引用本文： 黃仟, 禤美玲, 郭曉慧, 曹文聰, 劉冰清, 邱幸瑩, 周莉, 溫澤淮. 基于概念操作化的以證統病干預性臨床研究方法學框架的構建. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(10): 1192-1197. doi: 10.7507/1672-2531.202401127 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
“以證統病”即以中醫證候為中心，歸納具有相同或相似證候表現的不同疾病進行診治與研究，強調“以證為綱、先證后病”[1-3]。它充分反映了中醫辨證論治的疾病干預思路，尤其契合中醫異病同治的診療特點和優勢。在證候類中藥新藥研發需求背景下，以證統病模式正受到越來越多關注[4-6]。然而，以證統病模式中“證”“病”的概念、定義，以及其研究設計的要素、實施的關鍵步驟等尚缺乏統一的認識梳理和系統的理論闡釋，致使此類研究的報告不多且在質量上參差不齊。例如，在疾病選擇上，有研究納入了同一生理系統的多種疾病[7]，有研究將不同疾病亞型定義為“異病”[8]，有學者則以多病共患為“異病”[9]。在證候評價方面，有證候積分、證候量表、主癥評分等不同方式且療效標準不一，諸如有的研究以證候積分減少≥30%為有效[4]，而有的研究則僅關注治療前后癥狀積分變化[10]。因此，亟需為以證統病模式下的臨床研究提供設計、實施和評價等方面提供技術參考，而方法學框架（methodological framework）正是實現此目的一種有效工具，有望提升未來此類研究的科學性和規范性。
方法學框架通過使用分階段或逐步的方法，為實踐者完成特定任務提供了結構化的指引或工具[11,12]。開發和應用方法學框架能夠促進研究方法標準化，改善研究活動的一致性、穩健性，從而提高研究質量及結果可信度[12-14]。例如，臨床研究質量評估工具和報告規范實質也屬于方法學框架，為研究人員提供了試驗方法學質量評價和報告撰寫的規范指引。再如，外科領域較為廣泛應用的“IDEAL框架與建議”提供了從干預概念提出到開發驗證再到推廣應用的全生命周期的系統方法學，極大地促進了外科臨床研究質量的提升[15]。本研究旨在構建中醫、中西醫結合領域以證統病干預性臨床研究的方法學框架，明確設計和實施此類研究的方法學原則和技術，以期形成可供借鑒的實踐樣式，進而推動以證統病研究模式的進一步發展。
1 以證統病臨床研究模式的概念操作化
明確、具體的概念或定義是構建方法學框架的根本前提。本研究首先將對“以證統病臨床研究模式”進行操作化定義。在社會學領域，研究者借助概念化和操作化可將諸如“公平”“幸福感”等抽象概念轉換為具體、可測的變量。概念化即詳細描述概念的語義定義并界定其范圍；操作化是概念化的延伸，是明確說明如何測量概念的過程，對概念進行操作定義以使其轉化為變量就是概念操作化[16]。借鑒該流程，本研究通過文獻分析梳理了以證統病的相關概念或定義，如證、病、病證結合、異病同證、證病結合等；同時采用定性訪談收集專家對以證統病研究的觀點、經驗和認識，實現以證統病臨床研究模式的概念操作化。
本研究所述的以證統病臨床研究模式是指以中醫證候統領西醫疾病的病證結合研究模式。該模式具有以下特點：① 模式定位，即屬于現代病證結合研究模式的一種具體類別，與“以病統證”模式相互補充；② 適用范圍，主要針對同證異病的中醫干預的療效評價；③ 設計特征，以證候為核心是其根本設計理念，一證多病是重要設計形式，證、病、治、效是四個關鍵設計要素。
2 方法學框架構建的過程
參照通用的方法學框架開發流程[12]，本研究首先采用概況性評價方法[17]全面檢索以證統病相關文獻，并針對性總結這一模式干預性臨床研究的設計特點，以歸納方法學框架的基本結構和內容。其次，進行深度訪談收集權威專家的觀點及建議[18]，以充實、完善方法學框架。最后開展同行專家評價，獲取方法學框架的外部評議和修訂建議，形成最終的方法學框架。
