外用非甾體抗炎藥（NSAIDs）是運動系統損傷治療常用的藥物之一，但其規范化合理使用缺乏循證醫學指導。本指南工作組通過臨床重要問題遴選，充分征求患者與臨床醫務人員意見，并基于現有文獻證據和專家組討論意見，遵循國際及國內指南制訂方法與原則制訂《運動系統損傷外用NSAIDs治療的臨床實踐指南》。本指南最終遴選7個臨床關注問題，共形成22條推薦意見，包括外用NSAIDs在運動系統損傷治療的地位、適應證、禁忌證、療效、聯合應用、特殊人群使用、不良反應應對措施等內容。本指南旨在為骨科、運動醫學、康復醫學、體育科學等從業人員在運動系統損傷治療中提供循證依據，以促進外用NSAIDs更加規范、合理使用。
引用本文： 中華醫學會運動醫療分會, 中華醫學會骨科學分會, 中華醫學會物理醫學與康復學分會, 中國體育科學學會運動醫學分會, 中國醫藥教育協會, 北京慢性病防治與健康教育研究會. 運動系統損傷外用NSAIDs治療的臨床實踐指南（2024版）. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(5): 497-509. doi: 10.7507/1672-2531.202402074 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
1 背景
1.1 指南制訂背景及目的
隨著“健康中國”國家戰略實施和全民健身運動蓬勃發展，各類運動系統損傷疾病日益高發[1]。外用非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）已廣泛用于運動系統損傷疾病治療，達到減輕炎癥、緩解疼痛、改善功能的治療效果[2,3]。然而，外用NSAIDs臨床使用相對比例低、治療規范性不夠，臨床醫務人員對外用NSAIDs認知有待提高，尤其在適應證、劑型選擇、與其他治療方案聯合、特殊人群使用等方面需要循證醫學指導。
2016年，中華醫學會運動醫療分會組織中國運動醫學和骨科專家制訂《外用NSAIDs治療肌肉骨骼系統疼痛中國專家共識》[4]，有效推動外用NSAIDs在肌肉骨骼運動系統損傷的疼痛治療中的應用。隨著學科發展、外用NSAIDs制劑改進、循證醫學證據更新，在2016年專家共識工作基礎上，中華醫學會運動醫療分會、中華醫學會骨科學分會、中華醫學會物理醫學與康復學分會、中國體育科學學會運動醫學分會、中國醫藥教育協會、北京慢性病防治與健康教育研究會聯合發起制訂《運動系統損傷外用NSAIDs治療的臨床實踐指南》。本指南旨在為骨科、運動醫學、康復醫學、體育科學等從業人員在運動系統損傷治療中提供循證依據，促進外用NSAIDs更加規范、合理使用。
1.2 運動系統損傷的定義、診斷、分類及流行病學
運動系統損傷是指參與運動的組織結構（骨關節、肌肉、肌腱、韌帶、筋膜、滑膜及其毗鄰的血管、神經等）因運動創傷或反復機械運動而受到損害，表現出相應的臨床癥狀和體征[5]。運動系統損傷診斷包括詢問病史、體格檢查、實驗室及影像學檢查等流程，同時應對不同疾病進行分類、分期診斷。按損傷部位及組織結構分為軟組織損傷，包括肌肉、肌腱、筋膜、韌帶和滑囊等損傷；骨與軟骨損傷，如骨關節炎、應力性骨折、骨挫傷等；周圍神經及血管損傷等。運動系統損傷按具體時間分類主要分為急性損傷和慢性損傷[6,7]。肌腱、韌帶等軟組織急慢性損傷多以6周為界，骨與軟骨損傷以3個月為界[8-11]。
據報道，我國運動系統損傷發病率約為10%～20%，與歐美發病率相近[12]。運動系統損傷流行病學研究主要集中在特定運動項目、特定人群和特定損傷類型[13-15]。調查顯示，我國社區居民在業余體育活動中運動系統損傷發生率高達73.48%[16]。一項納入1 239名運動員的橫斷面調查研究顯示：男性運動系統損傷發生率為34.9%［95%CI（29.4%，40.4%）］，其中，膝關節損傷發生率為35%，肩關節為24%，背部為28%。女性運動系統損傷發生率為45.0%［95%CI（41.5%，48.5%）］[17]。據2020年WHO統計結果顯示，全球骨關節炎（osteoarthritis，OA）患者超過3億，我國40歲以上人群總體患病率高達46.3%[18-20]。
1.3 外用NSAIDs特點
外用NSAIDs作為臨床常用的局部外用制劑，直接作用于運動系統損傷部位皮膚，經皮膚滲透到達病變組織，發揮消炎、鎮痛、消腫和改善功能的作用[3,17,21,22]。外用NSAIDs具有起效快、局部濃度高、系統暴露量少以及全身不良反應少等優勢，相較于口服NSAIDs更適合運動系統損傷治療[23-26]。外用NSAIDs包括雙氯芬酸二乙胺、洛索洛芬鈉、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、依托芬那酯、聯苯乙酸、吡羅昔康等；劑型包括貼劑/膏、凝膠、乳劑/膏/霜、溶液劑、噴霧劑、噴劑等[27]（表1）。盡管外用NSAIDs作用機制相似，但劑型有所不同，其臨床療效也存在一定差異[28-31]。理想的外用制劑應具有低分子量（<500 Da）、強效、既親水又疏水等特點[32]。外用NSAIDs制劑通常含有三種成分：活性成分、賦形劑和透皮吸收促進劑，這決定了外用NSAIDs臨床特性[33]。外用NSAIDs制劑添加透皮吸收促進劑來增加皮膚吸收[34]。外用NSAIDs的一些輔料成分，如乙醇和甘油，也能改善皮膚的滲透性[35]。凝膠劑與軟膏和乳膏相比，含有助滲劑（如乙醇），更容易穿透進入皮膚。凝膠劑同時含有更高的水溶性成份，可溶解更多藥物，藥物更容易擴散[36]。本指南臨床關注問題的問卷調查結果顯示外用NSAIDs貼膏、貼劑因使用方便、舒適、安全、有效很受患者青睞。然而，這些輔料成分也會刺激皮膚，多表現為局部發紅、皮疹和瘙癢等。局部制劑通常禁止用于不完整或受皮疹影響的皮膚、眼睛和其他敏感黏膜[37]。此外，乙醇和丙二醇是常見的過敏原，使用時應注意詢問患者過敏史（表1）。
表1
臨床常見運動系統損傷治療的外用NSAIDs信息匯總
文獻報道外用NSAIDs比口服制劑更安全。與口服制劑相比，外用NSAIDs全身吸收量少，不良事件發生率低[38]。外用NSAIDs不良事件主要為局部皮膚刺激，其反應比較輕微，在停藥后迅速消退[39,40]。需要注意的是，外用NSAIDs可能會發生超敏樣反應（包括過敏性和非過敏性反應），主要由IgE或T淋巴細胞介導的NSAIDs超敏反應或內源性花生四烯酸代謝缺陷合并COX-1受到NSAIDs抑制引起的交叉不耐受反應[41]。超敏樣反應臨床主要表現為蕁麻疹、血管性水腫、呼吸困難、哮喘等嚴重不良反應[42]。為避免嚴重不良事件發生，對口服NSAIDs過敏患者或阿司匹林誘發哮喘患者禁止局部外用NSAIDs[43]（表1）。
