引用本文： 李睿, 劉璇, 李曉燕, 肖非易, 王耀羚, 張譽錚, 趙琨, 郭武棟, 李雪. 地諾孕素治療子宮內膜異位癥有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(12): 1400-1405. doi: 10.7507/1672-2531.202401009 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
子宮內膜異位癥是指子宮內膜組織（腺體和間質）在子宮腔被覆內膜及子宮以外的部位出現、生長、浸潤，出現反復出血，繼而引發疼痛、不孕及結節或包塊等[1]，是一種（長期）慢性炎癥性婦科疾病，并且病變廣泛、形態多樣、極具侵襲性和復發性，具有性激素依賴的特點。國內外指南和共識提到，子宮內膜異位癥應被視為“慢性病”，需要長期管理，最大化發揮藥物治療的作用，避免重復手術操作。子宮內膜異位癥的治療藥物主要分五大類：非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）、孕激素類藥、復方口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）及中藥等[1]。
隨著藥物的發展，地諾孕素作為人工合成孕激素已成為多國指南一線推薦的治療選擇[2-4]。地諾孕素是一款新型孕激素，可通過中樞及外周多機制治療子宮內膜異位癥，且對孕激素活性強，無糖皮質激素和鹽皮質激素活性，并具有抗雄激素活性。已有研究證實其有效緩解疼痛，可縮小病灶，減緩疾病進展[5]，術后5年使用復發率僅為4%[6]。傳統孕激素治療子宮內膜異位癥通常需較大劑量，地諾孕素每日2 mg的劑量即可有效治療子宮內膜異位癥，副作用小，不增加潮熱、盜汗等絕經樣副反應風險，不引起骨質丟失，不增加心血管風險[7]。目前已有部分關于地諾孕素對比GnRH-a類藥物治療子宮內膜異位癥患者的二次研究，但缺少與其他治療藥物的直接比較結果，對臨床應用參考價值有限。因此，本研究系統評價地諾孕素治療子宮內膜異位癥的臨床效果和安全性，以期為地諾孕素的臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。
1.1.2 研究對象
子宮內膜異位癥患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用地諾孕素治療，對照組采用安慰劑、NSAID、孕激素類藥、口服避孕藥（包括屈螺酮炔雌醇、孕三烯酮、米非司酮等）、GnRH-a類藥物治療。
1.1.4 結局指標
有效性結局指標包括：視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、復發率和妊娠率。安全性結局指標為不良事件發生率，如：潮熱、出血和骨密度等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 樣本量小于10例的研究；④ 同一藥品不同劑量比較的研究；⑤ 全文無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集地諾孕素治療子宮內膜異位癥的RCT，檢索時限均從建庫至2024年2月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：endometriosis、dienogest、randomized controlled trial等；中文檢索詞包括：子宮內膜異位癥、地諾孕素、隨機對照試驗等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析指標，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析指標，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻507篇，所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=58）、Embase（n=185)、Cochrane Library（n=100）、CBM（n=107）、CNKI（n=46）、WanFang Data（n=9），最終納入20個RCT[8-27]，文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 VAS評分
共納入8個RCT[11,14-17,19,25,27]，包含1 017例患者。Meta分析結果顯示：地諾孕素與GnRH-a類藥物VAS評分的差異無統計學意義［SMD=0.02，95%CI（?0.36，0.40），P=0.93］；與安慰劑［SMD=?1.05，95%CI（?1.31，?0.79），P<0.05］和口服避孕藥［SMD=?0.38，95%CI（?0.73，?0.03），P<0.05］相比，地諾孕素的VAS評分更低，差異有統計學意義（表3）。
