引用本文： 何思頤, 劉佳寧, 李海龍, 曾力楠, 韓璐, 伯貞艷, 易秋莎, 鄒錕, 張伶俐. 中國兒童藥品短缺原因分類體系的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(9): 1030-1037. doi: 10.7507/1672-2531.202402022 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
兒童藥品短缺是全球面臨的重大公共衛生挑戰。兒童藥品短缺不僅發生在中國、印度等發展中國家，也發生在美國、歐洲等發達國家和地區[1-5]。一項全球兒童藥品可獲得性系統評價顯示：全球兒童藥品平均可獲得率僅43%，而中國兒童藥品可獲得率受地區等因素影響在8%～45%之間，短缺問題更為嚴重[6]。藥品短缺導致患兒藥物治療不足、用藥錯誤增加，嚴重威脅兒童健康[7]。藥品短缺還導致衛生資源浪費、醫務人員工作量和患者醫療成本劇增、醫患關系緊張[4,8-11]。
解決兒童藥品短缺問題，制定針對性應對策略的基礎是明確兒童藥品短缺的根本原因。但目前缺乏一套系統的兒童藥品短缺根本原因分類體系，無法對兒童藥品短缺原因做準確分類，難以制定有針對性的解決策略。目前，我國兒童藥品短缺的原始研究主要為橫斷面研究，通過問卷調查形式調查醫療機構、企業等利益相關方認為藥品短缺的原因，雖一般涵蓋了政策的影響和藥品供應鏈過程，但較少運用成熟的社會經濟理論框架，系統性不足，且尚未形成一致的根本原因分類體系[1,12,13]。
藥品是一種特殊的商品，具有自然、社會、法律、商品等不同方面的屬性[14]，同時也是一種醫療資源[15]，藥品短缺屬于資源配置問題。目前在全球大部分國家包括我國，市場是資源配置的決定性機制；在流通市場中，藥品作為一種關于國民健康的特殊商品，與其他商品不同，更有可能受到專門政策的影響，即市場與政府均影響藥品資源配置。因此，本研究基于有效市場和有為政府理論，探究我國藥品短缺根本原因，并構建藥品短缺原因分類體系，為解決兒童藥品短缺問題提供責任主體和干預靶點。
1 資料與方法
本研究遵循PRISMA報告規范，已在PROSPERO注冊，注冊號：CRD42023485548。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究主題為中國地區兒童藥品短缺原因的相關文獻；② 研究類型：量化研究（橫斷面調查、藥品管理數據分析等）、質性研究、混合方法研究，以及其他類型（基于以上研究的綜述）。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 會議論文、摘要等；③ 無法獲取全文的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索Embase、PubMed、CBM、CNKI數據庫，搜集有關兒童藥品短缺原因的文獻，檢索時限為建庫至2023年11月14日，檢索采取主題詞結合自由詞檢索的方式。中文檢索詞包括：藥品短缺、藥物短缺、藥短缺、短缺藥品、藥品缺貨、藥品供應、藥品供給、藥品保障、嬰兒、幼兒、小兒、患兒、少兒、兒科、兒童、少年、未成年、青春期等；英文檢索詞包括：medicine shortage、medication shortage、drug shortage、out-of-stock drug、shortage of medicine、stock out of medicine、drug stock out、drug stockout、medicine stock out、medicine stockout、pharmaceutical stock-out、pharmacy stock out、infant*、newborn*、toddler*、bab*、kid*、child*、adolescen*、teen*、youth*、juvenil*、pediatri*等。
1.3 文獻篩選與資料提取
兩名研究者獨立進行文獻篩選及數據提取，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三位研究者。數據提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息：標題、第一作者、發表時間、發表期刊、研究調查的地區；② 納入研究的研究設計：研究類型、調研時間、調研機構、調研對象、研究方法、理論框架；③ 納入研究的結局指標：藥品短缺原因、短缺影響因素、改進策略等。
1.4 統計分析
兩名研究者獨立進行原因歸類，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三位研究者；最終分類由作者共同討論達成一致。采用主題分析法，按照藥品供應鏈的全流程，分類整理歸納各研究提及的藥品短缺原因。基于新結構經濟學中有效市場和有為政府結合的理論，從市場失靈和政府失靈的定義、原因及問題表現，將藥品短缺原因歸納為三類，包括市場失靈、政府失靈和其他原因。
根據新結構經濟學理論，我國市場應向“有效市場”轉化；而“有效市場”扎根于“有為政府”[16]。新結構經濟學關于“有為政府”的理論認為，政府的功能首先是彌補市場失靈，其次是政府機構與職能本身的改革，再次是推動產業結構和基礎設施升級，應當扶持具有馬歇爾外部性、資本密集度與本國要素稟賦結構比較匹配的產業[16]。黨的十九屆五中全會提出“堅持和完善社會主義基本經濟制度，充分發揮市場在資源配置中的決定性作用，更好發揮政府作用，推動有效市場和有為政府更好結合[17]。”因此，針對我國藥品短缺這一資源配置問題，“有效市場-有為政府”理論可以作為藥品短缺根本原因分類的基礎理論。