2 方法
2.1 指南制訂過程與方法
2.1.1 指南發起與總體方法
指南制訂工作由中華醫學會運動醫療分會、中華醫學會骨科學分會、中華醫學會物理醫學與康復學分會、中國體育科學學會運動醫學分會、中國醫藥教育協會、北京慢性病防治與健康教育研究會聯合發起。指南共招募中國東、西、南、北、中部地區醫、體、護、康、藥劑、循證等知名一線專家組成，共計46人，指南制訂全程由循證醫學、方法學、指南編寫與投稿專家指導。指南工作小組于2022年12月籌備成立并開始工作。指南制訂工作嚴格按照中華醫學會《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導原則（2022版）》執行[44]，在國際指南注冊平臺注冊（注冊號：PREPARE-2023CN272）和公開披露項目計劃書。指南制訂過程和報告遵循WHO指南制訂手冊，指南推薦意見采用證據推薦分級評估、制定與評價方法（grading of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE）（表2和表3）進行評估、制訂及評價[45]，并按照衛生保健實踐指南的報告條目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）進行報告[46]。
表2
本指南證據質量分級與說明
表3
本指南意見推薦強度與說明
2.1.2 指南工作組
指南工作組由多個工作小組組成，具體包括指南制訂工作小組全面組織協調指南各項工作推進與執行。指南指導小組：① 確定本指南范圍；② 組建指南各工作小組；③ 初步構建PICO［P（患者）、I（干預）、C（對照）、O（結果）］問題[47]；④ 指導和監督本指南制訂流程；⑤ 審核并批準推薦意見和本指南發布。指南制訂專家組：① 確定指南臨床問題；② 指導和協助系統評價小組完成證據檢索和評估；③ 討論并形成指南推薦意見；④ 指導和完成指南全文撰寫和定稿。指南系統評價小組：文獻檢索、數據提取；證據篩選、系統評價。指南外審評議小組：組織審閱指南初稿，并提出意見和建議。
2.1.3 臨床問題的遴選與確定
指南制訂工作小組通過文獻檢索歸納整理出外用NSAIDs治療運動系統損傷疾病相關臨床問題（外用NSAIDs治療地位、適應證、禁忌證、特殊人群使用及聯合用藥等）以及有效性指標（疼痛評分、功能評分、臨床治療成功率及恢復運動能力等）和不良事件報告等結果。然后，根據文獻檢索歸納結果設計問卷調查表，對全國多個省市、不同級別醫院醫務人員進行臨床問題重要性問卷調查，共收到200份有效問卷，從而篩選出初始的臨床問題和結局指標清單。指南指導小組根據PICO原則討論初步形成的10個臨床問題。遴選臨床問題環節先后開展2輪Delphi問卷調查[48]，同時召開了2次線上線下結合討論會議，對重要臨床問題進行匯總、歸類、規范表達，最終確定7個臨床問題納入本指南。
2.1.4 臨床問題整理與證據檢索
系統評價小組獨立完成對所有臨床問題的文獻證據系統評價工作。本指南納入外用NSAIDs治療運動系統損傷疾病的療效、安全性和不良事件相關系統評價、Meta分析和隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。當RCT證據不足時，增加非隨機對照臨床研究證據；部分臨床重要問題，根據專家組意見謹慎補充基礎研究結果作為間接證據。文獻證據檢索包括MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，檢索時間截至2023年6月。檢索中英文關鍵詞包括：運動損傷、運動系統損傷（包括具體疾病名稱，如骨關節炎、腱鞘炎、肱骨外上髁炎、凍結肩、腱鞘炎等）、外用NSAIDs（包括具體藥物和劑型）、治療、特殊人群（包括老人、兒童、孕婦等）、不良反應等，并根據檢索要求進行關鍵詞組合。
2.1.5 證據評價與推薦意見形成
系統評價小組進行篩選標題、摘要和全文記錄，尋找潛在相關研究，然后使用標準化數據提取表，從納入研究中提取數據。系統評價小組交叉檢查篩選結果和數據提取表，并通過指南工作小組組織專家討論解決分歧。證據檢索完成后，系統評價小組進行質量評估和證據整合，針對系統評價和Meta分析，采用系統評價評估測量工具（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）；對于RCT，采用Cochrane的偏倚風險評價工具（risk of bias，RoB）評估潛在偏倚風險。當對研究偏倚評估存在爭議時，例如選擇偏倚、檢測偏倚、損耗偏倚等，由指南工作小組組織指南制訂專家進行討論達成共識。針對患者偏好與價值觀設計調查問卷，共收到200份有效問卷。秘書組將結果匯總、分析后，反饋至指南制定小組和指導小組，為形成推薦意見提供參考。最后，通過Delphi法確立推薦意見方向和強度，并于2023年11月11日召開專家組討論會進行推薦意見討論和投票；2023年12月29日進行推薦意見定稿和投票，最終形成22條指南推薦意見。
2.2 指南使用的人群與目標人群
本指南適用于所有級別醫療及保健機構。目標使用人群為臨床醫師（包括骨科、運動醫學科、康復醫學科、疼痛科、全科、急診科等相關專業醫生）以及從事相關運動系統損傷疾病預防與保健且具有執業許可的從業人員。目標患者人群是急性或慢性運動系統損傷患者。
2.3 指南的更新與傳播
本指南優先在學術期刊上發表，并撰寫指南解讀和推廣意見。同時，指南工作組計劃每3～5年進行指南更新。指南出版后，將通過學術會議或培訓班等方式進行傳播。具體傳播方式包括：① 運動醫學、骨科、康復醫學、體育科學等多學科學術會議上傳播；② 指南正文將以學術期刊、單行本、手冊等形式出版傳播；③ 指南將以中、英文方式宣傳，并在網站進行視頻形成傳播；④ 針對指南實施和評價，擬通過發布本指南相關解讀文章進一步促進指南實施。
3 指南推薦意見
本指南共遴選出7個臨床關注問題，主要圍繞外用NSAIDs在運動系統損傷治療的地位、適應證、禁忌證、療效、聯合應用、特殊人群使用、不良反應應對措施等臨床關注問題開展指南制訂工作，最終共形成22條推薦意見（表4）。
