引用本文： 劉雙苔, 習舒, 李飛, 譚曉琳. MDM2基因T309G多態性與前列腺癌發病風險相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(12): 1406-1410. doi: 10.7507/1672-2531.202401025 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
前列腺癌在全球范圍內被廣泛認定為男性最普遍的惡性腫瘤之一，是導致男性癌癥死亡的第二大原因[1]。該病的危險因素多樣，包括但不限于年齡增長、家族病史和種族差異。近年來，大量的研究也開始揭示了高肉食消費、缺乏蔬菜攝入、久坐不動以及染發等生活方式選擇與前列腺癌風險之間的潛在關聯[2-6]。前列腺癌的發病機理極為復雜，涉及到遺傳和環境因素的多重交互作用[7-9]，其詳細機制至今仍然是醫學研究的難題。因此，鑒定新的危險因素對于前列腺癌的預防和治療具有重要意義。
在眾多研究探索中，鼠雙微體基因2（murine double minute 2，MDM2）基因T309G多態性被認為可能與前列腺癌的發病風險相關。MDM2是一種重要的腫瘤抑制基因調節因子，其多態性變異可能影響癌癥的發生和進展。目前已有不少關于MDM2基因T309G多態性與前列腺癌相關性的研究，但已有的結論不盡相同[10-13]。為此，本研究對國內外相關研究結果進行系統評價，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為確診的前列腺癌患者；對照組為社區健康人群或醫院的非前列腺癌男性。
1.1.3 暴露因素
MDM2基因T309G多態性。
1.1.4 結局指標
前列腺癌發病風險。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 數據重復的研究；③ 無法獲取完整數據的研究，且聯系作者無果；④ 未經過同行評議的研究；⑤ 數據明顯錯誤的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、WanFang Data、CNKI數據庫，搜集關于MDM2基因T309G多態性與前列腺癌發病風險相關的病例-對照研究，檢索時限均從建庫至2023年5月1日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：murine double minute 2、MDM2、polymorphism、SNP、mutation、variant、prostate cancer等；中文檢索詞包括：鼠雙微體基因2、MDM2、多態性、前列腺癌等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）針對病例-對照研究的工具[14-16]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Stata 14.0軟件進行統計分析[17]。首先對納入研究的對照組基因型進行哈迪溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）檢驗，采用Stata軟件“genhwcci”命令進行，若P<0.05，說明對照組基因型不符合HWE。然后對對照組基因型符合HWE的研究進行Meta分析；分別計算五種遺傳模型[18-21]：等位基因模型G vs. T、純合子模型GG vs. TT、雜合子模型TG vs. TT、顯性模型GG+TG vs. TT、隱性模型GG vs. TG+TT。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析指標，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。亞組分析按照研究對象種族與對照來源進行分析；敏感性分析采用逐一剔除單個研究的方法進行。發表偏倚檢測基于G vs. T模型，采用Egger線性回歸法進行檢驗。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻172篇，包括PubMed（n=90）、Embase（n=6）、WanFang Data（n=1）和CNKI（n=75）。經逐層篩選后，最終納入10個病例-對照研究[10-13,22-27]，包括5 781例患者和5 477例健康對照個體。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
總體人群Meta分析結果顯示，等位基因模型［G vs. T：OR=0.89，95%CI（0.77，1.04），P=0.13］、純合子模型［GG vs. TT：OR=0.86，95%CI（0.64，1.16），P=0.32］、雜合子模型［TG vs. TT：OR=1.04，95%CI（0.86，1.26），P=0.70］、顯性模型［GG+TG vs. TT：OR=0.96，95%CI（0.89，1.04），P=0.36］和隱性模型［GG vs. TG+TT：OR=0.84，95%CI（0.63，1.14），P=0.27］均未顯示MDM2基因T309G多態性與前列腺癌發病風險有相關性（表2）。基于人種及對照來源的亞組分析結果與整體人群的Meta分析結果相似（表2）。
