引用本文： 李夢洲, 劉月, 唐昱英. 藥物干預分娩鎮痛產時發熱的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(7): 792-796. doi: 10.7507/1672-2531.202311169 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
椎管內分娩鎮痛效果確切，可控性好，對母嬰影響小，是目前國內應用最為廣泛的分娩鎮痛方法之一[1]。但是，接受分娩鎮痛產婦的發熱發生率顯著高于未接受分娩鎮痛的產婦[2]。然而，自1989年Fusi等[3]首次報道分娩期間接受硬膜外鎮痛可引起母體發熱至今，接受分娩鎮痛產婦產時發熱的發生機制仍不明確，可能與炎癥反應、局麻藥或阿片類藥物作用及產婦體溫調節等因素相關[4,5]。其發生率的報道也有很大差異，從1.6%到46.3%不等，平均約為20%[6]。產時發熱對產婦及新生兒均可造成不良影響，可引起產婦剖宮產率、器械助產率升高、抗菌藥物使用增加[7]，還可能導致新生兒敗血癥等嚴重不良結局[8]。
針對產時發熱機制的不同假設，臨床應用多種干預措施進行干預，如預防性使用糖皮質激素、抗菌藥物或對乙酰氨基酚等[9]，但不同干預措施的臨床療效及安全性未得到系統研究和評價，結論尚不清楚。因此，本文系統評價臨床常用藥物，包括糖皮質激素、抗菌藥物及對乙酰氨基酚預防和治療分娩鎮痛產婦產時發熱的臨床療效和安全性，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
采用硬膜外麻醉進行分娩鎮痛的產婦，其國籍、種族、年齡不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用地塞米松、甲基強的松龍等糖皮質激素、對乙酰氨基酚或抗菌藥物；對照組采用生理鹽水或安慰劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為產婦產時發熱發生率，其它結局指標包括產婦發熱最高體溫、體溫最大增幅、產婦絨毛膜羊膜炎發生率及新生兒敗血癥或菌血癥發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文研究；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或所需的數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、VIP和CNKI數據庫，搜集糖皮質激素、對乙酰氨基酚及抗菌藥物應用于分娩鎮痛產時發熱的RCT，檢索時限均從建庫至2023年6月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：分娩鎮痛、無痛分娩、糖皮質激素、激素、對乙酰氨基酚、抗生素、抗菌藥物、發熱、產時發熱等；英文檢索詞包括：obstetrical analgesia、epidural analgesia、adrenal cortex hormones、corticosteroid、acetaminophen、anti-bacterial agents、fever等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得出相關文獻164篇，包括PubMed（n=52）、Embase（n=41）、Cochrane Library（n=21）、Web of Science（n=24）、CBM（n=6）、VIP（n=7）和CNKI（n=11）。經逐層篩選后，最終納入10個RCT[10-19]。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 產時發熱發生率
共納入10個RCT[10-19]，其中6個[10-15]使用糖皮質激素，3個[16-18]使用對乙酰氨基酚，1個[19]使用抗菌藥物。固定效應模型Meta分析結果顯示：糖皮質激素可明顯降低產婦產時發熱發生率［OR=0.52，95%CI（0.33，0.82），P<0.01］，差異有統計學意義。但使用對乙酰氨基酚和抗菌藥物不能降低產婦產時發熱發生率（表3）。
表3
藥物干預分娩鎮痛產時發熱的Meta分析結果
2.3.2 產婦最高體溫、體溫最大增幅
共納入2個RCT[16,17]分別報道了對乙酰氨基酚與對照組產婦的最高體溫與體溫最大增幅，結果顯示兩組之間的差異無統計學意義。
2.3.3 產婦絨毛膜羊膜炎發生率