表4
運動系統損傷外用NSAIDs治療臨床實踐指南推薦意見
3.1 臨床問題1：外用NSAIDs在運動系統損傷治療的地位如何？
推薦意見1：鑒于外用NSAIDs有效性和安全性高，推薦外用NSAIDs作為運動系統損傷治療一線藥物（1B）。
證據評價：外用NSAIDs是臨床治療運動系統損傷的常見藥物。本臨床問題納入2篇系統評價（共93項RCT）。GRADE證據分級為（B）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫生使用偏好度高，臨床應用明顯利大于弊，故推薦強度為強推薦（1）。
證據概述：2015年Cochrane發表關于外用NSAIDs治療急性肌肉骨骼疼痛的系統評價（共61項RCT），納入外用NSAIDs種類包括雙氯芬酸鈉、布洛芬、酮洛芬、吡羅西康、吲哚美辛等，劑型包括凝膠、乳劑、噴劑及貼膏等。該研究結果顯示，與安慰劑相比，局部外用NSAIDs治療急性肌肉骨骼疼痛的疼痛緩解率高（疼痛減少50%及以上）[49]。2016年Cochrane發表外用NSAIDs治療慢性肌肉骨骼疼痛系統評價，在2012年系統評價基礎上更新了5項RCT（共32項RCT），其中外用雙氯芬酸6項研究（2 353名受試者）臨床成功率需治療人數（numbers needed to treat，NNT）為9.8［95%CI（7.1，16.0）］；4項研究（2 573名受試者）外用酮洛芬凝膠NNT為6.9［95%CI（5.4，9.3）］[50]。
3.2 臨床問題2：外用NSAIDs治療運動系統損傷的適應證及療效如何？
推薦意見（2.1）：推薦外用NSAIDs用于OA疼痛治療，尤其膝關節、手腕關節早中期OA（1A）。
證據評價：外用NSAIDs用于OA疼痛治療基于高質量的系統評價和大樣本RCT證據。本臨床問題納入3篇系統評價（共91項RCT）和2篇RCT。文獻證據研究一致性強，系統評價證據整合可信度高，接近于臨床真實情況，證據分級為（A）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用明顯利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：Deng等[51]發表Meta分析納入9項關于外用NSAIDs治療OA的RCT（治療組1 333例，對照組1 309例），與安慰劑比較，外用雙氯芬酸鈉安全性較好，臨床疼痛緩解率高，具有潛在功能改善作用。Derry等[50]在Cochrane發表系統評價共納入39項RCT（10 857例OA患者），經過6～12周治療，外用雙氯芬酸和酮洛芬均能明顯緩解疼痛。2018年一篇系統評價納入43項研究，包括36項RCT（7 900例OA患者）和7項觀察性研究（218 074名OA患者），外用NSAIDs在緩解OA疼痛［95%CI（?0.40，?0.20）］和改善功能［95%CI（?0.45，?0.24）］方面優于安慰劑。在納入研究的外用NSAIDs中，與安慰劑相比，雙氯芬酸貼劑對OA疼痛緩解明顯［SMD=?0.81，95%CI（?1.12，?0.52）］，吡羅西康凝膠對功能改善明顯［SMD=?1.04，95%CI（?1.60，?0.48）］[52]。2016年的一項多中心RCT結果顯示，外用洛索洛芬貼劑在膝關節OA治療效果與口服洛索洛芬相當[53]。此外，另一項RCT中，老年男性和女性原發性手腕OA患者隨機分配到外涂1%雙氯芬酸鈉凝膠組（n=198）或安慰劑組（n=187），每天4次，持續8周，結果顯示雙氯芬酸鈉凝膠組疼痛強度評分降低42%～45%，總體AUSCAN（Australian/Canadian osteoarthritis hand index）評分降低36%～40%[54]。多項國內外指南和共識也將外用NSAIDs推薦用于OA的治療[19,55-60]。
推薦意見（2.2）：推薦外用NSAIDs用于頸肩、腰背部軟組織損傷性疼痛治療（1B）。
證據評價：本臨床問題納入1篇系統評價（共23項RCT）和2篇RCT。頸肩、腰背部軟組織損傷急、慢性疼痛，證據質量評級存在研究不精確性及發表偏倚風險因素，證據分級為（B）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用明顯利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：2020年一篇系統評價共納入23項關于急性疼痛治療的研究（5 170例參與者）。對于扭傷、拉傷和挫傷等急性疼痛，與安慰劑相比，不同外用NSAIDs制劑臨床成功率NNT：雙氯芬酸貼劑4.7［95%CI（3.7，6.5）］；雙氯芬酸貼膏加肝素7.4［95%CI（4.6，19.0）］；雙氯芬酸凝膠1.8［95%CI（1.5，2.1）］[61]。一項針對140名急性腰背痛患者的研究顯示，所有患者靜脈注射右美沙芬后，在疼痛和壓痛部位給予2 g 2.5%酮洛芬凝膠或安慰劑，酮洛芬凝膠組在30分鐘時疼痛減輕量優于安慰劑組；疼痛急救藥物使用方面，安慰劑組（10例，14%）明顯高于酮洛芬凝膠組（2例3%，P=0.35）[62]。Predel等[63]一項RCT納入72例頸痛患者，按1∶1比例隨機給予雙氯芬酸鈉乳膏外用（2 g，1天4次，共5天）及安慰劑，用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS；100 mm）評估運動痛及靜息痛指標，結果顯示治療1h后頸部運動痛下降10 mm。
推薦意見（2.3）：推薦外用NSAIDs用于治療急性踝扭傷疼痛，并有利于減輕腫脹（1B）。