2.1 以證統病臨床研究的概況性評價
2.1.1 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library以及國內外臨床試驗注冊網站，檢索時限均為建庫至2021年11月。中、英文檢索以主題詞結合關鍵詞的方式進行。中文檢索詞包括：以證統病、證病結合、異病同治、異病同證、異病、同治、中醫藥等；英文檢索詞包括：Chinese medicine、syndrome、pattern、ZHENG/zheng、different diseases in same treatment、treating different diseases with the same method/therapy等。
2.1.2 文獻篩選
納入以人為研究對象的中醫藥干預性臨床研究，且疾病數量在2種及以上；排除個案報道、重復發表以及無法獲取全文的研究。由2名成員通過閱讀題目、摘要甚至全文分別進行文獻篩選并歸類整理。
2.1.3 數據提取與分析
采用Excel 2019建立數據庫，由2位研究成員分別提取文獻數據，內容包括發表時間、研究設計類型、疾病名稱與數量、證候類型、診斷標準、干預及對照措施、結局指標等。采用頻數和構成比等描述性統計方法報告研究的基本概況和設計特征。
2.2 專家深度訪談
2.2.1 研究設計
采用方便抽樣法邀請專家進行一對一訪談，專家需符合以下條件：從事中醫、中西醫結合臨床或者臨床科研工作10年以上，具有高級職稱的專家，最好同時兼具臨床和研究兩方面視角者。臨床、科研方向擬邀專家各5～8人，計劃訪談時長60～90分鐘。研究方案獲得廣東省中醫院倫理委員會審批（編號：YM2021-306），訪談前擬定實施計劃、知情同意書及訪談提綱。
2.2.2 訪談實施
正式訪談之前開展1～2場預訪談，以便對訪談程序和提綱問題進行調整優化。訪談時向專家簡述研究背景和訪談目的，并簽署知情同意書，在征得同意后進行錄音或錄像。訪談中，根據實際交流情況靈活調整問題及提問方式，以獲取更多的有效信息。訪談結束后撰寫訪談記錄，并與研究團隊討論所遇到的問題。
2.2.3 資料分析
本訪談有預設主題和特定研究對象，故選擇框架分析法進行資料分析[19]。該分析方法包括5個相互關聯的過程：熟悉資料、形成主題框架、建立索引、繪圖、形成整體分析譜并進行闡釋。具體操作使用NVivo 12.0軟件。經該步驟充實完善后的方法學框架，進行同行專家外部評價。
2.3 基于問卷調查的方法學框架外部評價
2.3.1 調查對象選擇
通過世界中醫藥學會聯合會臨床療效評價專業委員會、中國中西醫結合學會循證醫學專業委員會邀請同行專家參與。考慮方法學同行專家的人數，擬邀請專家約40名，入選條件為：從事中醫或中西醫結合臨床以及臨床研究、臨床流行病學、循證醫學研究；具備中級及以上職稱者。
2.3.2 問卷設計與發放
選擇“問卷星”進行問卷編制，將初步形成的方法學框架文本分解為8個方面的問題，即一般原則、研究切入點、研究對象、干預措施、對照設置、結局測量、療程或隨訪時間、方案設計。每一問題設置“合理”與“不合理”兩個答案選項，回答“不合理”的需填寫建議或修改意見。問卷同時也收集專家基本信息，如專業方向、職稱和所在地等。通過微信平臺向選定專家發出問卷，專家以電子同意的方式加入調查并填寫問卷、給出評價。
2.3.3 問卷回收與分析
通過“問卷星”后臺運行數據庫收集與記錄調查信息。在核對問卷信息完整性后下載數據，采用頻數、構成比等描述性統計方法分析報告各問題情況。
3 結果
3.1 初步方法學框架的形成