市場失靈指價格體系不完備，從而阻礙資源有效配置的現象，主要表現為：由壟斷導致的市場效率降低、宏觀經濟平衡問題、效率損失、公共物品供給、難以解決外部性問題、收入分配差距問題、技術進步和產業結構調整問題、國際收支平衡問題等[18]。造成市場失靈的主要原因包括：公共物品、外部性、市場壟斷、信息不對稱、收入分配、宏觀調控等[19]。市場失靈的存在決定了政府干預的合理性。政府干預可在一定程度上糾正市場失靈，但也可能出現政府失靈的情況。
政府失靈指在經濟生活的干預中，由于政府政策或集體行動等自身行為的缺陷不能改善經濟效率或道德上可接受的收入分配，即無法達到帕累托最優[20,21]。政府失靈可表現為：低效率、財政狀況惡化、市場和私人部門發展受到抑制[21]。對于醫藥衛生服務市場而言，政府干預不足及干預過度均會導致政府失靈。前者可表現為藥品價格管理的政府失靈、招標采購的政府失靈、財政投入的政府失靈。后者可表現為公共衛生政策的政府失靈，以及醫藥領域商業賄賂的政府失靈[22]。造成政府失靈的主要原因包括：政府部門擴張、公共決策失誤、政策執行低效、再分配不公、政府腐敗等[19,20]。
在具體分類過程中，本文將納入文獻中提出的藥品短缺原因與經濟學理論中導致市場失靈、政府失靈的原因進行匹配，并據此將導致其短缺的根本原因歸于市場失靈或政府失靈，若導致藥品短缺的原因無法與導致市場失靈/政府失靈的原因相匹配，則歸于其他原因。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻480篇，包括PubMed（n=103）、Embase（n=186)、CNKI（n=126）、CBM（n=64），經逐層篩選后，最終納入文獻14篇。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究均為中文文獻。量化研究5項（35.7%），其中3項（21.4%）采用問卷調查的研究方法；采用文獻綜述方法的研究9項（64.3%），其中1項研究同時結合了座談會的質性研究方法。采用了理論框架的研究僅有3項（21.4%）。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 兒童藥品短缺原因分類
按照研發、生產、流通和使用4個藥品供應鏈階段，將納入文獻中報告的短缺原因歸納總結得到短缺原因19類，研發階段5類、生產階段4類、流通階段6類、使用階段4類。結合有效市場和有為政府理論對兒童藥品短缺原因進一步分析發現，目前梳理的短缺原因最終可歸因于市場失靈、政府失靈和其他原因三大根本原因，其中涉及市場失靈原因6類，涉及政府失靈原因7類，其他原因6類（表2）。
表2
兒童藥品短缺原因分類的主題分析
2.3.1 研發階段
歸因于市場失靈的原因1個，即兒童藥品研發成本高但獲益少。兒童用藥風險大、年齡層次多，兒童藥品劑型、規格多樣，兒童臨床試驗開展困難，導致兒童藥品研發難度大，研發時間長，藥品研發企業積極性低；然而，兒童藥品價格低，市場規模小，相應的獲益少[24,28,30,33]。4類原因歸因于政府失靈。一是由于目前尚缺乏單獨的兒童基本藥物目錄導致我國兒童藥品研發方向不明確[24,30]。二是缺乏完善的兒童藥物研發法規體系[31]。三是缺乏兒童藥物研發指南與技術指導原則[31]。四是兒童藥物研發激勵政策體系尚不健全，導致企業研發積極性低[24,26]。
2.3.2 生產階段
歸因于市場失靈的原因2個。首先，兒童藥品生產成本高但獲益少。兒童藥品生產一方面具有小批量、多批次、生產工藝復雜、輔料成本高等特點，生產成本較成人高[24,28]；但另一方面，又存在藥品價格低、市場規模小等問題致使獲益少，導致藥品生產企業生產意愿低、生產廠家少[23,29]。其次，兒童藥品生產原料短缺甚至壟斷也會引起藥品短缺[12,27]。2類為其他原因，近年來隨著質量標準和藥品生產質量管理規范（good manufacturing practice，GMP）要求變高，生產成本隨之增加[25]。此外，生產設備、工藝的改造也會造成臨時缺藥[1]。
2.3.3 流通階段
歸因于市場失靈的原因2個，即兒童藥品配送、儲存成本高[12,24,28,29]。2類原因歸因于政府失靈，一是兒童藥品定價過低[29]。二是集中招標采購制度限制了中標品種和廠家，且醫院不能自行采購未中標藥品，導致更易出現短缺[13,28]。2類為其他原因，受“兩票制”政策和愈加嚴格的藥品經營質量管理規范（good supply practice，GSP）要求影響，藥品配送成本進一步增加[29]。同時還存在配送企業管理不足的問題，容易發生藥品供應不穩定[28]。
2.3.4 使用階段
1類原因歸因于市場失靈，兒童藥品由于一些特殊情況如季節性疾病導致藥品使用時間和數量不確定，容易出現短缺[13,29]。1類原因歸因于政府失靈，兒童藥品醫保覆蓋面小，報銷占比低，可負擔性低[32,33]。2類為其他原因，一是醫療機構因兒童藥品臨床需求量少或效期短而采購量少，庫存不足[1,27]。二是醫療機構內部的管理水平也會影響藥品供應[28]。
3 討論
3.1 基于有效市場與有為政府理論的兒童藥品短缺原因分析