證據評價：本臨床問題納入1篇系統評價（共4項RCT）和2篇RCT。納入研究對急性踝扭傷疾病嚴重程度不一、外用藥物種類不同，觀察指標局限，證據質量分級存在研究局限及發表偏倚風險因素，證據分級為（B）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用明顯利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：2014年一篇系統評價納入4項急性踝扭傷RCT，外用NSAIDs（包括布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬制劑）治療后短期隨訪時靜息疼痛治療效果較好［95%CI（?11.8，?1.2）］，中期隨訪時，與安慰劑組相比，持續性疼痛治療效果更好［95%CI（?10.9，?3.0）］。其中1項RCT對負重疼痛進行評價，與安慰劑組相比，外用NSAIDs組在短期和中期隨訪中負重疼痛效果更好[64]。2016年一項急性踝扭傷的RCT將2.5%酮洛芬凝膠和安慰劑分別在踝扭傷5厘米區域涂抹，分別在15分鐘和30分鐘用VAS測量疼痛緩解程度。該研究共納入100例患者，結果顯示30分鐘內，酮洛芬凝膠疼痛緩解優于安慰劑，安全性高[65]。此外，也有研究顯示口服或局部使用外用NSAIDs可以有效減輕踝關節扭傷患者的短期疼痛、改善腫脹，外用NSAIDs不會增加不良事件發生率[66]。
推薦意見（2.4）：推薦外用NSAIDs用于凍結肩疼痛治療，并有利于改善肩關節功能（1C）。
證據評價：本臨床問題納入1篇RCT。該研究為單篇小樣本研究，未進行凍結肩不同分期分層，存在研究局限因素，證據分級為（C）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用利大于弊，故推薦強度為強推薦（1）。
證據概述：該項多中心RCT共納入158名患者，隨機接受DHEP卵磷脂凝膠（雙氯芬酸凝膠成分）或安慰劑治療10天（每次5 g）。研究結果顯示DHEP卵磷脂凝膠對凍結肩患者局部治療能達到有效鎮痛，改善肩關節功能[67]。
推薦意見（2.5）：推薦外用NSAIDs用于肱骨外上髁炎疼痛治療（1C）。
證據評價：本臨床問題納入1篇系統評價（共3篇RCT）。現有研究對肱骨外上髁炎病情程度未做分層、外用藥物種類不同，存在研究局限和發表偏倚風險因素，證據分級判為（C）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：一項系統評價納入3項RCT，共153名受試者，局部外用NSAIDs在短期內明顯比安慰劑更有效［95%CI（?2.42，?0.86）］，臨床成功率NNT為7［95%CI（3，21）］。其中一項研究（85名受試者）表明，在治療14天后，外用NSAIDs與安慰劑相比，較多的受試者報告良好或極好效果和較小的不良反應［相對危險度（relative risk，RR）=1.49，95%CI（1.04，2.14）］[67-69]。
推薦意見（2.6）：外用NSAIDs可用于腱鞘炎疼痛治療（2C）。
證據評價：本臨床問題納入1篇RCT。腱鞘炎種類多，現有研究證據不足，存在研究局限和發表偏倚風險，證據分級判為（C）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員有一定使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
證據概述：該RCT報告皮劃艇運動員腕關節腱鞘炎的治療效果，隨機分為安慰劑組或1%雙氯芬酸凝膠組，所有受試者均接受了針對腕腱鞘炎冰敷、拉伸和按摩標準治療，雙氯芬酸凝膠組第1天和第5天疼痛緩解[70]。
推薦意見（2.7）：外用NSAIDs可用于肌腱炎/肌腱病疼痛治療（2C）。
證據評價：本臨床問題納入3篇RCT。肌腱炎/肌腱病種類多，外用NSAIDs種類不一，存在研究局限和發表偏倚風險，證據分級判為（C）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員有一定的使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
證據概述：一項多中心RCT共納入172例癥狀性肌腱炎患者，每天進行一次酮洛芬貼膏治療，治療一周后酮洛芬組疼痛緩解率（56%）高于安慰劑組（37%）（P=0.001），兩組耐受性都令人滿意，不良事件報告僅為局部皮膚輕微過敏反應，局部皮膚反應逐漸自發消退[71]。Ginsberg等[72]發表的一項RCT中納入30例肌腱炎患者，每名患者每日使用4%吲哚美辛噴霧劑或相應的安慰劑治療3～5次，療程為14天，使用吲哚美辛噴霧治療后80%的患者有效，93%的患者耐受性良好。Bussin等[73]發表的一項RCT納入了67名持續性跟腱病患者，隨機分配接受為期4周10%外用雙氯芬酸治療（n=32）或安慰劑治療（n=35），結果顯示雙氯芬酸治療組患者平均VISA-A（Victorian Institute of Sports Assessment–Achilles）評分改善顯著。
推薦意見（2.8）：外用NSAIDs可用于滑膜炎治療（2D）。
證據評價：本臨床問題納入1篇RCT和2篇觀察性研究。由于存在研究局限和間接證據因素，證據分級判為（D）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員有一定的使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
證據概述：Jurca等[74]對115名類風濕性滑膜炎（類風濕性關節炎）患者開展RCT，患者均進行雙氯芬酸鈉、水楊酸甲酯與天然成分金盞菊提取物凝膠劑型聯合治療，結果顯示聯合用藥具有良好藥物擴散特性，可以提供較高組織濃度，從而更好、更持久地緩解疼痛和抗炎作用。一項動物實驗研究顯示外用NSAIDs在小鼠膝關節滑膜中藥物濃度高[75]。在一項膝關節鏡手術研究中，外用NSAIDs的血漿峰值濃度遠低于口服，膝關節滑膜藥物濃度高，具有較高安全性和有效性[76]。
3.3 臨床問題3：外用NSAIDs治療運動系統損傷有哪些禁忌證？
推薦意見（3.1）：外用NSAIDs藥物禁用于皮膚創面、皮疹及感染部位（1B）。
推薦意見（3.2）：外用NSAIDs藥物禁用于眼睛、敏感黏膜部位（1B）。
推薦意見（3.3）：使用外用NSAIDs藥物前需詢問過敏史，對于NSAIDs藥物及輔料成分過敏或誘發哮喘患者禁用（1B）。
證據評價與概述：外用NSAIDs治療運動系統疾病治療中，禁忌證是重點關注問題，患者及醫務人員調查中投票率均為100%。尚無直接文獻證據針對外用NSAIDs禁忌證研究，在國家藥品監督管理局化學藥（或相應外用NSAIDs）說明書明確表明外用NSAIDs藥物禁忌證（表1），故證據分級判定為（B），推薦強度為強推薦（1）。
3.4 臨床問題4：外用NSAIDs治療運動系統損傷有哪些聯合治療方案？
推薦意見（4.1）：推薦外用NSAIDs凝膠劑聯合治療性超聲波導入，有助于提高療效（1B）。