概況性評價共檢索到14 811條文獻，經篩選最終納入74項以證統病干預性臨床研究。對其設計特征的分析表明，此類研究整體上仍遵循研究對象（population，P）、干預措施（intervention，I）、對照設置（comparison，C）、結局測量（outcome measurement，O）、療程/隨訪時間（time frame，T）的PICOT要素框架；同時歸納得到一般原則、研究切入點和設計特征三個主干內容，以及證候特點、疾病數量、病證診斷、干預與對照設置、療效標準等具體要素，形成了方法學框架的基本結構（圖1a）。
圖1
初步方法學框架的構建過程
*：根據訪談結果進行調整的內容。
訪談研究共邀請到12位專家，包括6位研究員和6位主任醫師，來自北京、上海、廣州等地的中醫藥大學附屬醫院及研究單位，其專業方向有中醫證候研究、中醫臨床評價方法、中醫藥證據評價、中藥上市后評價、臨床流行病學應用研究、中醫脾胃病、中醫泌尿外科、中西醫結合神經內科學、中醫急危重癥等。訪談時長32～93分鐘，共獲得129 325字的文本記錄，提煉出觀點態度、內涵定義、理論支撐、優勢領域、研究考慮等5個主題（圖1b）。專家對以證統病的觀點態度以及對其內涵定義的理解支持了以證統病臨床研究模式概念操作化的必要性與合理性；專家對以證統病的理論支撐的表述也為同證或同治的研究切入點提供了支持；專家有關以證統病研究實踐的具體細節和建議集中于研究考慮和優勢領域兩個主題。
根據訪談結果對方法學框架進行調整。框架內容的改變主要在“一般原則”和“研究設計要點”，對部分條目進行了增加、刪減或合并處理；框架結構的變化主要源于對“研究設計要點”的修訂，刪除了“關鍵要素”，將其下一級調整為PICOT并向上遞補，同時增加了二級結構“方案設計（study design，S）”含括“基本形式”“設計類型”“樣本方向”三個內容，并增加“說明”欄目為相應條目提供必要的解釋信息。調整后的方法學框架為三級結構，有26個條目（圖1c）。
3.2 方法學框架的外部評價
問卷咨詢調查共32位專家參與，分別來自北京、天津、浙江、廣東、上海、遼寧、河南、山西、山東、廣西等地。專業方向包括循證中醫藥研究（12人）、中醫臨床評價方法研究（6人）、中西醫結合臨床研究（4人）、中醫內科學（5人）、中醫真實世界研究（3人）和中藥上市后評價（2人）；其中正高級職稱27人、副高級職稱4人、中級職稱1人。
多數專家對初步方法學框架的整體結構和條目內容的合理性持積極評價，部分專家也對各條目內容提出了具體意見或建議。本研究通過小組討論以決定是否采納專家提出的改進建議，并進行了相應的方法學框架優化。調查所得的具體意見及處理情況見表1。
表1
專家評價及意見處理情況
3.3 方法學框架的確立
經上述步驟確立的方法學框架為四級結構，共25個細目。干預措施的重新分類使得方法學框架的結構由三級變為四級，但框架仍分為三個主干內容。其中“一般原則”明確了以證統病干預性臨床研究的基本實施要求，是保證研究科學性和規范性的前提。“研究切入點”提供了研究的選題角度，并決定研究的具體設計。“研究設計要點”是此類研究方案設計的具體方法學，圍繞證、病、治、效四個方面展開，并與干預性臨床研究的PICOT要素相對應（表2）。
表2
以證統病干預性臨床研究方法學框架
4 討論
盡管以證統病的思路由來已久，學界對以證統病研究的關注仍然不足[2,20]。本研究在文獻梳理中發現，截至2021年以證統病臨床研究累計發表74項，年發文量約3篇，近10年研究增長情況仍在較低水平；同時這些研究在病證診斷、干預措施實施、結局指標選擇、療效評價方法、隨訪設置等方面存在較多的設計缺陷和報告不全的問題。可見，以證統病臨床研究面臨著數量和質量上的雙重發展困境，亟需系統、規范的研究方法學指引。