我國兒童藥品供應面臨諸多挑戰，兒童藥品短缺原因多樣，涉及藥品供應鏈研發、生產、流通、使用各環節以及政府主管部門、藥品研發企業、生產企業、經營企業、配送企業、醫療機構等多元參與主體。根據有效市場和有為政府理論，市場失靈后，市場機制無法有效調整供給和需求，從而導致供需不平衡，使得某些藥品供應不足。而政府失靈后，政府對市場調控不足，缺乏適當的政策和法規來引導和規范藥品市場。缺乏市場規范可能導致供應鏈的混亂，藥品在市場上無法有效流通，進而引發短缺問題[20]。
3.1.1 兒童藥品短缺的市場失靈分析
市場失靈是市場機制未能充分發揮作用導致市場無法有效配置資源的現象[20,34]。在本研究中，共有6類兒童藥品短缺原因屬于市場失靈：① 研發階段：兒童藥品研發成本高但獲益少；② 生產階段：兒童藥品生產成本高但獲益少，原料短缺或壟斷；③ 流通階段：兒童藥品配送、儲存成本高；④ 使用階段：某些兒童藥品使用時間和數量不確定。
首先，從外部性的角度來說，兒童藥品具有明顯的正外部性，正外部性通常會導致供給不足，即發生短缺[18]。在完全競爭市場中，產品的生產者承擔生產該產品的全部成本，相應地，產品帶來的好處也應該歸屬于這一生產者或者該產品的購買者。而在實際生活中，有些產品具有外部性，會產生外部效應。正外部性即產品給所有者之外的其他人帶來了好處，但所有者卻沒有得到應有的報酬[35]。兒童由于生長發育尚未成熟，藥代動力學和藥效學存在特殊規律，用藥風險極大[24]；兒童年齡層次多，不同年齡段的兒童用藥規律也無法互相借鑒[30]；為適應不同年齡段兒童的生理特點、口感喜好以及考慮藥物的有效給藥方式，兒童藥品的劑型、規格應多樣化，但一些更適宜兒童的劑型如粉末吸入劑、糖漿劑等的制作工藝也更加復雜[28]。同時，我國兒童藥物臨床試驗機構少、受試者招募困難導致兒童臨床試驗開展難度大[24,30,33]。兒童藥品研發難度大、研發時間長，研發、生產、配送和儲存成本高，但由于規格和包裝往往比成人小，定價相對較低，且兒童市場規模較小，企業難以在高投入后獲得高獲益，導致其從事兒童藥品有關工作的積極性不高，相關的研發、生產和配送等企業較少[24,28,29]，市場機制無法有效調節來彌補企業的商業利益，從而導致市場失靈的發生。
其次，兒童藥品市場存在不完全競爭的現象。市場有效配置資源的前提是自由且充分的競爭，但在真實市場環境中，可能存在壟斷問題[36]，具體表現在市場上只有為數不多幾家兒童藥品的原料的供應商，甚至是獨家壟斷的局面。原料壟斷不僅更易導致原料短缺發生，還能讓原料廠商伺機操縱物價，造成兒童藥品生產成本過高而減產或停產，使市場均衡機制失靈[35]。
最后，從信息不完全的角度來看，兒童用藥由于某些特殊情況，使用時間和數量信息不能確定，如在季節性疾病的高發期，兒童需要大量的特定藥品，但由于前期采購計劃沒有足夠考慮季節性需求的變化，而市場又無法及時做出調整，導致藥品供應不能滿足需求，這也是市場失靈的一種表現[28]。
3.1.2 兒童藥品短缺的政府失靈分析
政府失靈指政府干預不當，包括干預不足或過度，未能有效克服市場失靈，卻阻礙和限制了市場功能的正常發揮，從而導致市場缺陷和混亂加重，以致社會資源最優配置難以實現[34]。本研究發現有7類兒童藥品短缺原因屬于政府失靈：① 研發階段：缺乏兒童基本藥物目錄、完善的兒童藥物研發法規體系、指南與技術指導原則以及健全的研發激勵政策體系；② 流通階段：兒童藥品定價過低，藥品集中招標采購制度的局限性；③ 使用階段：醫保政策的局限性。
政策執行低效是導致政府失靈的一個重要原因。政府機構是天然的壟斷組織，一方面缺乏對政府官員的有效監督，另一方面政府機構因缺乏競爭和逐利的動機而沒有提高效率的動力和壓力[20]。即使政府制定了一項好政策，但在執行環節若出現執行方法不當、溝通協調不到位等情況也會出現失靈問題，影響執行效果[19]。兒童基本藥物政策是促進兒童藥物可及性的重要舉措，然而迄今為止，我國尚未建立國家兒童基本藥物目錄，藥品研發企業對于兒童藥品的研發方向不明確[24,30]。其次，我國尚未形成完善的兒童藥物研發法規體系，缺少法律層面的引導以及系統的監管[31]。
再者，我國尚未建立比較完善的兒童藥物研發指南與技術指導原則，缺乏兒童藥品研發過程中技術方面的指導與支持[31]。目前我國已發布了5部兒童用藥相關技術指導原則，包括《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》[37]、《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》[38]、《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》[39]、《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》[40]、《兒童藥品臨床綜合評價技術指南》[41]，取得了一定進步，然而與美國和歐盟等國家和地區制定的系列兒童藥品研發指導原則相比，仍存在一定差距。
此外，針對我國兒童藥品研發、生產過程中成本高獲益低的問題，雖然有關兒童用藥的政策出現了不同程度的傾斜，如2016年制定的《首批鼓勵研發申報兒童藥品清單》（簡稱《清單》）[42]，目前已發布第四批[43]。《清單》的發布有利于促進兒童適宜品種、劑型、規格的研發創制和申報審評。但相較于歐盟、美國、日本而言，我國的激勵性政策體系仍然不夠完善，缺乏明確可執行的標準，可能導致政策落實力度不夠，兒童藥品研發動力不足[26]。綜上，政府效率有待進一步提高。