證據評價：本臨床問題納入2篇臨床對照研究。在2016版共識中作為推薦意見，現有臨床效應量大，故證據分級修訂為（B）；調查研究結果醫務人員有使用偏好，臨床干預利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：2022年的一項臨床研究評估了是否使用超聲波導入聯合NSAIDs治療運動損傷的療效，結果顯示聯合超聲波導入治療后的患者疼痛緩解更明顯[77]。另外有研究在膝關節鏡手術病例中，先外涂酮洛芬凝膠后進行超聲治療，結果顯示脈沖和連續超聲后膝關節滑膜組織中的藥物濃度高于脂肪組織；治療后聯合外用雙氯芬酸VAS評分明顯降低[78]。
推薦意見（4.2）：外用NSAIDs結合物理因子（如：超短波、沖擊波等）治療運動系統損傷，有助于提高療效（2D）。
證據評價與概述：外用NSAIDs結合物理因子治療運動系統損傷有中文觀察性研究證據。外用NSAIDs結合沖擊波治療慢性肌肉疼痛，研究結果單一，證據質量極低，經專家組討論證據質量分級定為（D）；調查研究結果患者及醫務人員有一定的使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
推薦意見（4.3）：在運動系統損傷治療中，根據疾病病情外用NSAIDs可聯合其他藥物治療（2C）。
證據評價：本臨床問題納入一篇系統評價（共23項RCT）和1篇RCT。在臨床工作中，運動系統損傷疾病治療會根據具體疾病情況聯用其他藥物治療。臨床上主要聯合口服藥物（包括口服NSAIDs、肌肉松弛肌劑等）、肝素、玻璃酸鈉等[79-81]。聯合用藥研究存在研究不精確性及發表偏倚因素，證據分級判為（C）；調查研究結果患者及醫務人員有一定的使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
證據概述：一項系統評價評估了外用雙氯芬酸加肝素治療各類急性軟組織疼痛的治療效果，結果顯示NNT為7.4［95%CI（4.6，19.0）］[61]。一項RCT比較了口服和外用雙氯芬酸聯合治療與外用或口服雙氯芬酸單藥治療之間的療效和安全性。聯合治療和單藥治療在疼痛緩解、功能評分、總體健康評估方面無顯著差異，組間不良事件風險相似。與口服NSAIDs單藥治療相比，氟比洛芬貼膏聯合美洛昔康片劑或依托芬那酯乳膏聯合布洛芬緩釋膠囊可有效降低OA患者的疼痛水平，而不會增加不良事件發生率[80]。
3.5 臨床問題5：外用NSAIDs治療運動系統損傷是否需要臨床藥學監督？
推薦意見5：外用NSAIDs治療運動系統損傷具有較高安全性和有效性，推薦臨床藥學監督和指導用藥（1C）。
證據評價與概述：目前無相關文獻研究證據，臨床合理用藥需要臨床藥學監督和指導，臨床效應量大，經專家組討論分級定為（C）；臨床重要問題調查研究結果顯示患者及醫務人員認為需要臨床藥學監督。對于年齡較大，伴有多個部位運動系統損傷疾病，或合并其他系統疾病正在服用合并用藥的患者來說，臨床藥學監督與指導是必要的。臨床藥學監督和指導包括用藥教育、處方審核、用藥咨詢等。臨床藥學監督與指導有助于優化用藥方案，降低不良反應和醫療費用。提高患者的用藥意識和藥物依從性，避免錯誤用藥行為。此外，臨床藥學監督與指導有助于識別高危人群和嚴重不良事件的早期征兆，盡可能保護患者安全。臨床藥學監督干預措施明顯利大于弊，故推薦強度為強推薦（1）。
3.6 臨床問題6：特殊人群是否可以使用外用NSAIDs治療運動系統損傷？
推薦意見（6.1）：兒童及老年人運動系統損傷謹慎外用NSAIDs治療，并監測不良事件（2C）。
推薦意見（6.2）：對于妊娠及哺乳期運動系統損傷患者，不推薦外用NSAIDs進行治療（2D）。
推薦意見（6.3）：運動系統損傷合并胃腸疾病患者謹慎外用NSAIDs治療，并監測不良事件（2D）。
推薦意見（6.4）：運動系統損傷合并心血管疾病患者謹慎外用NSAIDs治療，并監測不良事件（2D）。
推薦意見（6.5）：運動系統損傷合并肝腎功能不全患者謹慎外用NSAIDs治療，并監測不良事件（2D）。
證據評價：特殊人群使用外用NSAIDs治療運動系統損傷的直接研究證據少，存在研究局限和發表偏倚風險，證據評級低；在臨床重要問題調查中，特殊人群用藥是密切關注問題，對于特殊人群使用外用NSAIDs治療運動系統損傷，外用NSAIDs具有別于其他途徑用藥優勢，作為弱推薦（2）。
證據概述：特殊人群運動系統損傷外用NSAIDs用藥，國家藥品監督管理局化學藥（或相應外用NSAIDs）說明書均有明確標注（表1）。針對兒童患者外用NSAIDs，年齡段有明確限制，1項兒童RCT急性踝扭傷研究年齡限制7～18歲[82]；1項雙氯芬酸4期非隨機對照臨床研究納入兒童年齡為6～16歲[62]。外用NSAIDs說明書明確表明兒童用藥需要在醫師及藥師指導下用藥。老年患者常合并心血管、肝腎、胃腸道疾病，外用NSAIDs藥物常作為首選藥物進行治療，需要密切監測不良事件[83-86]。妊娠及哺乳期運動系統損傷患者僅有口服NSAIDs的研究和系統評價。在一篇綜述中有26項研究有不良反應披露，早產是妊娠中期使用吲哚美辛治療的主要不良事件[87,88]。母乳喂養中使用NSAIDs存在一定擔憂：部分NSAIDs具有抗血小板作用，對新生兒血小板功能有潛在影響。研究報道具有COX-1和COX-2抑制作用的NSAIDs禁止母乳喂養和有血小板減少癥或血小板功能障礙的嬰兒服用[88]。目前尚無直接證據評價外用NSAIDs治療運動系統損傷合并胃腸疾病患者的有效性和安全性。通過對10項RCT的數據進行分析顯示，與口服NSAIDs相比，外用NSAIDs胃腸道不良事件的風險較低［RR=0.66，95%CI（0.56，0.77），P<0.001］，并且有較低的停藥風險［RR=0.84，95%CI（0.68，1.05），P=0.13］。外用NSAIDs藥物說明書明確顯示有活動性胃潰瘍/出血患者病史禁用[89]。針對心血管疾病事件，研究顯示口服NSAIDs與心血管風險增加有關，但仍常用于運動系統損傷疼痛管理[90]。一項關于類風濕性關節炎臨床病例隊列研究，與口服NSAIDs相比，外用NSAIDs心血管事件風險較低［RR=0.64，95%CI（0.43，0.95）］，選擇性COX-2抑制劑有最高的心血管不良反應風險[91]。針對肝功能不全患者，研究顯示口服NSAIDs發生肝損傷風險較低（0.29/10萬），肝損傷風險可能與較高劑量和長期治療有關[92,93]。高劑量口服NSAIDs使用與急性腎損傷相關，長期使用NSAIDs會增加慢性腎臟疾病患病風險[94,95]（表1）。