表3
地諾孕素治療子宮內膜異位癥的Meta分析結果
2.3.2 復發率
共納入5個RCT[13,20,25-27]，包含594例患者。Meta分析結果顯示：地諾孕素與GnRH-a類藥物復發率的差異無統計學意義［RR=0.74，95%CI（0.28，1.95），P=0.55］；與口服避孕藥相比，地諾孕素的復發率更低［RR=0.45，95%CI（0.27，0.75），P<0.05］（表3）。
2.3.3 妊娠率
共納入4個RCT[8,20,26,27]，包含494例患者。Meta分析結果顯示：地諾孕素與GnRH-a類藥物妊娠率的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.77，1.29），P=0.99］；與口服避孕藥相比，地諾孕素的妊娠率更高［RR=1.84，95%CI（1.28，2.67），P<0.05］（表3）。
2.3.4 骨密度
共納入4個RCT[9,11,15,18]，包含370例患者。Meta分析結果顯示：與GnRH-a類藥物相比，地諾孕素骨密度更高［MD=2.77，95%CI（0.16，5.39），P<0.05］，差異有統計學意義；地諾孕素與安慰劑的骨密度差異無統計學意義［MD=0.26，95%CI（?0.30，0.82），P=0.37］（表3）。
2.3.5 潮熱發生率
共納入8個RCT[9,11,13,14,19,20,22,24]，包含1 266例患者。Meta分析結果顯示：與GnRH-a類藥物相比，地諾孕素的潮熱發生率更低［RR=0.24，95%CI（0.10，0.60），P<0.05］，差異有統計學意義（表3）。
2.3.6 子宮/陰道出血發生率
共納入10個RCT[9,13-16,18,21-24]，包含1 586例患者。Meta分析結果顯示：與GnRH-a類藥物相比，地諾孕素的子宮/陰道出血發生率更低［RR=3.75，95%CI（1.31，10.74），P<0.05］，差異有統計學意義；地諾孕素與安慰劑［RR=0.98，95%CI（0.16，5.89），P=0.98］、口服避孕藥［RR=0.77，95%CI（0.60，1.00），P=0.05］和孕激素的子宮/陰道出血發生率的差異無統計學意義［RR=0.20，95%CI（0.01，4.00），P=0.29］（表3）。
3 討論
子宮內膜異位癥是生育期女性的常見病及多發病，盆腔疼痛和不孕癥是子宮內膜異位癥患者的臨床主訴，分別占有癥狀患者人數的70%～80%和40%～50%[28]，并有約0.7%～1%的患者存在惡變風險[29]。因該病具有激素依賴性，故常見于育齡期婦女，漫長的病程會持續到更年期并給她們帶來極大的痛苦。NSAID、GnRH-a類藥物等治療后能使疼痛得到緩解，但存在復發率較高[30]，易造成低雌激素血癥，引發圍絕經期癥狀，如潮熱、陰道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等問題，長期應用則有骨質丟失的可能[1]。
地諾孕素是新一代孕激素，局部作用于子宮內膜異位病灶，因為其不是雌激素，并具有抗雄激素活性，所以對機體代謝影響極小[31]。地諾孕素作為我國新上市的產品，通過中樞及外周多機制治療子宮內膜異位癥。在中樞作用方面，既可通過負反饋機制中度抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，維持體內雌激素水平在“最佳治療窗（30～50 pg/mL）”，抑制病灶生長的同時又不增加潮熱、骨質丟失等低雌激素樣副反應。在外周作用方面，對外周病灶具有抗炎效應、抗內膜增生效應、抗血管生成效應，能有效縮小子宮內膜異位癥病灶，并顯著緩解子宮內膜異位癥相關疼痛。同時，多項回顧性研究[32-34]證明了地諾孕素在子宮內膜異位癥長期治療和管理上的安全性和有效性。
本研究對地諾孕素與安慰劑、其它藥物治療子宮內膜異位癥的有效性、安全性進行了系統評價，共納入20個RCT。在有效性方面，地諾孕素與GnRH-a類藥物相似；但在降低子宮內膜異位癥相關盆腔疼痛、改善復發率和妊娠率等方面，優于安慰劑、口服避孕藥及其他藥物（如NSAID、地屈孕酮等）。在安全性方面，地諾孕素安全耐受性好，易發生的主要不良反應為不規則陰道出血，與治療相關的其他不良反應鮮少報告。
本研究的局限性：① 納入研究數量和樣本量較小，影響結果的穩定性；② 僅納入中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚；③ 限于篇幅，本文沒有對安全性和有效性其他結局指標做進一步報告；④ 部分研究未采用隨機分配、分配隱藏和盲法，研究結果可能存在偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，地諾孕素治療子宮內膜異位癥的效果良好且安全耐受。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