政府干預不當也會導致政府失靈，包括政府干預過度和干預不足。就政府干預過度而言，我國兒童藥品短缺的一個重要問題在于兒童藥品定價過低。在我國差別定價機制下，兒童藥品有效成分含量較成人藥品低，因此定價也低于成人藥品，且適用人群較成人窄，市場較小，導致收益較成人藥品少，企業無利可圖，進而失去研發、生產動力，導致兒童藥品市場進一步萎縮[29]。其次，藥品集中招標采購制度本是為了通過規范、公平、高效的采購流程，提高用藥質量，降低成本，但在其施行過程中也出現了一些問題，如中標品種單一、中標廠家少、藥品配送企業單一、招標過分壓低普藥價格[44]。而對于在招標范圍內的藥品，醫院只能選用中標品種，如果該品種無法正常供應，則導致臨時缺藥[28]。政府干預不足也會導致政府失靈[32,33]。如醫保政策方面，兒童藥品醫保覆蓋面小，且國家尚未考慮增大兒童用藥醫保報銷比例，根據2021年醫保目錄，兒童藥品報銷數量占比較低，可負擔性較低，限制了醫療機構對兒童藥品的使用。
3.1.3 兒童藥品短缺的其他原因分析
其他原因包括6類：① 生產階段：生產質量標準變更和GMP要求高，生產設備工藝改造；② 流通階段：“兩票制”政策和GSP要求高，藥品配送企業管理不足；③ 使用階段：醫療機構因臨床需求量少或效期短而采購量少，醫療機構內部管理不當等因素。
在生產、流通階段，近年來隨著“兩票制”政策的實行以及GMP、GSP要求不斷提高，生產成本不斷增加，藥企面臨巨大負擔，一些企業只能選擇退出市場[25,29]。一些臨時情況如生產企業的設備工藝改造也會影響生產活動，使藥品供應不穩定甚至中斷。藥品配送企業的管理不足，運營不規范，而且配送企業的自身利益未得到有效保護，也會導致藥品供應不穩定[28]。在使用階段，部分兒童藥品由于臨床需求小或效期短而采購量小，醫療機構庫存相對不足，藥品用量一旦增加，就很容易出現供應短缺[1,27]。醫療機構的自我管理水平同樣也會影響藥品供應，如藥房請領不及時會導致臨時缺藥，或者藥房與臨床溝通不暢，藥品實際庫存與記錄不符導致醫生在開具處方時才發現缺藥[28]。
3.2 建議
3.2.1 制定兒童藥品鼓勵性政策
首先，對于兒童創新藥物申請以及仿制藥的兒童專用規格和劑型申請，建議實行優先審評，優化審評程序，縮短審批時間，提高審評效率。其次，若企業同意進行國家鼓勵研發兒童藥品的研發，并在規定時限內完成，則政府可以給予企業一定時間的市場獨占期，在保證從事兒科研究的企業獲得適當利潤的同時提高企業研發兒童藥品的積極性。此外，還可通過提供一些特殊的激勵或補償機制如稅費減免、定向補助、定點生產等方式，鼓勵更多企業參與兒童藥品研發、生產、配送等，增加市場競爭。
3.2.2 加強對供應鏈各環節的監管力度
特別是針對原料藥壟斷，政府應采取有力措施確保市場競爭，防止壟斷行為損害消費者權益。通過制定更加嚴格的監管政策和法規，加強執法力度，建立健全的監督體系，確保供應鏈的透明度和公正性，從而維護市場公平和藥品供應的穩定性。
3.2.3 建立兒童用藥監測網絡
通過對兒童藥品供應信息的共享互通，在政府主管部門、生產企業和醫療機構之間構建兒童用藥供應的協調聯動機制，及時監測和預警兒童用藥短缺情況。同時也可基于歷史數據和季節性趨勢，提前預測兒童藥品需求量，有助于制定更加準確的庫存管理策略[1]。
3.2.4 提高政府機構工作效率
建立一套科學、合理、全面的管理制度和制約規范，將內外監督有機結合起來，在制度上、機制上保證政府機構高效運行[22]，盡快推動國家兒童基本藥物目錄和研發技術指導原則的制定以及研發法規體系的完善。
3.2.5 完善兒童藥品有關政策
在兒童藥品價格管理方面，政府應結合市場實際、供求狀況和藥品特性，采取多重定價原則，建立藥品價格雙向調控機制，即對于臨床用量大、價格低的藥品，實施價格保護措施；而對于用量較少但在臨床上不可替代的藥品，可單獨制定價格[45-47]。
對于集中招標采購制度，可采用分層級、分等級的采購方式，對用量大、費用占比高的基本藥物實行集中招標采購，對用量大、但價格低的藥品按確定的價格采購或通過定點生產保障供應，對專利藥、原研藥等品種可全國范圍內統一議價或統一定價采購，同時給予醫療機構一定的自主采購權以滿足不同類型醫療機構的需求[48]。
此外，建議加大醫保對兒童藥品的支持力度，如醫保目錄中增加兒童藥品的品種數量、劑型、規格，并將其納入報銷范圍，適當增大報銷比例。
3.2.6 促進兒童藥物臨床試驗開展
開展兒童藥物臨床試驗是研發兒童藥品的重要舉措。從我國實際出發，完善兒童藥物臨床試驗研究體系和受試者保障機制，消除家長的疑慮，同時加快建立一批兒童藥物臨床試驗機構，對于鼓勵研制兒童專用藥品具有重要意義。
3.3 現有研究局限性及展望
根據系統評價結果可知，現有針對兒童藥品短缺原因的研究多采用問卷調查和文獻綜述的方法，研究方法較為單一；較少運用成熟的理論框架，系統性不足。未來可引入社會經濟理論框架指導原因分類，運用質性研究方法深入探究兒童藥品短缺更深層次的因素及其影響機制，運用政治經濟學理論進一步探索不能歸入市場、政府的其他原因；此外，后續可基于本研究建立的短缺原因分類體系，對藥品短缺現狀進行整理，探討不同特征的兒童藥品在短缺原因上是否有差異，并提出更具針對性的政策建議。
4 結論
綜上所述，本研究通過系統評價方法，按照藥品供應保障鏈的全周期，系統梳理歸納了兒童藥品短缺的原因；創新性地引入有效市場和有為政府結合理論，探索建立了兒童藥品短缺根本原因分類體系，并提出了相應的政策建議。后續可嘗試運用該兒童藥品短缺根本原因分類體系，從政策優化和市場機制調控兩個維度，以及藥品研發、生產、流通和使用各個環節，制定有針對性的解決策略，解決兒童藥品短缺問題。