3.7 臨床問題7：外用NSAIDs治療運動系統損傷發生不良事件的應對方案？
推薦意見7：運動系統損傷患者使用外用NSAIDs發生不良反應時，應立即停藥，進行藥物洗脫，改用其他治療手段，并針對不良反應進行治療（1B）。
證據評價：在臨床重要問題調查中，外用NSAIDs治療運動系統損傷不良事件一直是患者及醫務人員關注問題。現有研究結果顯示不良反應與安慰劑相當，不良反應小，出現不良反應立即停藥，證據分級為（B）；調查研究患者及醫務人員高度關注，臨床干預措施明顯利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：目前極少有關于外用NSAIDs治療運動系統損傷發生不良事件后的治療研究。在一項RCT中，對30例肌腱炎患者進行外用NSAIDs療效和耐受性評估，并與安慰劑進行比較。每名患者每日使用4%吲哚美辛噴霧劑或安慰劑治療3～5次，療程為14天，研究結果顯示只有2例患者使用吲哚美辛噴霧有輕微的局部皮膚刺激，不需要中斷治療，93%的患者耐受性良好[72]。在外用NSAIDs治療運動系統損傷研究中，與安慰劑及口服NSAIDs比較，外用NSAIDs發生胃腸道不良事件、肝腎功能損傷、心血管事件風險等方面低于口服NSAIDs，與安慰劑相當。外用NSAIDs最大血漿藥物濃度較低，局部最大藥物濃度維持時間較長[37]。2015年發表的關于外用NSAIDs治療急性疼痛Cochrane系統評價中納入5 311名患者，結果顯示局部皮膚不良反應輕微，少有系統性不良事件或因不良事件而退出試驗的患者[49]。參照國家藥品監督管理局化學藥（或相應外用NSAIDs）說明書，尤其特殊人群用藥需要在醫師或臨床藥師指導下用藥，避免長時間用藥，一旦發生不良事件，立即停藥，針對具體不良反應積極處理。
4 結語
本指南對外用NSAIDs治療運動系統損傷疾病提供循證醫學證據，以期望一定程度上促進臨床合理應用外用NSAIDs。外用NSAIDs具有起效快、局部濃度高、系統暴露量少以及全身不良反應少等特點，相較于口服NSAIDs更適合運動系統損傷治療，這也是本指南制訂初衷之一。在臨床實踐過程中，應當充分考量運動系統損傷疾病種類、疾病程度以及高危人群（特殊人群和合并癥患者）等因素，制定合理用藥方案。本指南建議在臨床醫生和藥劑師指導下遵醫囑應用，充分關注外用NSAIDs種類及劑型選擇、藥物相互作用和安全性，同時進行衛生經濟學評價。本指南不作為法律依據，在患者個體情況及臨床實踐等各種因素制約下，臨床治療方案應因人而異。
同時，本指南具有一定的局限性。本指南聚焦外用NSAIDs，但對于運動系統損傷疾病治療，臨床上有效治療手段還包括康復理療、口服藥物治療、注射治療、中醫中藥治療、手術治療等，甚至多種治療手段聯用，限于指南主題和現有文獻證據，本指南未給出更多的推薦意見。指南開發是一項系統化工程，后續將進行指南解讀和建議，隨著醫藥的發展和疾病診治認知深入，本指南內容將進一步修訂和完善。
聲明 所有作者均聲明在指南制訂過程中無利益沖突。
指南制訂專家委員會成員名單
指南指導專家組
李國平（國家體育總局運動醫學研究所）、陳世益（復旦大學附屬華山醫院運動醫學研究所）、王坤正（西安交通大學第二附屬醫院骨關節外科）、王健全（北京大學第三醫院運動醫學科）、何成奇（四川大學華西醫院康復醫學科）、李箭（四川大學華西醫院運動醫學中心）
指南制訂專家組（按拼音順序排列）
敖英芳（北京大學運動醫學研究所）、陳剛（四川大學華西醫院運動醫學中心）、陳健（廈門大學附屬中山醫院康復醫學科）、陳世益（復旦大學附屬華山醫院運動醫學研究所）、崔國慶（北京大學第三醫院運動醫學科）、費小凡（四川大學華西醫院臨床藥學部）、何成奇（四川大學華西醫院康復醫學科）、何紅晨（四川大學華西醫院康復醫學科）、姜春巖（北京積水潭醫院運動醫學科）、蔣青（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院運動醫學與成人重建外科）、李國平（國家體育總局運動醫學研究所）、李建軍（首都醫科大學康復醫學院）、李箭（四川大學華西醫院運動醫學中心）、李鵬程（四川大學華西醫院運動醫學中心）、李棋（四川大學華西醫院運動醫學中心）、呂松岑（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院骨科）、羅玉斌（四川大學華西醫院風濕免疫研究所）、馬金忠（上海交通大學附屬第一人民醫院骨科）、唐新（四川大學華西醫院運動醫學中心）、王健全（北京大學第三醫院運動醫學科）、王坤正（西安交通大學第二附屬醫院骨關節外科）、王友（上海交通大學醫學院附屬九院骨科）、王正珍（北京體育大學運動處方中心）、衛小春（山西醫科大學第二醫院骨科）、伍驥（中國人民解放軍空軍特色醫學中心骨科）、邢更彥（解放軍總醫院第三醫學中心骨科）、尹峰（同濟大學附屬東方醫院關節與骨病專科）、余家闊（北京大學第三醫院運動醫學科）詹輝（國家體育總局運動醫學研究所）、張偉濱（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院骨科）、周謀望（北京大學第三醫院康復醫學科）、周宗科（四川大學華西醫院骨科）
系統評價組與秘書工作組
杜亮（四川大學華西醫院循證醫學中心）、熊益權（四川大學華西醫院循證醫學中心）、劉佳利（四川大學華西醫院循證醫學中心）、付維力（四川大學華西醫院運動醫學中心）、李宇娟（四川大學華西醫院運動醫學中心）、王可心（四川大學華西醫院運動醫學中心）
外審專家組
黃偉（重慶醫科大學附屬第一醫院骨科）、林劍浩（北京大學人民醫院骨科）、于騰波（青島市立醫院骨科）、雷鳴鳴（成都體育學院附屬醫院運動醫學科）
執筆作者：熊燕（四川大學華西醫院運動醫學中心）、劉巖（四川大學華西醫院康復醫學科/四川大學華西天府醫院康復醫學科）、周敬濱（國家體育總局運動醫學研究所）、尚西亮（復旦大學附屬華山醫院運動醫學科）
1 背景
1.1 指南制訂背景及目的
隨著“健康中國”國家戰略實施和全民健身運動蓬勃發展，各類運動系統損傷疾病日益高發[1]。外用非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）已廣泛用于運動系統損傷疾病治療，達到減輕炎癥、緩解疼痛、改善功能的治療效果[2,3]。然而，外用NSAIDs臨床使用相對比例低、治療規范性不夠，臨床醫務人員對外用NSAIDs認知有待提高，尤其在適應證、劑型選擇、與其他治療方案聯合、特殊人群使用等方面需要循證醫學指導。