子宮內膜異位癥是指子宮內膜組織（腺體和間質）在子宮腔被覆內膜及子宮以外的部位出現、生長、浸潤，出現反復出血，繼而引發疼痛、不孕及結節或包塊等[1]，是一種（長期）慢性炎癥性婦科疾病，并且病變廣泛、形態多樣、極具侵襲性和復發性，具有性激素依賴的特點。國內外指南和共識提到，子宮內膜異位癥應被視為“慢性病”，需要長期管理，最大化發揮藥物治療的作用，避免重復手術操作。子宮內膜異位癥的治療藥物主要分五大類：非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）、孕激素類藥、復方口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）及中藥等[1]。
隨著藥物的發展，地諾孕素作為人工合成孕激素已成為多國指南一線推薦的治療選擇[2-4]。地諾孕素是一款新型孕激素，可通過中樞及外周多機制治療子宮內膜異位癥，且對孕激素活性強，無糖皮質激素和鹽皮質激素活性，并具有抗雄激素活性。已有研究證實其有效緩解疼痛，可縮小病灶，減緩疾病進展[5]，術后5年使用復發率僅為4%[6]。傳統孕激素治療子宮內膜異位癥通常需較大劑量，地諾孕素每日2 mg的劑量即可有效治療子宮內膜異位癥，副作用小，不增加潮熱、盜汗等絕經樣副反應風險，不引起骨質丟失，不增加心血管風險[7]。目前已有部分關于地諾孕素對比GnRH-a類藥物治療子宮內膜異位癥患者的二次研究，但缺少與其他治療藥物的直接比較結果，對臨床應用參考價值有限。因此，本研究系統評價地諾孕素治療子宮內膜異位癥的臨床效果和安全性，以期為地諾孕素的臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。
1.1.2 研究對象
子宮內膜異位癥患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用地諾孕素治療，對照組采用安慰劑、NSAID、孕激素類藥、口服避孕藥（包括屈螺酮炔雌醇、孕三烯酮、米非司酮等）、GnRH-a類藥物治療。
1.1.4 結局指標
有效性結局指標包括：視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、復發率和妊娠率。安全性結局指標為不良事件發生率，如：潮熱、出血和骨密度等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 樣本量小于10例的研究；④ 同一藥品不同劑量比較的研究；⑤ 全文無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集地諾孕素治療子宮內膜異位癥的RCT，檢索時限均從建庫至2024年2月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：endometriosis、dienogest、randomized controlled trial等；中文檢索詞包括：子宮內膜異位癥、地諾孕素、隨機對照試驗等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析指標，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析指標，各效應量均提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻507篇，所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=58）、Embase（n=185)、Cochrane Library（n=100）、CBM（n=107）、CNKI（n=46）、WanFang Data（n=9），最終納入20個RCT[8-27]，文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 VAS評分
共納入8個RCT[11,14-17,19,25,27]，包含1 017例患者。Meta分析結果顯示：地諾孕素與GnRH-a類藥物VAS評分的差異無統計學意義［SMD=0.02，95%CI（?0.36，0.40），P=0.93］；與安慰劑［SMD=?1.05，95%CI（?1.31，?0.79），P<0.05］和口服避孕藥［SMD=?0.38，95%CI（?0.73，?0.03），P<0.05］相比，地諾孕素的VAS評分更低，差異有統計學意義（表3）。
表3
地諾孕素治療子宮內膜異位癥的Meta分析結果
2.3.2 復發率