當前，《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》是以證統病臨床研究的主要參考[21]。它為該模式下的中醫臨床療效研究提供了基本原則和方向，但是如何選擇具體的證與病、如何做到以證候“統病”、如何開展病與證的療效評價等細則仍有待明確。為此，本研究構建了中醫以證統病干預性臨床研究方法學框架，針對性地細化了設計和實施此類研究的方法學原則和技術。首先，方法學框架的三個主干內容為以證統病臨床研究提供了設計的思路提綱，即在遵循“一般原則”的前提下，選擇合適的“研究切入點”，再結合實際的需求和條件對“研究設計要點”進行具化。其次，在研究對象和結局測量兩個關鍵的設計環節，該方法學框架緊扣以證統病的要求，明確了目標證候和疾病的基本特征、診斷標準、數量等考量維度，并提出了以證候療效為主，兼顧疾病療效以獲得全面、客觀的療效評價結果的基本思路。再者，該方法學框架還從基本形式、樣本方向和設計類型幾方面概括了以證統病臨床研究的整體設計特征，尤其是提出“一證多病”可以分期、分階段實施的策略，這將提升以證統病臨床研究的實操性。
需要說明的是，受限于所納入研究文獻的報告缺陷、定性訪談和問卷調查研究的固有主觀性、片面性，本研究建立的方法學框架可能無法完全適應以證統病臨床研究的設計需求。由于時間和人力限制，證候規范化、證候療效及其評測指標選擇等技術細節在方法學框架初始開發階段尚不夠深入，本研究也未對方法學框架進行一次內部測驗和廣泛應用驗證，這可能導致一些潛在問題未被發現。因此，未來需要通過多種情景下的應用以及反饋等進行優化，并以此為基礎制定更為詳細的以證統病干預性臨床研究的設計、實施與報告的技術規范。
綜上所述，針對中醫以證統病臨床研究缺乏方法學支撐的問題，本研究借鑒社會學領域的概念操作化方法和國際通用的方法學框架開發流程，綜合文獻分析、定性訪談、問卷咨詢等方法，建立了較為合理、可行的中醫、中西醫結合領域以證統病干預性臨床研究方法學框架。這有利于提高未來同類研究的科學性和規范性，對增加以證統病研究、傳承發揚中醫以證統病臨床思維也有重要的促進作用。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
“以證統病”即以中醫證候為中心，歸納具有相同或相似證候表現的不同疾病進行診治與研究，強調“以證為綱、先證后病”[1-3]。它充分反映了中醫辨證論治的疾病干預思路，尤其契合中醫異病同治的診療特點和優勢。在證候類中藥新藥研發需求背景下，以證統病模式正受到越來越多關注[4-6]。然而，以證統病模式中“證”“病”的概念、定義，以及其研究設計的要素、實施的關鍵步驟等尚缺乏統一的認識梳理和系統的理論闡釋，致使此類研究的報告不多且在質量上參差不齊。例如，在疾病選擇上，有研究納入了同一生理系統的多種疾病[7]，有研究將不同疾病亞型定義為“異病”[8]，有學者則以多病共患為“異病”[9]。在證候評價方面，有證候積分、證候量表、主癥評分等不同方式且療效標準不一，諸如有的研究以證候積分減少≥30%為有效[4]，而有的研究則僅關注治療前后癥狀積分變化[10]。因此，亟需為以證統病模式下的臨床研究提供設計、實施和評價等方面提供技術參考，而方法學框架（methodological framework）正是實現此目的一種有效工具，有望提升未來此類研究的科學性和規范性。
方法學框架通過使用分階段或逐步的方法，為實踐者完成特定任務提供了結構化的指引或工具[11,12]。開發和應用方法學框架能夠促進研究方法標準化，改善研究活動的一致性、穩健性，從而提高研究質量及結果可信度[12-14]。例如，臨床研究質量評估工具和報告規范實質也屬于方法學框架，為研究人員提供了試驗方法學質量評價和報告撰寫的規范指引。再如，外科領域較為廣泛應用的“IDEAL框架與建議”提供了從干預概念提出到開發驗證再到推廣應用的全生命周期的系統方法學，極大地促進了外科臨床研究質量的提升[15]。本研究旨在構建中醫、中西醫結合領域以證統病干預性臨床研究的方法學框架，明確設計和實施此類研究的方法學原則和技術，以期形成可供借鑒的實踐樣式，進而推動以證統病研究模式的進一步發展。