表2
Meta分析結果
2.4 敏感性分析結果
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示各基因模型的總體Meta分析結果無顯著改變，提示本Meta分析結果較穩健。
2.5 發表偏倚
基于等位基因模型（G vs. T）結果的Egger回歸圖顯示（附件圖1），本Meta分析存在發表偏倚的可能性較小（P=0.21）。
3 討論
近年來，我國前列腺癌的發病率和疾病負擔一直在逐年增加[28,29]。前列腺癌作為一種多因素疾病，不僅具有明顯的家族遺傳傾向，而且其發病機制的復雜性和多樣性意味著單一治療策略難以滿足臨床需求。目前，盡管前列腺癌根治術是主要的治療手段，但由于我國多數患者就診時已失去手術機會，這突顯了早期診斷和個體化治療策略的重要性。在這一背景下，基因組學、轉錄組學、蛋白組學等技術的發展為前列腺癌的診斷和治療帶來了新的希望。
MDM2基因在前列腺癌的發病機制中扮演著重要角色。它是由Cahilly-Snyder等[30]于1987年首次在鼠3T3細胞系中鑒定出來，編碼一種90kDa的蛋白質，定位于12q13-14染色體。MDM2的表達調節復雜，參與細胞的基本生理過程，并作為一種癌基因，通過與P53結合抑制P53的抑癌功能，促進細胞增殖，從而促進腫瘤的生長[31,32]。尤其是MDM2基因T309G位點的多態性，能增強其對轉錄因子SP1的結合，進而促進MDM2基因的轉錄[33-35]。這一發現為理解MDM2在前列腺癌中的作用提供了新的視角。
本研究旨在系統評價MDM2基因T309G多態性與前列腺癌發病風險之間的關系。雖然先前的研究提出了不同的結論，但我們通過全面、系統地檢索重要的中、英文數據庫，對現有文獻進行了深入分析。在最終納入的10個病例-對照研究中，包含5 781例前列腺癌患者和5 477例健康對照個體，其中4項研究聚焦于亞洲人群，而6項研究涉及高加索人群。我們的結果表明，MDM2基因T309G多態性與前列腺癌的發病風險之間沒有顯著的相關性，這一發現在基于種族和對照來源的亞組分析中也得到了相似的結果。
然而，本研究存在一定的局限性。首先，特定地區的研究，特別是針對中國人群的研究相對較少，這可能限制了結論的普適性。其次，雖然我們并未發現明顯的發表偏倚，但仍然不能完全排除未發表的陰性研究結果對分析結果產生影響的可能性。最后，本研究在進行單一基因模型的分析時發現異質性較低，但在其他四個基因模型的分析中觀察到較高的異質性。這種異質性可能源于樣本大小、研究設計的差異，以及基因-環境相互作用等因素。這些因素可能對我們的研究結論的可靠性造成影響。
綜上所述，盡管我們的研究提供了MDM2基因T309G多態性與前列腺癌風險無顯著相關性的證據，但考慮到樣本量、研究質量和異質性等因素的限制，未來的研究應進一步探究這一關系的復雜性和種族間的差異。
前列腺癌在全球范圍內被廣泛認定為男性最普遍的惡性腫瘤之一，是導致男性癌癥死亡的第二大原因[1]。該病的危險因素多樣，包括但不限于年齡增長、家族病史和種族差異。近年來，大量的研究也開始揭示了高肉食消費、缺乏蔬菜攝入、久坐不動以及染發等生活方式選擇與前列腺癌風險之間的潛在關聯[2-6]。前列腺癌的發病機理極為復雜，涉及到遺傳和環境因素的多重交互作用[7-9]，其詳細機制至今仍然是醫學研究的難題。因此，鑒定新的危險因素對于前列腺癌的預防和治療具有重要意義。
在眾多研究探索中，鼠雙微體基因2（murine double minute 2，MDM2）基因T309G多態性被認為可能與前列腺癌的發病風險相關。MDM2是一種重要的腫瘤抑制基因調節因子，其多態性變異可能影響癌癥的發生和進展。目前已有不少關于MDM2基因T309G多態性與前列腺癌相關性的研究，但已有的結論不盡相同[10-13]。為此，本研究對國內外相關研究結果進行系統評價，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為確診的前列腺癌患者；對照組為社區健康人群或醫院的非前列腺癌男性。
1.1.3 暴露因素
MDM2基因T309G多態性。
1.1.4 結局指標
前列腺癌發病風險。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 數據重復的研究；③ 無法獲取完整數據的研究，且聯系作者無果；④ 未經過同行評議的研究；⑤ 數據明顯錯誤的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、WanFang Data、CNKI數據庫，搜集關于MDM2基因T309G多態性與前列腺癌發病風險相關的病例-對照研究，檢索時限均從建庫至2023年5月1日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：murine double minute 2、MDM2、polymorphism、SNP、mutation、variant、prostate cancer等；中文檢索詞包括：鼠雙微體基因2、MDM2、多態性、前列腺癌等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）針對病例-對照研究的工具[14-16]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用Stata 14.0軟件進行統計分析[17]。