比較之間存在環不一致性，且差異具有統計學意義。
2.5 網狀Meta分析結果
2.5.1 兩兩比較結果
① 日間哮喘癥狀評分：與低劑量ICS+LABA+LTRA相比，低劑量ICS+LABA［SMD=?0.75，95%CI（?1.23，?0.27）］、低劑量ICS［SMD=?1.4，95%CI（?1.99，?0.81）］、中/高劑量ICS+LABA［SMD=?3.38，95%CI（?4.40，?2.37）］、中/高劑量ICS［SMD=2.3，95%CI（1.27，3.34）］、低劑量ICS+LTRA［SMD=3.05，95%CI（1.74，4.36）］差異有統計學意義；與低劑量ICS+LTRA+SABA相比，低劑量ICS+LTRA［SMD=?3.09，95%CI（?4.66，?1.52）］、低劑量ICS［SMD=?1.43，95%CI（?2.48，?0.39）］、中/高劑量ICS+LABA［SMD=?3.42，95%CI（?4.75，?2.09）］、中/高劑量ICS［SMD=?1.12，95%CI（?1.95，?0.28）］、LTRA［SMD=2.9，95%CI（1.49，4.31）］比較，低劑量ICS+LABA與低劑量ICS［SMD=?0.65，95%CI（?1.00，?0.30）］結果差異具有統計學意義（圖3）。將治療周期作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，治療周期回歸系數為?0.31［95%CI（?1.15，0.55），P>0.05］，說明治療周期不存在效應修飾作用；將年齡作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，年齡回歸系數為?0.31［95%CI（?1.14，0.57），P>0.05］，說明年齡不存在效應修飾作用。
圖3
哮喘癥狀評分聯賽圖
左下角藍色：日間哮喘癥狀評分，右上角綠色：夜間哮喘癥狀評分；格子中的數字表示其對應行與對應列2種治療方案比較的SMD值（95%CI）；ICS：吸入皮質類固醇；LABA：長效β2-激動劑；LTRA：白三烯受體拮抗劑；SABA：短效β2-激動劑。
② 夜間哮喘癥狀評分：與低劑量ICS+LABA+LTRA相比，低劑量ICS+LTRA［SMD=4.20，95%CI（2.11，6.29）］、中/高劑量ICS+LABA［SMD=3.64，95%CI（2.06，5.22）］、低劑量ICS［SMD=?1.2，95%CI（?2.20，?0.21）］差異有統計學意義；與低劑量ICS+LTRA+SABA相比，中/高劑量ICS+LABA［SMD=3.56，95%CI（1.25，5.86）］、低劑量ICS+LTRA［SMD=?3.37，95%CI（?5.84，?0.90）］比較，低劑量ICS+LABA+LTRA與低劑量ICS+LTRA［SMD=4.2，95%CI（2.11，6.29）］、低劑量ICS［SMD=?1.20，95%CI（?2.20，?0.21）］比較，低劑量ICS+LABA+緩釋茶堿與中/高劑量ICS+LABA［SMD=4.84，95%CI（3.21，6.47）］、低劑量ICS+LTRA［SMD=3.88，95%CI（1.23，6.52）］差異有統計學意義（圖3）。將治療周期作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，治療周期回歸系數為?0.33［95%CI（?1.64，1.00），P>0.05］，說明治療周期不存在效應修飾作用，將年齡作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，年齡回歸系數為0.08［95%CI（?0.56，0.75），P>0.05］，說明年齡不存在效應修飾作用。
2.5.2 藥物療效排序
療效排序及SUCRA結果見附件表1。① 日間哮喘癥狀評分：低劑量ICS+LABA+LTRA排名最高，其次為低劑量ICS+LTRA+SABA，中/高劑量ICS+LABA排名最后。② 夜間哮喘評分：低劑量ICS+LABA+LTRA排名最高，低劑量ICS+LABA+緩釋茶堿其次，中/高劑量ICS+LABA排名最后。
2.5.3 發表偏倚
日間哮喘癥狀評分和夜間哮喘癥狀評分的校正漏斗圖基本對稱，不存在明顯的發表偏倚，見附件圖2。
2.5.4 GRADE證據分級