2016年，中華醫學會運動醫療分會組織中國運動醫學和骨科專家制訂《外用NSAIDs治療肌肉骨骼系統疼痛中國專家共識》[4]，有效推動外用NSAIDs在肌肉骨骼運動系統損傷的疼痛治療中的應用。隨著學科發展、外用NSAIDs制劑改進、循證醫學證據更新，在2016年專家共識工作基礎上，中華醫學會運動醫療分會、中華醫學會骨科學分會、中華醫學會物理醫學與康復學分會、中國體育科學學會運動醫學分會、中國醫藥教育協會、北京慢性病防治與健康教育研究會聯合發起制訂《運動系統損傷外用NSAIDs治療的臨床實踐指南》。本指南旨在為骨科、運動醫學、康復醫學、體育科學等從業人員在運動系統損傷治療中提供循證依據，促進外用NSAIDs更加規范、合理使用。
1.2 運動系統損傷的定義、診斷、分類及流行病學
運動系統損傷是指參與運動的組織結構（骨關節、肌肉、肌腱、韌帶、筋膜、滑膜及其毗鄰的血管、神經等）因運動創傷或反復機械運動而受到損害，表現出相應的臨床癥狀和體征[5]。運動系統損傷診斷包括詢問病史、體格檢查、實驗室及影像學檢查等流程，同時應對不同疾病進行分類、分期診斷。按損傷部位及組織結構分為軟組織損傷，包括肌肉、肌腱、筋膜、韌帶和滑囊等損傷；骨與軟骨損傷，如骨關節炎、應力性骨折、骨挫傷等；周圍神經及血管損傷等。運動系統損傷按具體時間分類主要分為急性損傷和慢性損傷[6,7]。肌腱、韌帶等軟組織急慢性損傷多以6周為界，骨與軟骨損傷以3個月為界[8-11]。
據報道，我國運動系統損傷發病率約為10%～20%，與歐美發病率相近[12]。運動系統損傷流行病學研究主要集中在特定運動項目、特定人群和特定損傷類型[13-15]。調查顯示，我國社區居民在業余體育活動中運動系統損傷發生率高達73.48%[16]。一項納入1 239名運動員的橫斷面調查研究顯示：男性運動系統損傷發生率為34.9%［95%CI（29.4%，40.4%）］，其中，膝關節損傷發生率為35%，肩關節為24%，背部為28%。女性運動系統損傷發生率為45.0%［95%CI（41.5%，48.5%）］[17]。據2020年WHO統計結果顯示，全球骨關節炎（osteoarthritis，OA）患者超過3億，我國40歲以上人群總體患病率高達46.3%[18-20]。
1.3 外用NSAIDs特點
外用NSAIDs作為臨床常用的局部外用制劑，直接作用于運動系統損傷部位皮膚，經皮膚滲透到達病變組織，發揮消炎、鎮痛、消腫和改善功能的作用[3,17,21,22]。外用NSAIDs具有起效快、局部濃度高、系統暴露量少以及全身不良反應少等優勢，相較于口服NSAIDs更適合運動系統損傷治療[23-26]。外用NSAIDs包括雙氯芬酸二乙胺、洛索洛芬鈉、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、依托芬那酯、聯苯乙酸、吡羅昔康等；劑型包括貼劑/膏、凝膠、乳劑/膏/霜、溶液劑、噴霧劑、噴劑等[27]（表1）。盡管外用NSAIDs作用機制相似，但劑型有所不同，其臨床療效也存在一定差異[28-31]。理想的外用制劑應具有低分子量（<500 Da）、強效、既親水又疏水等特點[32]。外用NSAIDs制劑通常含有三種成分：活性成分、賦形劑和透皮吸收促進劑，這決定了外用NSAIDs臨床特性[33]。外用NSAIDs制劑添加透皮吸收促進劑來增加皮膚吸收[34]。外用NSAIDs的一些輔料成分，如乙醇和甘油，也能改善皮膚的滲透性[35]。凝膠劑與軟膏和乳膏相比，含有助滲劑（如乙醇），更容易穿透進入皮膚。凝膠劑同時含有更高的水溶性成份，可溶解更多藥物，藥物更容易擴散[36]。本指南臨床關注問題的問卷調查結果顯示外用NSAIDs貼膏、貼劑因使用方便、舒適、安全、有效很受患者青睞。然而，這些輔料成分也會刺激皮膚，多表現為局部發紅、皮疹和瘙癢等。局部制劑通常禁止用于不完整或受皮疹影響的皮膚、眼睛和其他敏感黏膜[37]。此外，乙醇和丙二醇是常見的過敏原，使用時應注意詢問患者過敏史（表1）。
表1
臨床常見運動系統損傷治療的外用NSAIDs信息匯總
文獻報道外用NSAIDs比口服制劑更安全。與口服制劑相比，外用NSAIDs全身吸收量少，不良事件發生率低[38]。外用NSAIDs不良事件主要為局部皮膚刺激，其反應比較輕微，在停藥后迅速消退[39,40]。需要注意的是，外用NSAIDs可能會發生超敏樣反應（包括過敏性和非過敏性反應），主要由IgE或T淋巴細胞介導的NSAIDs超敏反應或內源性花生四烯酸代謝缺陷合并COX-1受到NSAIDs抑制引起的交叉不耐受反應[41]。超敏樣反應臨床主要表現為蕁麻疹、血管性水腫、呼吸困難、哮喘等嚴重不良反應[42]。為避免嚴重不良事件發生，對口服NSAIDs過敏患者或阿司匹林誘發哮喘患者禁止局部外用NSAIDs[43]（表1）。
2 方法
2.1 指南制訂過程與方法
2.1.1 指南發起與總體方法
指南制訂工作由中華醫學會運動醫療分會、中華醫學會骨科學分會、中華醫學會物理醫學與康復學分會、中國體育科學學會運動醫學分會、中國醫藥教育協會、北京慢性病防治與健康教育研究會聯合發起。指南共招募中國東、西、南、北、中部地區醫、體、護、康、藥劑、循證等知名一線專家組成，共計46人，指南制訂全程由循證醫學、方法學、指南編寫與投稿專家指導。指南工作小組于2022年12月籌備成立并開始工作。指南制訂工作嚴格按照中華醫學會《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導原則（2022版）》執行[44]，在國際指南注冊平臺注冊（注冊號：PREPARE-2023CN272）和公開披露項目計劃書。指南制訂過程和報告遵循WHO指南制訂手冊，指南推薦意見采用證據推薦分級評估、制定與評價方法（grading of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE）（表2和表3）進行評估、制訂及評價[45]，并按照衛生保健實踐指南的報告條目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）進行報告[46]。
表2
本指南證據質量分級與說明