聲明 所有作者均聲明無任何利益沖突。
兒童藥品短缺是全球面臨的重大公共衛生挑戰。兒童藥品短缺不僅發生在中國、印度等發展中國家，也發生在美國、歐洲等發達國家和地區[1-5]。一項全球兒童藥品可獲得性系統評價顯示：全球兒童藥品平均可獲得率僅43%，而中國兒童藥品可獲得率受地區等因素影響在8%～45%之間，短缺問題更為嚴重[6]。藥品短缺導致患兒藥物治療不足、用藥錯誤增加，嚴重威脅兒童健康[7]。藥品短缺還導致衛生資源浪費、醫務人員工作量和患者醫療成本劇增、醫患關系緊張[4,8-11]。
解決兒童藥品短缺問題，制定針對性應對策略的基礎是明確兒童藥品短缺的根本原因。但目前缺乏一套系統的兒童藥品短缺根本原因分類體系，無法對兒童藥品短缺原因做準確分類，難以制定有針對性的解決策略。目前，我國兒童藥品短缺的原始研究主要為橫斷面研究，通過問卷調查形式調查醫療機構、企業等利益相關方認為藥品短缺的原因，雖一般涵蓋了政策的影響和藥品供應鏈過程，但較少運用成熟的社會經濟理論框架，系統性不足，且尚未形成一致的根本原因分類體系[1,12,13]。
藥品是一種特殊的商品，具有自然、社會、法律、商品等不同方面的屬性[14]，同時也是一種醫療資源[15]，藥品短缺屬于資源配置問題。目前在全球大部分國家包括我國，市場是資源配置的決定性機制；在流通市場中，藥品作為一種關于國民健康的特殊商品，與其他商品不同，更有可能受到專門政策的影響，即市場與政府均影響藥品資源配置。因此，本研究基于有效市場和有為政府理論，探究我國藥品短缺根本原因，并構建藥品短缺原因分類體系，為解決兒童藥品短缺問題提供責任主體和干預靶點。
1 資料與方法
本研究遵循PRISMA報告規范，已在PROSPERO注冊，注冊號：CRD42023485548。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究主題為中國地區兒童藥品短缺原因的相關文獻；② 研究類型：量化研究（橫斷面調查、藥品管理數據分析等）、質性研究、混合方法研究，以及其他類型（基于以上研究的綜述）。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 會議論文、摘要等；③ 無法獲取全文的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索Embase、PubMed、CBM、CNKI數據庫，搜集有關兒童藥品短缺原因的文獻，檢索時限為建庫至2023年11月14日，檢索采取主題詞結合自由詞檢索的方式。中文檢索詞包括：藥品短缺、藥物短缺、藥短缺、短缺藥品、藥品缺貨、藥品供應、藥品供給、藥品保障、嬰兒、幼兒、小兒、患兒、少兒、兒科、兒童、少年、未成年、青春期等；英文檢索詞包括：medicine shortage、medication shortage、drug shortage、out-of-stock drug、shortage of medicine、stock out of medicine、drug stock out、drug stockout、medicine stock out、medicine stockout、pharmaceutical stock-out、pharmacy stock out、infant*、newborn*、toddler*、bab*、kid*、child*、adolescen*、teen*、youth*、juvenil*、pediatri*等。
1.3 文獻篩選與資料提取
兩名研究者獨立進行文獻篩選及數據提取，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三位研究者。數據提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息：標題、第一作者、發表時間、發表期刊、研究調查的地區；② 納入研究的研究設計：研究類型、調研時間、調研機構、調研對象、研究方法、理論框架；③ 納入研究的結局指標：藥品短缺原因、短缺影響因素、改進策略等。
1.4 統計分析
兩名研究者獨立進行原因歸類，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三位研究者；最終分類由作者共同討論達成一致。采用主題分析法，按照藥品供應鏈的全流程，分類整理歸納各研究提及的藥品短缺原因。基于新結構經濟學中有效市場和有為政府結合的理論，從市場失靈和政府失靈的定義、原因及問題表現，將藥品短缺原因歸納為三類，包括市場失靈、政府失靈和其他原因。
根據新結構經濟學理論，我國市場應向“有效市場”轉化；而“有效市場”扎根于“有為政府”[16]。新結構經濟學關于“有為政府”的理論認為，政府的功能首先是彌補市場失靈，其次是政府機構與職能本身的改革，再次是推動產業結構和基礎設施升級，應當扶持具有馬歇爾外部性、資本密集度與本國要素稟賦結構比較匹配的產業[16]。黨的十九屆五中全會提出“堅持和完善社會主義基本經濟制度，充分發揮市場在資源配置中的決定性作用，更好發揮政府作用，推動有效市場和有為政府更好結合[17]。”因此，針對我國藥品短缺這一資源配置問題，“有效市場-有為政府”理論可以作為藥品短缺根本原因分類的基礎理論。