1 以證統病臨床研究模式的概念操作化
明確、具體的概念或定義是構建方法學框架的根本前提。本研究首先將對“以證統病臨床研究模式”進行操作化定義。在社會學領域，研究者借助概念化和操作化可將諸如“公平”“幸福感”等抽象概念轉換為具體、可測的變量。概念化即詳細描述概念的語義定義并界定其范圍；操作化是概念化的延伸，是明確說明如何測量概念的過程，對概念進行操作定義以使其轉化為變量就是概念操作化[16]。借鑒該流程，本研究通過文獻分析梳理了以證統病的相關概念或定義，如證、病、病證結合、異病同證、證病結合等；同時采用定性訪談收集專家對以證統病研究的觀點、經驗和認識，實現以證統病臨床研究模式的概念操作化。
本研究所述的以證統病臨床研究模式是指以中醫證候統領西醫疾病的病證結合研究模式。該模式具有以下特點：① 模式定位，即屬于現代病證結合研究模式的一種具體類別，與“以病統證”模式相互補充；② 適用范圍，主要針對同證異病的中醫干預的療效評價；③ 設計特征，以證候為核心是其根本設計理念，一證多病是重要設計形式，證、病、治、效是四個關鍵設計要素。
2 方法學框架構建的過程
參照通用的方法學框架開發流程[12]，本研究首先采用概況性評價方法[17]全面檢索以證統病相關文獻，并針對性總結這一模式干預性臨床研究的設計特點，以歸納方法學框架的基本結構和內容。其次，進行深度訪談收集權威專家的觀點及建議[18]，以充實、完善方法學框架。最后開展同行專家評價，獲取方法學框架的外部評議和修訂建議，形成最終的方法學框架。
2.1 以證統病臨床研究的概況性評價
2.1.1 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library以及國內外臨床試驗注冊網站，檢索時限均為建庫至2021年11月。中、英文檢索以主題詞結合關鍵詞的方式進行。中文檢索詞包括：以證統病、證病結合、異病同治、異病同證、異病、同治、中醫藥等；英文檢索詞包括：Chinese medicine、syndrome、pattern、ZHENG/zheng、different diseases in same treatment、treating different diseases with the same method/therapy等。
2.1.2 文獻篩選
納入以人為研究對象的中醫藥干預性臨床研究，且疾病數量在2種及以上；排除個案報道、重復發表以及無法獲取全文的研究。由2名成員通過閱讀題目、摘要甚至全文分別進行文獻篩選并歸類整理。
2.1.3 數據提取與分析
采用Excel 2019建立數據庫，由2位研究成員分別提取文獻數據，內容包括發表時間、研究設計類型、疾病名稱與數量、證候類型、診斷標準、干預及對照措施、結局指標等。采用頻數和構成比等描述性統計方法報告研究的基本概況和設計特征。
2.2 專家深度訪談
2.2.1 研究設計
采用方便抽樣法邀請專家進行一對一訪談，專家需符合以下條件：從事中醫、中西醫結合臨床或者臨床科研工作10年以上，具有高級職稱的專家，最好同時兼具臨床和研究兩方面視角者。臨床、科研方向擬邀專家各5～8人，計劃訪談時長60～90分鐘。研究方案獲得廣東省中醫院倫理委員會審批（編號：YM2021-306），訪談前擬定實施計劃、知情同意書及訪談提綱。
2.2.2 訪談實施
正式訪談之前開展1～2場預訪談，以便對訪談程序和提綱問題進行調整優化。訪談時向專家簡述研究背景和訪談目的，并簽署知情同意書，在征得同意后進行錄音或錄像。訪談中，根據實際交流情況靈活調整問題及提問方式，以獲取更多的有效信息。訪談結束后撰寫訪談記錄，并與研究團隊討論所遇到的問題。