首先對納入研究的對照組基因型進行哈迪溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）檢驗，采用Stata軟件“genhwcci”命令進行，若P<0.05，說明對照組基因型不符合HWE。然后對對照組基因型符合HWE的研究進行Meta分析；分別計算五種遺傳模型[18-21]：等位基因模型G vs. T、純合子模型GG vs. TT、雜合子模型TG vs. TT、顯性模型GG+TG vs. TT、隱性模型GG vs. TG+TT。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析指標，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。亞組分析按照研究對象種族與對照來源進行分析；敏感性分析采用逐一剔除單個研究的方法進行。發表偏倚檢測基于G vs. T模型，采用Egger線性回歸法進行檢驗。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻172篇，包括PubMed（n=90）、Embase（n=6）、WanFang Data（n=1）和CNKI（n=75）。經逐層篩選后，最終納入10個病例-對照研究[10-13,22-27]，包括5 781例患者和5 477例健康對照個體。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果見表1。
表1
納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
總體人群Meta分析結果顯示，等位基因模型［G vs. T：OR=0.89，95%CI（0.77，1.04），P=0.13］、純合子模型［GG vs. TT：OR=0.86，95%CI（0.64，1.16），P=0.32］、雜合子模型［TG vs. TT：OR=1.04，95%CI（0.86，1.26），P=0.70］、顯性模型［GG+TG vs. TT：OR=0.96，95%CI（0.89，1.04），P=0.36］和隱性模型［GG vs. TG+TT：OR=0.84，95%CI（0.63，1.14），P=0.27］均未顯示MDM2基因T309G多態性與前列腺癌發病風險有相關性（表2）。基于人種及對照來源的亞組分析結果與整體人群的Meta分析結果相似（表2）。
表2
Meta分析結果
2.4 敏感性分析結果
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示各基因模型的總體Meta分析結果無顯著改變，提示本Meta分析結果較穩健。
2.5 發表偏倚
基于等位基因模型（G vs. T）結果的Egger回歸圖顯示（附件圖1），本Meta分析存在發表偏倚的可能性較小（P=0.21）。
3 討論
近年來，我國前列腺癌的發病率和疾病負擔一直在逐年增加[28,29]。前列腺癌作為一種多因素疾病，不僅具有明顯的家族遺傳傾向，而且其發病機制的復雜性和多樣性意味著單一治療策略難以滿足臨床需求。目前，盡管前列腺癌根治術是主要的治療手段，但由于我國多數患者就診時已失去手術機會，這突顯了早期診斷和個體化治療策略的重要性。在這一背景下，基因組學、轉錄組學、蛋白組學等技術的發展為前列腺癌的診斷和治療帶來了新的希望。
MDM2基因在前列腺癌的發病機制中扮演著重要角色。它是由Cahilly-Snyder等[30]于1987年首次在鼠3T3細胞系中鑒定出來，編碼一種90kDa的蛋白質，定位于12q13-14染色體。MDM2的表達調節復雜，參與細胞的基本生理過程，并作為一種癌基因，通過與P53結合抑制P53的抑癌功能，促進細胞增殖，從而促進腫瘤的生長[31,32]。尤其是MDM2基因T309G位點的多態性，能增強其對轉錄因子SP1的結合，進而促進MDM2基因的轉錄[33-35]。這一發現為理解MDM2在前列腺癌中的作用提供了新的視角。
本研究旨在系統評價MDM2基因T309G多態性與前列腺癌發病風險之間的關系。雖然先前的研究提出了不同的結論，但我們通過全面、系統地檢索重要的中、英文數據庫，對現有文獻進行了深入分析。在最終納入的10個病例-對照研究中，包含5 781例前列腺癌患者和5 477例健康對照個體，其中4項研究聚焦于亞洲人群，而6項研究涉及高加索人群。我們的結果表明，MDM2基因T309G多態性與前列腺癌的發病風險之間沒有顯著的相關性，這一發現在基于種族和對照來源的亞組分析中也得到了相似的結果。
然而，本研究存在一定的局限性。首先，特定地區的研究，特別是針對中國人群的研究相對較少，這可能限制了結論的普適性。其次，雖然我們并未發現明顯的發表偏倚，但仍然不能完全排除未發表的陰性研究結果對分析結果產生影響的可能性。最后，本研究在進行單一基因模型的分析時發現異質性較低，但在其他四個基因模型的分析中觀察到較高的異質性。這種異質性可能源于樣本大小、研究設計的差異，以及基因-環境相互作用等因素。這些因素可能對我們的研究結論的可靠性造成影響。
綜上所述，盡管我們的研究提供了MDM2基因T309G多態性與前列腺癌風險無顯著相關性的證據，但考慮到樣本量、研究質量和異質性等因素的限制，未來的研究應進一步探究這一關系的復雜性和種族間的差異。