市場失靈指價格體系不完備，從而阻礙資源有效配置的現象，主要表現為：由壟斷導致的市場效率降低、宏觀經濟平衡問題、效率損失、公共物品供給、難以解決外部性問題、收入分配差距問題、技術進步和產業結構調整問題、國際收支平衡問題等[18]。造成市場失靈的主要原因包括：公共物品、外部性、市場壟斷、信息不對稱、收入分配、宏觀調控等[19]。市場失靈的存在決定了政府干預的合理性。政府干預可在一定程度上糾正市場失靈，但也可能出現政府失靈的情況。
政府失靈指在經濟生活的干預中，由于政府政策或集體行動等自身行為的缺陷不能改善經濟效率或道德上可接受的收入分配，即無法達到帕累托最優[20,21]。政府失靈可表現為：低效率、財政狀況惡化、市場和私人部門發展受到抑制[21]。對于醫藥衛生服務市場而言，政府干預不足及干預過度均會導致政府失靈。前者可表現為藥品價格管理的政府失靈、招標采購的政府失靈、財政投入的政府失靈。后者可表現為公共衛生政策的政府失靈，以及醫藥領域商業賄賂的政府失靈[22]。造成政府失靈的主要原因包括：政府部門擴張、公共決策失誤、政策執行低效、再分配不公、政府腐敗等[19,20]。
在具體分類過程中，本文將納入文獻中提出的藥品短缺原因與經濟學理論中導致市場失靈、政府失靈的原因進行匹配，并據此將導致其短缺的根本原因歸于市場失靈或政府失靈，若導致藥品短缺的原因無法與導致市場失靈/政府失靈的原因相匹配，則歸于其他原因。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻480篇，包括PubMed（n=103）、Embase（n=186)、CNKI（n=126）、CBM（n=64），經逐層篩選后，最終納入文獻14篇。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究均為中文文獻。量化研究5項（35.7%），其中3項（21.4%）采用問卷調查的研究方法；采用文獻綜述方法的研究9項（64.3%），其中1項研究同時結合了座談會的質性研究方法。采用了理論框架的研究僅有3項（21.4%）。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 兒童藥品短缺原因分類
按照研發、生產、流通和使用4個藥品供應鏈階段，將納入文獻中報告的短缺原因歸納總結得到短缺原因19類，研發階段5類、生產階段4類、流通階段6類、使用階段4類。結合有效市場和有為政府理論對兒童藥品短缺原因進一步分析發現，目前梳理的短缺原因最終可歸因于市場失靈、政府失靈和其他原因三大根本原因，其中涉及市場失靈原因6類，涉及政府失靈原因7類，其他原因6類（表2）。
表2
兒童藥品短缺原因分類的主題分析
2.3.1 研發階段
歸因于市場失靈的原因1個，即兒童藥品研發成本高但獲益少。兒童用藥風險大、年齡層次多，兒童藥品劑型、規格多樣，兒童臨床試驗開展困難，導致兒童藥品研發難度大，研發時間長，藥品研發企業積極性低；然而，兒童藥品價格低，市場規模小，相應的獲益少[24,28,30,33]。4類原因歸因于政府失靈。一是由于目前尚缺乏單獨的兒童基本藥物目錄導致我國兒童藥品研發方向不明確[24,30]。二是缺乏完善的兒童藥物研發法規體系[31]。三是缺乏兒童藥物研發指南與技術指導原則[31]。四是兒童藥物研發激勵政策體系尚不健全，導致企業研發積極性低[24,26]。
2.3.2 生產階段
歸因于市場失靈的原因2個。首先，兒童藥品生產成本高但獲益少。兒童藥品生產一方面具有小批量、多批次、生產工藝復雜、輔料成本高等特點，生產成本較成人高[24,28]；但另一方面，又存在藥品價格低、市場規模小等問題致使獲益少，導致藥品生產企業生產意愿低、生產廠家少[23,29]。其次，兒童藥品生產原料短缺甚至壟斷也會引起藥品短缺[12,27]。2類為其他原因，近年來隨著質量標準和藥品生產質量管理規范（good manufacturing practice，GMP）要求變高，生產成本隨之增加[25]。此外，生產設備、工藝的改造也會造成臨時缺藥[1]。
2.3.3 流通階段
歸因于市場失靈的原因2個，即兒童藥品配送、儲存成本高[12,24,28,29]。2類原因歸因于政府失靈，一是兒童藥品定價過低[29]。二是集中招標采購制度限制了中標品種和廠家，且醫院不能自行采購未中標藥品，導致更易出現短缺[13,28]。2類為其他原因，受“兩票制”政策和愈加嚴格的藥品經營質量管理規范（good supply practice，GSP）要求影響，藥品配送成本進一步增加[29]。同時還存在配送企業管理不足的問題，容易發生藥品供應不穩定[28]。
2.3.4 使用階段
1類原因歸因于市場失靈，兒童藥品由于一些特殊情況如季節性疾病導致藥品使用時間和數量不確定，容易出現短缺[13,29]。1類原因歸因于政府失靈，兒童藥品醫保覆蓋面小，報銷占比低，可負擔性低[32,33]。2類為其他原因，一是醫療機構因兒童藥品臨床需求量少或效期短而采購量少，庫存不足[1,27]。二是醫療機構內部的管理水平也會影響藥品供應[28]。
3 討論
3.1 基于有效市場與有為政府理論的兒童藥品短缺原因分析
我國兒童藥品供應面臨諸多挑戰，兒童藥品短缺原因多樣，涉及藥品供應鏈研發、生產、流通、使用各環節以及政府主管部門、藥品研發企業、生產企業、經營企業、配送企業、醫療機構等多元參與主體。根據有效市場和有為政府理論，市場失靈后，市場機制無法有效調整供給和需求，從而導致供需不平衡，使得某些藥品供應不足。而政府失靈后，政府對市場調控不足，缺乏適當的政策和法規來引導和規范藥品市場。缺乏市場規范可能導致供應鏈的混亂，藥品在市場上無法有效流通，進而引發短缺問題[20]。