2.2.3 資料分析
本訪談有預設主題和特定研究對象，故選擇框架分析法進行資料分析[19]。該分析方法包括5個相互關聯的過程：熟悉資料、形成主題框架、建立索引、繪圖、形成整體分析譜并進行闡釋。具體操作使用NVivo 12.0軟件。經該步驟充實完善后的方法學框架，進行同行專家外部評價。
2.3 基于問卷調查的方法學框架外部評價
2.3.1 調查對象選擇
通過世界中醫藥學會聯合會臨床療效評價專業委員會、中國中西醫結合學會循證醫學專業委員會邀請同行專家參與。考慮方法學同行專家的人數，擬邀請專家約40名，入選條件為：從事中醫或中西醫結合臨床以及臨床研究、臨床流行病學、循證醫學研究；具備中級及以上職稱者。
2.3.2 問卷設計與發放
選擇“問卷星”進行問卷編制，將初步形成的方法學框架文本分解為8個方面的問題，即一般原則、研究切入點、研究對象、干預措施、對照設置、結局測量、療程或隨訪時間、方案設計。每一問題設置“合理”與“不合理”兩個答案選項，回答“不合理”的需填寫建議或修改意見。問卷同時也收集專家基本信息，如專業方向、職稱和所在地等。通過微信平臺向選定專家發出問卷，專家以電子同意的方式加入調查并填寫問卷、給出評價。
2.3.3 問卷回收與分析
通過“問卷星”后臺運行數據庫收集與記錄調查信息。在核對問卷信息完整性后下載數據，采用頻數、構成比等描述性統計方法分析報告各問題情況。
3 結果
3.1 初步方法學框架的形成
概況性評價共檢索到14 811條文獻，經篩選最終納入74項以證統病干預性臨床研究。對其設計特征的分析表明，此類研究整體上仍遵循研究對象（population，P）、干預措施（intervention，I）、對照設置（comparison，C）、結局測量（outcome measurement，O）、療程/隨訪時間（time frame，T）的PICOT要素框架；同時歸納得到一般原則、研究切入點和設計特征三個主干內容，以及證候特點、疾病數量、病證診斷、干預與對照設置、療效標準等具體要素，形成了方法學框架的基本結構（圖1a）。
圖1
初步方法學框架的構建過程
*：根據訪談結果進行調整的內容。
訪談研究共邀請到12位專家，包括6位研究員和6位主任醫師，來自北京、上海、廣州等地的中醫藥大學附屬醫院及研究單位，其專業方向有中醫證候研究、中醫臨床評價方法、中醫藥證據評價、中藥上市后評價、臨床流行病學應用研究、中醫脾胃病、中醫泌尿外科、中西醫結合神經內科學、中醫急危重癥等。訪談時長32～93分鐘，共獲得129 325字的文本記錄，提煉出觀點態度、內涵定義、理論支撐、優勢領域、研究考慮等5個主題（圖1b）。專家對以證統病的觀點態度以及對其內涵定義的理解支持了以證統病臨床研究模式概念操作化的必要性與合理性；專家對以證統病的理論支撐的表述也為同證或同治的研究切入點提供了支持；專家有關以證統病研究實踐的具體細節和建議集中于研究考慮和優勢領域兩個主題。
根據訪談結果對方法學框架進行調整。框架內容的改變主要在“一般原則”和“研究設計要點”，對部分條目進行了增加、刪減或合并處理；框架結構的變化主要源于對“研究設計要點”的修訂，刪除了“關鍵要素”，將其下一級調整為PICOT并向上遞補，同時增加了二級結構“方案設計（study design，S）”含括“基本形式”“設計類型”“樣本方向”三個內容，并增加“說明”欄目為相應條目提供必要的解釋信息。調整后的方法學框架為三級結構，有26個條目（圖1c）。
3.2 方法學框架的外部評價