共納入3個RCT[14,16,19]分別報道了糖皮質激素、抗菌藥物、對乙酰氨基酚與對照組比較的產婦絨毛膜羊膜炎發生率，結果均顯示兩組的差異無統計學意義（表3）。
2.3.4 新生兒敗血癥或菌血癥發生率
共納入5個RCT[10,14,16,17,19]，其中2個[10,14]使用糖皮質激素，2個[16,17]使用對乙酰氨基酚，1個[19]使用抗菌藥物。Meta分析結果顯示：各試驗組與對照組新生兒敗血癥或菌血癥率發生率的差異均無統計學意義（表3）。
2.4 發表偏倚
針對產時發熱發生率這一結局指標，繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點分布不對稱（附件圖2），提示可能存在發表偏倚。
3 討論
本研究系統評價了糖皮質激素、抗菌藥物及對乙酰氨基酚等常用藥物應用于分娩鎮痛產婦產時發熱的臨床療效和安全性。結果顯示，應用糖皮質激素可降低分娩鎮痛產婦產時發熱的發生率，而對乙酰氨基酚及抗菌藥物未能降低產婦產時發熱發生率。沒有足夠證據表明應用糖皮質激素、抗菌藥物及對乙酰氨基酚會增加產婦絨毛膜羊膜炎發生率及新生兒菌血癥或敗血癥發生率。
分娩鎮痛產時發熱對產婦及新生兒可造成諸多不良影響，其發生機制及防治已成為臨床上的研究熱題。其中，非感染因素是當前研究的焦點，Sultan等[4]認為麻醉藥物如局麻藥通過免疫調節及細胞損傷發揮作用。有研究表明，產時發熱可能與局麻藥引起的內源性致熱原釋放相關，而地塞米松可以部分抑制這種作用[20]。Jansen等[2]研究表明分娩鎮痛產婦發熱時抗菌藥物使用率明顯升高，但并未增加新生兒不良結局風險。本研究結果顯示，糖皮質激素可降低產婦產時發熱的發生率，而抗菌藥物及對乙酰氨基酚未降低產婦產時發熱的發生率，進一步印證了分娩鎮痛產時發熱可能是一種非感染性炎癥的假說[21]。因此使用藥物干預產時發熱時，可能更應推薦使用糖皮質激素，而慎重使用抗菌藥物及對乙酰氨基酚。
本研究仍存在一些局限性：① 雖然本研究納入RCT且質量較高，但研究數量及總樣本量較小，限制了研究的論證強度；② 納入研究所采用藥物類型及其用法、用量不盡相同，受數量所限無法開展進一步亞組分析，影響結論的把握度；③ 當前缺乏糖皮質激素、抗菌藥物、對乙酰氨基酚直接對比的研究，且研究數量不足以開展網狀Meta分析進行間接比較，無法得出藥物之間的有效性和安全性比較結果。
綜上所述，當前證據顯示，應用糖皮質激素可降低產婦產時發熱發生率，但使用對乙酰氨基酚及抗菌藥物未能降低產婦產時發熱發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
椎管內分娩鎮痛效果確切，可控性好，對母嬰影響小，是目前國內應用最為廣泛的分娩鎮痛方法之一[1]。但是，接受分娩鎮痛產婦的發熱發生率顯著高于未接受分娩鎮痛的產婦[2]。然而，自1989年Fusi等[3]首次報道分娩期間接受硬膜外鎮痛可引起母體發熱至今，接受分娩鎮痛產婦產時發熱的發生機制仍不明確，可能與炎癥反應、局麻藥或阿片類藥物作用及產婦體溫調節等因素相關[4,5]。其發生率的報道也有很大差異，從1.6%到46.3%不等，平均約為20%[6]。產時發熱對產婦及新生兒均可造成不良影響，可引起產婦剖宮產率、器械助產率升高、抗菌藥物使用增加[7]，還可能導致新生兒敗血癥等嚴重不良結局[8]。
針對產時發熱機制的不同假設，臨床應用多種干預措施進行干預，如預防性使用糖皮質激素、抗菌藥物或對乙酰氨基酚等[9]，但不同干預措施的臨床療效及安全性未得到系統研究和評價，結論尚不清楚。因此，本文系統評價臨床常用藥物，包括糖皮質激素、抗菌藥物及對乙酰氨基酚預防和治療分娩鎮痛產婦產時發熱的臨床療效和安全性，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
采用硬膜外麻醉進行分娩鎮痛的產婦，其國籍、種族、年齡不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用地塞米松、甲基強的松龍等糖皮質激素、對乙酰氨基酚或抗菌藥物；對照組采用生理鹽水或安慰劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標為產婦產時發熱發生率，其它結局指標包括產婦發熱最高體溫、體溫最大增幅、產婦絨毛膜羊膜炎發生率及新生兒敗血癥或菌血癥發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文研究；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或所需的數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、VIP和CNKI數據庫，搜集糖皮質激素、對乙酰氨基酚及抗菌藥物應用于分娩鎮痛產時發熱的RCT，檢索時限均從建庫至2023年6月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：分娩鎮痛、無痛分娩、糖皮質激素、激素、對乙酰氨基酚、抗生素、抗菌藥物、發熱、產時發熱等；英文檢索詞包括：obstetrical