3.1.1 兒童藥品短缺的市場失靈分析
市場失靈是市場機制未能充分發揮作用導致市場無法有效配置資源的現象[20,34]。在本研究中，共有6類兒童藥品短缺原因屬于市場失靈：① 研發階段：兒童藥品研發成本高但獲益少；② 生產階段：兒童藥品生產成本高但獲益少，原料短缺或壟斷；③ 流通階段：兒童藥品配送、儲存成本高；④ 使用階段：某些兒童藥品使用時間和數量不確定。
首先，從外部性的角度來說，兒童藥品具有明顯的正外部性，正外部性通常會導致供給不足，即發生短缺[18]。在完全競爭市場中，產品的生產者承擔生產該產品的全部成本，相應地，產品帶來的好處也應該歸屬于這一生產者或者該產品的購買者。而在實際生活中，有些產品具有外部性，會產生外部效應。正外部性即產品給所有者之外的其他人帶來了好處，但所有者卻沒有得到應有的報酬[35]。兒童由于生長發育尚未成熟，藥代動力學和藥效學存在特殊規律，用藥風險極大[24]；兒童年齡層次多，不同年齡段的兒童用藥規律也無法互相借鑒[30]；為適應不同年齡段兒童的生理特點、口感喜好以及考慮藥物的有效給藥方式，兒童藥品的劑型、規格應多樣化，但一些更適宜兒童的劑型如粉末吸入劑、糖漿劑等的制作工藝也更加復雜[28]。同時，我國兒童藥物臨床試驗機構少、受試者招募困難導致兒童臨床試驗開展難度大[24,30,33]。兒童藥品研發難度大、研發時間長，研發、生產、配送和儲存成本高，但由于規格和包裝往往比成人小，定價相對較低，且兒童市場規模較小，企業難以在高投入后獲得高獲益，導致其從事兒童藥品有關工作的積極性不高，相關的研發、生產和配送等企業較少[24,28,29]，市場機制無法有效調節來彌補企業的商業利益，從而導致市場失靈的發生。
其次，兒童藥品市場存在不完全競爭的現象。市場有效配置資源的前提是自由且充分的競爭，但在真實市場環境中，可能存在壟斷問題[36]，具體表現在市場上只有為數不多幾家兒童藥品的原料的供應商，甚至是獨家壟斷的局面。原料壟斷不僅更易導致原料短缺發生，還能讓原料廠商伺機操縱物價，造成兒童藥品生產成本過高而減產或停產，使市場均衡機制失靈[35]。
最后，從信息不完全的角度來看，兒童用藥由于某些特殊情況，使用時間和數量信息不能確定，如在季節性疾病的高發期，兒童需要大量的特定藥品，但由于前期采購計劃沒有足夠考慮季節性需求的變化，而市場又無法及時做出調整，導致藥品供應不能滿足需求，這也是市場失靈的一種表現[28]。
3.1.2 兒童藥品短缺的政府失靈分析
政府失靈指政府干預不當，包括干預不足或過度，未能有效克服市場失靈，卻阻礙和限制了市場功能的正常發揮，從而導致市場缺陷和混亂加重，以致社會資源最優配置難以實現[34]。本研究發現有7類兒童藥品短缺原因屬于政府失靈：① 研發階段：缺乏兒童基本藥物目錄、完善的兒童藥物研發法規體系、指南與技術指導原則以及健全的研發激勵政策體系；② 流通階段：兒童藥品定價過低，藥品集中招標采購制度的局限性；③ 使用階段：醫保政策的局限性。
政策執行低效是導致政府失靈的一個重要原因。政府機構是天然的壟斷組織，一方面缺乏對政府官員的有效監督，另一方面政府機構因缺乏競爭和逐利的動機而沒有提高效率的動力和壓力[20]。即使政府制定了一項好政策，但在執行環節若出現執行方法不當、溝通協調不到位等情況也會出現失靈問題，影響執行效果[19]。兒童基本藥物政策是促進兒童藥物可及性的重要舉措，然而迄今為止，我國尚未建立國家兒童基本藥物目錄，藥品研發企業對于兒童藥品的研發方向不明確[24,30]。其次，我國尚未形成完善的兒童藥物研發法規體系，缺少法律層面的引導以及系統的監管[31]。
再者，我國尚未建立比較完善的兒童藥物研發指南與技術指導原則，缺乏兒童藥品研發過程中技術方面的指導與支持[31]。目前我國已發布了5部兒童用藥相關技術指導原則，包括《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》[37]、《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》[38]、《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》[39]、《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》[40]、《兒童藥品臨床綜合評價技術指南》[41]，取得了一定進步，然而與美國和歐盟等國家和地區制定的系列兒童藥品研發指導原則相比，仍存在一定差距。
此外，針對我國兒童藥品研發、生產過程中成本高獲益低的問題，雖然有關兒童用藥的政策出現了不同程度的傾斜，如2016年制定的《首批鼓勵研發申報兒童藥品清單》（簡稱《清單》）[42]，目前已發布第四批[43]。《清單》的發布有利于促進兒童適宜品種、劑型、規格的研發創制和申報審評。但相較于歐盟、美國、日本而言，我國的激勵性政策體系仍然不夠完善，缺乏明確可執行的標準，可能導致政策落實力度不夠，兒童藥品研發動力不足[26]。綜上，政府效率有待進一步提高。