問卷咨詢調查共32位專家參與，分別來自北京、天津、浙江、廣東、上海、遼寧、河南、山西、山東、廣西等地。專業方向包括循證中醫藥研究（12人）、中醫臨床評價方法研究（6人）、中西醫結合臨床研究（4人）、中醫內科學（5人）、中醫真實世界研究（3人）和中藥上市后評價（2人）；其中正高級職稱27人、副高級職稱4人、中級職稱1人。
多數專家對初步方法學框架的整體結構和條目內容的合理性持積極評價，部分專家也對各條目內容提出了具體意見或建議。本研究通過小組討論以決定是否采納專家提出的改進建議，并進行了相應的方法學框架優化。調查所得的具體意見及處理情況見表1。
表1
專家評價及意見處理情況
3.3 方法學框架的確立
經上述步驟確立的方法學框架為四級結構，共25個細目。干預措施的重新分類使得方法學框架的結構由三級變為四級，但框架仍分為三個主干內容。其中“一般原則”明確了以證統病干預性臨床研究的基本實施要求，是保證研究科學性和規范性的前提。“研究切入點”提供了研究的選題角度，并決定研究的具體設計。“研究設計要點”是此類研究方案設計的具體方法學，圍繞證、病、治、效四個方面展開，并與干預性臨床研究的PICOT要素相對應（表2）。
表2
以證統病干預性臨床研究方法學框架
4 討論
盡管以證統病的思路由來已久，學界對以證統病研究的關注仍然不足[2,20]。本研究在文獻梳理中發現，截至2021年以證統病臨床研究累計發表74項，年發文量約3篇，近10年研究增長情況仍在較低水平；同時這些研究在病證診斷、干預措施實施、結局指標選擇、療效評價方法、隨訪設置等方面存在較多的設計缺陷和報告不全的問題。可見，以證統病臨床研究面臨著數量和質量上的雙重發展困境，亟需系統、規范的研究方法學指引。
當前，《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》是以證統病臨床研究的主要參考[21]。它為該模式下的中醫臨床療效研究提供了基本原則和方向，但是如何選擇具體的證與病、如何做到以證候“統病”、如何開展病與證的療效評價等細則仍有待明確。為此，本研究構建了中醫以證統病干預性臨床研究方法學框架，針對性地細化了設計和實施此類研究的方法學原則和技術。首先，方法學框架的三個主干內容為以證統病臨床研究提供了設計的思路提綱，即在遵循“一般原則”的前提下，選擇合適的“研究切入點”，再結合實際的需求和條件對“研究設計要點”進行具化。其次，在研究對象和結局測量兩個關鍵的設計環節，該方法學框架緊扣以證統病的要求，明確了目標證候和疾病的基本特征、診斷標準、數量等考量維度，并提出了以證候療效為主，兼顧疾病療效以獲得全面、客觀的療效評價結果的基本思路。再者，該方法學框架還從基本形式、樣本方向和設計類型幾方面概括了以證統病臨床研究的整體設計特征，尤其是提出“一證多病”可以分期、分階段實施的策略，這將提升以證統病臨床研究的實操性。
需要說明的是，受限于所納入研究文獻的報告缺陷、定性訪談和問卷調查研究的固有主觀性、片面性，本研究建立的方法學框架可能無法完全適應以證統病臨床研究的設計需求。由于時間和人力限制，證候規范化、證候療效及其評測指標選擇等技術細節在方法學框架初始開發階段尚不夠深入，本研究也未對方法學框架進行一次內部測驗和廣泛應用驗證，這可能導致一些潛在問題未被發現。因此，未來需要通過多種情景下的應用以及反饋等進行優化，并以此為基礎制定更為詳細的以證統病干預性臨床研究的設計、實施與報告的技術規范。
綜上所述，針對中醫以證統病臨床研究缺乏方法學支撐的問題，本研究借鑒社會學領域的概念操作化方法和國際通用的方法學框架開發流程，綜合文獻分析、定性訪談、問卷咨詢等方法，建立了較為合理、可行的中醫、中西醫結合領域以證統病干預性臨床研究方法學框架。這有利于提高未來同類研究的科學性和規范性，對增加以證統病研究、傳承發揚中醫以證統病臨床思維也有重要的促進作用。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