analgesia、epidural analgesia、adrenal cortex hormones、corticosteroid、acetaminophen、anti-bacterial agents、fever等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得出相關文獻164篇，包括PubMed（n=52）、Embase（n=41）、Cochrane Library（n=21）、Web of Science（n=24）、CBM（n=6）、VIP（n=7）和CNKI（n=11）。經逐層篩選后，最終納入10個RCT[10-19]。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 產時發熱發生率
共納入10個RCT[10-19]，其中6個[10-15]使用糖皮質激素，3個[16-18]使用對乙酰氨基酚，1個[19]使用抗菌藥物。固定效應模型Meta分析結果顯示：糖皮質激素可明顯降低產婦產時發熱發生率［OR=0.52，95%CI（0.33，0.82），P<0.01］，差異有統計學意義。但使用對乙酰氨基酚和抗菌藥物不能降低產婦產時發熱發生率（表3）。
表3
藥物干預分娩鎮痛產時發熱的Meta分析結果
2.3.2 產婦最高體溫、體溫最大增幅
共納入2個RCT[16,17]分別報道了對乙酰氨基酚與對照組產婦的最高體溫與體溫最大增幅，結果顯示兩組之間的差異無統計學意義。
2.3.3 產婦絨毛膜羊膜炎發生率
共納入3個RCT[14,16,19]分別報道了糖皮質激素、抗菌藥物、對乙酰氨基酚與對照組比較的產婦絨毛膜羊膜炎發生率，結果均顯示兩組的差異無統計學意義（表3）。
2.3.4 新生兒敗血癥或菌血癥發生率
共納入5個RCT[10,14,16,17,19]，其中2個[10,14]使用糖皮質激素，2個[16,17]使用對乙酰氨基酚，1個[19]使用抗菌藥物。Meta分析結果顯示：各試驗組與對照組新生兒敗血癥或菌血癥率發生率的差異均無統計學意義（表3）。
2.4 發表偏倚
針對產時發熱發生率這一結局指標，繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點分布不對稱（附件圖2），提示可能存在發表偏倚。
3 討論
本研究系統評價了糖皮質激素、抗菌藥物及對乙酰氨基酚等常用藥物應用于分娩鎮痛產婦產時發熱的臨床療效和安全性。結果顯示，應用糖皮質激素可降低分娩鎮痛產婦產時發熱的發生率，而對乙酰氨基酚及抗菌藥物未能降低產婦產時發熱發生率。沒有足夠證據表明應用糖皮質激素、抗菌藥物及對乙酰氨基酚會增加產婦絨毛膜羊膜炎發生率及新生兒菌血癥或敗血癥發生率。
分娩鎮痛產時發熱對產婦及新生兒可造成諸多不良影響，其發生機制及防治已成為臨床上的研究熱題。其中，非感染因素是當前研究的焦點，Sultan等[4]認為麻醉藥物如局麻藥通過免疫調節及細胞損傷發揮作用。有研究表明，產時發熱可能與局麻藥引起的內源性致熱原釋放相關，而地塞米松可以部分抑制這種作用[20]。Jansen等[2]研究表明分娩鎮痛產婦發熱時抗菌藥物使用率明顯升高，但并未增加新生兒不良結局風險。本研究結果顯示，糖皮質激素可降低產婦產時發熱的發生率，而抗菌藥物及對乙酰氨基酚未降低產婦產時發熱的發生率，進一步印證了分娩鎮痛產時發熱可能是一種非感染性炎癥的假說[21]。因此使用藥物干預產時發熱時，可能更應推薦使用糖皮質激素，而慎重使用抗菌藥物及對乙酰氨基酚。
本研究仍存在一些局限性：① 雖然本研究納入RCT且質量較高，但研究數量及總樣本量較小，限制了研究的論證強度；② 納入研究所采用藥物類型及其用法、用量不盡相同，受數量所限無法開展進一步亞組分析，影響結論的把握度；③ 當前缺乏糖皮質激素、抗菌藥物、對乙酰氨基酚直接對比的研究，且研究數量不足以開展網狀Meta分析進行間接比較，無法得出藥物之間的有效性和安全性比較結果。
綜上所述，當前證據顯示，應用糖皮質激素可降低產婦產時發熱發生率，但使用對乙酰氨基酚及抗菌藥物未能降低產婦產時發熱發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