政府干預不當也會導致政府失靈，包括政府干預過度和干預不足。就政府干預過度而言，我國兒童藥品短缺的一個重要問題在于兒童藥品定價過低。在我國差別定價機制下，兒童藥品有效成分含量較成人藥品低，因此定價也低于成人藥品，且適用人群較成人窄，市場較小，導致收益較成人藥品少，企業無利可圖，進而失去研發、生產動力，導致兒童藥品市場進一步萎縮[29]。其次，藥品集中招標采購制度本是為了通過規范、公平、高效的采購流程，提高用藥質量，降低成本，但在其施行過程中也出現了一些問題，如中標品種單一、中標廠家少、藥品配送企業單一、招標過分壓低普藥價格[44]。而對于在招標范圍內的藥品，醫院只能選用中標品種，如果該品種無法正常供應，則導致臨時缺藥[28]。政府干預不足也會導致政府失靈[32,33]。如醫保政策方面，兒童藥品醫保覆蓋面小，且國家尚未考慮增大兒童用藥醫保報銷比例，根據2021年醫保目錄，兒童藥品報銷數量占比較低，可負擔性較低，限制了醫療機構對兒童藥品的使用。
3.1.3 兒童藥品短缺的其他原因分析
其他原因包括6類：① 生產階段：生產質量標準變更和GMP要求高，生產設備工藝改造；② 流通階段：“兩票制”政策和GSP要求高，藥品配送企業管理不足；③ 使用階段：醫療機構因臨床需求量少或效期短而采購量少，醫療機構內部管理不當等因素。
在生產、流通階段，近年來隨著“兩票制”政策的實行以及GMP、GSP要求不斷提高，生產成本不斷增加，藥企面臨巨大負擔，一些企業只能選擇退出市場[25,29]。一些臨時情況如生產企業的設備工藝改造也會影響生產活動，使藥品供應不穩定甚至中斷。藥品配送企業的管理不足，運營不規范，而且配送企業的自身利益未得到有效保護，也會導致藥品供應不穩定[28]。在使用階段，部分兒童藥品由于臨床需求小或效期短而采購量小，醫療機構庫存相對不足，藥品用量一旦增加，就很容易出現供應短缺[1,27]。醫療機構的自我管理水平同樣也會影響藥品供應，如藥房請領不及時會導致臨時缺藥，或者藥房與臨床溝通不暢，藥品實際庫存與記錄不符導致醫生在開具處方時才發現缺藥[28]。
3.2 建議
3.2.1 制定兒童藥品鼓勵性政策
首先，對于兒童創新藥物申請以及仿制藥的兒童專用規格和劑型申請，建議實行優先審評，優化審評程序，縮短審批時間，提高審評效率。其次，若企業同意進行國家鼓勵研發兒童藥品的研發，并在規定時限內完成，則政府可以給予企業一定時間的市場獨占期，在保證從事兒科研究的企業獲得適當利潤的同時提高企業研發兒童藥品的積極性。此外，還可通過提供一些特殊的激勵或補償機制如稅費減免、定向補助、定點生產等方式，鼓勵更多企業參與兒童藥品研發、生產、配送等，增加市場競爭。
3.2.2 加強對供應鏈各環節的監管力度
特別是針對原料藥壟斷，政府應采取有力措施確保市場競爭，防止壟斷行為損害消費者權益。通過制定更加嚴格的監管政策和法規，加強執法力度，建立健全的監督體系，確保供應鏈的透明度和公正性，從而維護市場公平和藥品供應的穩定性。
3.2.3 建立兒童用藥監測網絡
通過對兒童藥品供應信息的共享互通，在政府主管部門、生產企業和醫療機構之間構建兒童用藥供應的協調聯動機制，及時監測和預警兒童用藥短缺情況。同時也可基于歷史數據和季節性趨勢，提前預測兒童藥品需求量，有助于制定更加準確的庫存管理策略[1]。
3.2.4 提高政府機構工作效率
建立一套科學、合理、全面的管理制度和制約規范，將內外監督有機結合起來，在制度上、機制上保證政府機構高效運行[22]，盡快推動國家兒童基本藥物目錄和研發技術指導原則的制定以及研發法規體系的完善。
3.2.5 完善兒童藥品有關政策
在兒童藥品價格管理方面，政府應結合市場實際、供求狀況和藥品特性，采取多重定價原則，建立藥品價格雙向調控機制，即對于臨床用量大、價格低的藥品，實施價格保護措施；而對于用量較少但在臨床上不可替代的藥品，可單獨制定價格[45-47]。
對于集中招標采購制度，可采用分層級、分等級的采購方式，對用量大、費用占比高的基本藥物實行集中招標采購，對用量大、但價格低的藥品按確定的價格采購或通過定點生產保障供應，對專利藥、原研藥等品種可全國范圍內統一議價或統一定價采購，同時給予醫療機構一定的自主采購權以滿足不同類型醫療機構的需求[48]。
此外，建議加大醫保對兒童藥品的支持力度，如醫保目錄中增加兒童藥品的品種數量、劑型、規格，并將其納入報銷范圍，適當增大報銷比例。
3.2.6 促進兒童藥物臨床試驗開展
開展兒童藥物臨床試驗是研發兒童藥品的重要舉措。從我國實際出發，完善兒童藥物臨床試驗研究體系和受試者保障機制，消除家長的疑慮，同時加快建立一批兒童藥物臨床試驗機構，對于鼓勵研制兒童專用藥品具有重要意義。
3.3 現有研究局限性及展望
根據系統評價結果可知，現有針對兒童藥品短缺原因的研究多采用問卷調查和文獻綜述的方法，研究方法較為單一；較少運用成熟的理論框架，系統性不足。未來可引入社會經濟理論框架指導原因分類，運用質性研究方法深入探究兒童藥品短缺更深層次的因素及其影響機制，運用政治經濟學理論進一步探索不能歸入市場、政府的其他原因；此外，后續可基于本研究建立的短缺原因分類體系，對藥品短缺現狀進行整理，探討不同特征的兒童藥品在短缺原因上是否有差異，并提出更具針對性的政策建議。
4 結論
綜上所述，本研究通過系統評價方法，按照藥品供應保障鏈的全周期，系統梳理歸納了兒童藥品短缺的原因；創新性地引入有效市場和有為政府結合理論，探索建立了兒童藥品短缺根本原因分類體系，并提出了相應的政策建議。后續可嘗試運用該兒童藥品短缺根本原因分類體系，從政策優化和市場機制調控兩個維度，以及藥品研發、生產、流通和使用各個環節，制定有針對性的解決策略，解決兒童藥品短缺問題。
聲明 所有作者均聲明無任何利益沖突。