① 日間哮喘癥狀評分的NMA結果，一共形成55個兩兩比較，4個（7.3%）兩兩比較結果“低劑量ICS：低劑量ICS+LTRA，低劑量ICS：低劑量ICS+LABA+LTRA，低劑量ICS+LABA+LTRA：中/高劑量ICS，低劑量ICS+LABA+LTRA：中/高劑量ICS+LABA”為低級證據，余下的51個（92.7%）兩兩比較結果為極低級證據。② 夜間哮喘癥狀評分，一共形成36個兩兩比較，3個（8.3%）兩兩比較結果“低劑量ICS：低劑量ICS+LTRA，低劑量ICS：低劑量ICS+LABA+LTRA，低劑量ICS+LABA+LTRA：中/高劑量ICS+LABA”為低級證據，33個（91.7%）為極低級證據。
3 討論
低劑量ICS+LABA+LTRA改善日間夜間哮喘癥狀評分療效最優。本研究將治療周期與年齡作為協變量擬合網狀Meta回歸模型，結果表明治療周期與年齡不存在效應修飾作用。一項為期3年的前瞻性隊列研究結果顯示，如果遵循哮喘指南治療，哮喘癥狀的改善與嚴重程度無關[39]。5歲以下的患者多為喘息性疾病，多不符合哮喘的診斷，患兒隨年紀的增長進展為持續性哮喘，可按照支氣管哮喘的治療步驟持續用藥。因此本研究將研究對象的年齡限制在5～18歲。由于開展的原始研究較少，在篩選研究時將符合哮喘用藥規范的3歲或4歲的哮喘患兒也納入了研究，以擴充研究的樣本量，增加結果的穩健性，減少進行Meta分析時納入排除標準過嚴導致的“可能會失去增加統計學功效、定量評估研究效應平均水平的意義”問題。
哮喘癥狀評分可以反映病情嚴重程度與相應肺病理生理改變同時與相應時間內所需治療次數有非常顯著相關性，可指導患者的治療。癥狀評分與病程無明顯相關性、與給藥次數顯著正相關，與大氣道通氣功能呈顯著負相關，與小氣道也有負相關性[40]。哮喘癥癥狀分值越高哮喘癥狀越嚴重，分值越低哮喘癥狀改善越顯著。日間哮喘是評價藥物治療哮喘有效性的可靠指標，能夠滿足標準化報告患者哮喘癥狀測量的需求，用以評估青少年和成人的治療效果[41]。本研究針對日間哮喘評分進行排序以評估不同藥物治療方案對中重度青少年兒童哮喘的療效，哮喘癥狀評分有很多量表，分值不同，本研究采用標準化均數差作為效應分析統計量消除了度量衡單位不同對結果的影響。
日間哮喘是評價藥物治療哮喘有效性的可靠指標，能夠滿足標準化報告患者哮喘癥狀測量的需求，用以評估青少年和成人的治療效果[41]。本研究針對日間哮喘評分和夜間哮喘評分進行了SUCRA排序和NMA，以評估不同藥物治療方案對中重度青少年兒童哮喘的療效。日間哮喘癥狀評分SUCRA排序：低劑量ICS+LABA+LTRA>低劑量ICS+LABA+SABA>低劑量ICS+LABA+緩釋茶堿。
夜間哮喘癥狀評分SUCRA排序：低劑量ICS+LABA+LTRA>低劑量ICS+LABA+緩釋茶堿>低劑量ICS+LABA。既往類似的NMA較少，僅有的一項研究發現ICS和LABA聯合療效在有效性方面排名第一，但僅分析了不同劑量的ICS或與LABA、LTRA、安慰劑的兩兩組合方案，并未對ICS+LABA+LTRA三聯療法進行比較[42]。既往研究中三聯療法往往是在ICS+LABA的基礎上增加LAMA[43-45]。哮喘治療采取循序漸進的方法，根據個體患者的需要和病情嚴重程度調整哮喘治療。ICS是核心治療藥物。然而，許多患者仍然控制不佳，并且缺乏基于證據的算法決定附加治療的最佳順序[46]。研究表明ICS/LABA/LAMA在療效不理想的哮喘患者中是有效和安全的，并且聯合用藥中的ICS劑量是治療中度或重度加重哮喘患者的鑒別因素[47]。但如何確定何時加強或減少三聯療法，以及不同藥物治療組合在哮喘管理中成本尚待探索[48]。因此，本研究通過循證醫學的思路，采用NMA的方法，對GINA指南推薦的3線治療藥物及其不同組合治療方案改善哮喘癥狀展開分析，得出低劑量ICS+LABA+LTRA改善日間，夜間哮喘癥狀評分療效最優，為哮喘的附加治療與方案選擇提供了依據。
NMA的優勢是同時相比各種干預措施，整合直接和間接相比的證據，并對治療效果的優劣進行排序。LABA既可以單一療法，也可以作為ICS的附加療法，也可以作為雙重療法。與以往的研究相比，本研究的優勢在于對比不同藥物聯用治療哮喘的有效性和安全性時限定了兒童哮喘患者的疾病嚴重程度為中度、重度，并對藥物療效排序。VanderMark 等[49]2012年發表的研究納入的文獻為英文，因結局指標的報告存在差異，基于RCT對5～18歲哮喘患兒的GINA步驟3和4中的治療措施的療效對比未實現排序，與其相比本研究納入了中文文獻，彌補了既往研究中文文獻的缺失；本網狀Meta分析研究了不同藥物聯用治療中度重度哮喘患兒的有效性，且對年齡進行了限制，為臨床合理用藥提供參考。
由于國內外相關RCT的日間、夜間哮喘癥狀評分的報告方式各異，部分研究的結局指標經計算后無法得出本研究所需的標準化均數差，因此本研究可利用的RCT研究較少，證據質量偏低，結果解釋需謹慎。期待更多高質量的RCT，為后續相關研究提供更有力的證據支持。