共納入5個RCT[13,20,25-27]，包含594例患者。Meta分析結果顯示：地諾孕素與GnRH-a類藥物復發率的差異無統計學意義［RR=0.74，95%CI（0.28，1.95），P=0.55］；與口服避孕藥相比，地諾孕素的復發率更低［RR=0.45，95%CI（0.27，0.75），P<0.05］（表3）。
2.3.3 妊娠率
共納入4個RCT[8,20,26,27]，包含494例患者。Meta分析結果顯示：地諾孕素與GnRH-a類藥物妊娠率的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.77，1.29），P=0.99］；與口服避孕藥相比，地諾孕素的妊娠率更高［RR=1.84，95%CI（1.28，2.67），P<0.05］（表3）。
2.3.4 骨密度
共納入4個RCT[9,11,15,18]，包含370例患者。Meta分析結果顯示：與GnRH-a類藥物相比，地諾孕素骨密度更高［MD=2.77，95%CI（0.16，5.39），P<0.05］，差異有統計學意義；地諾孕素與安慰劑的骨密度差異無統計學意義［MD=0.26，95%CI（?0.30，0.82），P=0.37］（表3）。
2.3.5 潮熱發生率
共納入8個RCT[9,11,13,14,19,20,22,24]，包含1 266例患者。Meta分析結果顯示：與GnRH-a類藥物相比，地諾孕素的潮熱發生率更低［RR=0.24，95%CI（0.10，0.60），P<0.05］，差異有統計學意義（表3）。
2.3.6 子宮/陰道出血發生率
共納入10個RCT[9,13-16,18,21-24]，包含1 586例患者。Meta分析結果顯示：與GnRH-a類藥物相比，地諾孕素的子宮/陰道出血發生率更低［RR=3.75，95%CI（1.31，10.74），P<0.05］，差異有統計學意義；地諾孕素與安慰劑［RR=0.98，95%CI（0.16，5.89），P=0.98］、口服避孕藥［RR=0.77，95%CI（0.60，1.00），P=0.05］和孕激素的子宮/陰道出血發生率的差異無統計學意義［RR=0.20，95%CI（0.01，4.00），P=0.29］（表3）。
3 討論
子宮內膜異位癥是生育期女性的常見病及多發病，盆腔疼痛和不孕癥是子宮內膜異位癥患者的臨床主訴，分別占有癥狀患者人數的70%～80%和40%～50%[28]，并有約0.7%～1%的患者存在惡變風險[29]。因該病具有激素依賴性，故常見于育齡期婦女，漫長的病程會持續到更年期并給她們帶來極大的痛苦。NSAID、GnRH-a類藥物等治療后能使疼痛得到緩解，但存在復發率較高[30]，易造成低雌激素血癥，引發圍絕經期癥狀，如潮熱、陰道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等問題，長期應用則有骨質丟失的可能[1]。
地諾孕素是新一代孕激素，局部作用于子宮內膜異位病灶，因為其不是雌激素，并具有抗雄激素活性，所以對機體代謝影響極小[31]。地諾孕素作為我國新上市的產品，通過中樞及外周多機制治療子宮內膜異位癥。在中樞作用方面，既可通過負反饋機制中度抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，維持體內雌激素水平在“最佳治療窗（30～50 pg/mL）”，抑制病灶生長的同時又不增加潮熱、骨質丟失等低雌激素樣副反應。在外周作用方面，對外周病灶具有抗炎效應、抗內膜增生效應、抗血管生成效應，能有效縮小子宮內膜異位癥病灶，并顯著緩解子宮內膜異位癥相關疼痛。同時，多項回顧性研究[32-34]證明了地諾孕素在子宮內膜異位癥長期治療和管理上的安全性和有效性。
本研究對地諾孕素與安慰劑、其它藥物治療子宮內膜異位癥的有效性、安全性進行了系統評價，共納入20個RCT。在有效性方面，地諾孕素與GnRH-a類藥物相似；但在降低子宮內膜異位癥相關盆腔疼痛、改善復發率和妊娠率等方面，優于安慰劑、口服避孕藥及其他藥物（如NSAID、地屈孕酮等）。在安全性方面，地諾孕素安全耐受性好，易發生的主要不良反應為不規則陰道出血，與治療相關的其他不良反應鮮少報告。
本研究的局限性：① 納入研究數量和樣本量較小，影響結果的穩定性；② 僅納入中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚；③ 限于篇幅，本文沒有對安全性和有效性其他結局指標做進一步報告；④ 部分研究未采用隨機分配、分配隱藏和盲法，研究結果可能存在偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，地諾孕素治療子宮內膜異位癥的效果良好且安全耐受。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