表3
本指南意見推薦強度與說明
2.1.2 指南工作組
指南工作組由多個工作小組組成，具體包括指南制訂工作小組全面組織協調指南各項工作推進與執行。指南指導小組：① 確定本指南范圍；② 組建指南各工作小組；③ 初步構建PICO［P（患者）、I（干預）、C（對照）、O（結果）］問題[47]；④ 指導和監督本指南制訂流程；⑤ 審核并批準推薦意見和本指南發布。指南制訂專家組：① 確定指南臨床問題；② 指導和協助系統評價小組完成證據檢索和評估；③ 討論并形成指南推薦意見；④ 指導和完成指南全文撰寫和定稿。指南系統評價小組：文獻檢索、數據提取；證據篩選、系統評價。指南外審評議小組：組織審閱指南初稿，并提出意見和建議。
2.1.3 臨床問題的遴選與確定
指南制訂工作小組通過文獻檢索歸納整理出外用NSAIDs治療運動系統損傷疾病相關臨床問題（外用NSAIDs治療地位、適應證、禁忌證、特殊人群使用及聯合用藥等）以及有效性指標（疼痛評分、功能評分、臨床治療成功率及恢復運動能力等）和不良事件報告等結果。然后，根據文獻檢索歸納結果設計問卷調查表，對全國多個省市、不同級別醫院醫務人員進行臨床問題重要性問卷調查，共收到200份有效問卷，從而篩選出初始的臨床問題和結局指標清單。指南指導小組根據PICO原則討論初步形成的10個臨床問題。遴選臨床問題環節先后開展2輪Delphi問卷調查[48]，同時召開了2次線上線下結合討論會議，對重要臨床問題進行匯總、歸類、規范表達，最終確定7個臨床問題納入本指南。
2.1.4 臨床問題整理與證據檢索
系統評價小組獨立完成對所有臨床問題的文獻證據系統評價工作。本指南納入外用NSAIDs治療運動系統損傷疾病的療效、安全性和不良事件相關系統評價、Meta分析和隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。當RCT證據不足時，增加非隨機對照臨床研究證據；部分臨床重要問題，根據專家組意見謹慎補充基礎研究結果作為間接證據。文獻證據檢索包括MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和CBM數據庫，檢索時間截至2023年6月。檢索中英文關鍵詞包括：運動損傷、運動系統損傷（包括具體疾病名稱，如骨關節炎、腱鞘炎、肱骨外上髁炎、凍結肩、腱鞘炎等）、外用NSAIDs（包括具體藥物和劑型）、治療、特殊人群（包括老人、兒童、孕婦等）、不良反應等，并根據檢索要求進行關鍵詞組合。
2.1.5 證據評價與推薦意見形成
系統評價小組進行篩選標題、摘要和全文記錄，尋找潛在相關研究，然后使用標準化數據提取表，從納入研究中提取數據。系統評價小組交叉檢查篩選結果和數據提取表，并通過指南工作小組組織專家討論解決分歧。證據檢索完成后，系統評價小組進行質量評估和證據整合，針對系統評價和Meta分析，采用系統評價評估測量工具（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）；對于RCT，采用Cochrane的偏倚風險評價工具（risk of bias，RoB）評估潛在偏倚風險。當對研究偏倚評估存在爭議時，例如選擇偏倚、檢測偏倚、損耗偏倚等，由指南工作小組組織指南制訂專家進行討論達成共識。針對患者偏好與價值觀設計調查問卷，共收到200份有效問卷。秘書組將結果匯總、分析后，反饋至指南制定小組和指導小組，為形成推薦意見提供參考。最后，通過Delphi法確立推薦意見方向和強度，并于2023年11月11日召開專家組討論會進行推薦意見討論和投票；2023年12月29日進行推薦意見定稿和投票，最終形成22條指南推薦意見。
2.2 指南使用的人群與目標人群
本指南適用于所有級別醫療及保健機構。目標使用人群為臨床醫師（包括骨科、運動醫學科、康復醫學科、疼痛科、全科、急診科等相關專業醫生）以及從事相關運動系統損傷疾病預防與保健且具有執業許可的從業人員。目標患者人群是急性或慢性運動系統損傷患者。
2.3 指南的更新與傳播
本指南優先在學術期刊上發表，并撰寫指南解讀和推廣意見。同時，指南工作組計劃每3～5年進行指南更新。指南出版后，將通過學術會議或培訓班等方式進行傳播。具體傳播方式包括：① 運動醫學、骨科、康復醫學、體育科學等多學科學術會議上傳播；② 指南正文將以學術期刊、單行本、手冊等形式出版傳播；③ 指南將以中、英文方式宣傳，并在網站進行視頻形成傳播；④ 針對指南實施和評價，擬通過發布本指南相關解讀文章進一步促進指南實施。
3 指南推薦意見
本指南共遴選出7個臨床關注問題，主要圍繞外用NSAIDs在運動系統損傷治療的地位、適應證、禁忌證、療效、聯合應用、特殊人群使用、不良反應應對措施等臨床關注問題開展指南制訂工作，最終共形成22條推薦意見（表4）。
表4
運動系統損傷外用NSAIDs治療臨床實踐指南推薦意見
3.1 臨床問題1：外用NSAIDs在運動系統損傷治療的地位如何？
推薦意見1：鑒于外用NSAIDs有效性和安全性高，推薦外用NSAIDs作為運動系統損傷治療一線藥物（1B）。
證據評價：外用NSAIDs是臨床治療運動系統損傷的常見藥物。本臨床問題納入2篇系統評價（共93項RCT）。GRADE證據分級為（B）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫生使用偏好度高，臨床應用明顯利大于弊，故推薦強度為強推薦（1）。
證據概述：2015年Cochrane發表關于外用NSAIDs治療急性肌肉骨骼疼痛的系統評價（共61項RCT），納入外用NSAIDs種類包括雙氯芬酸鈉、布洛芬、酮洛芬、吡羅西康、吲哚美辛等，劑型包括凝膠、乳劑、噴劑及貼膏等。該研究結果顯示，與安慰劑相比，局部外用NSAIDs治療急性肌肉骨骼疼痛的疼痛緩解率高（疼痛減少50%及以上）[49]。2016年Cochrane發表外用NSAIDs治療慢性肌肉骨骼疼痛系統評價，在2012年系統評價基礎上更新了5項RCT（共32項RCT），其中外用雙氯芬酸6項研究（2 353名受試者）臨床成功率需治療人數（numbers needed to treat，NNT）為9.8［95%CI（7.1，16.0）］；4項研究（2 573名受試者）外用酮洛芬凝膠NNT為6.9［95%CI（5.4，9.3）］[50]。
3.2 臨床問題2：外用NSAIDs治療運動系統損傷的適應證及療效如何？
推薦意見（2.1）：推薦外用NSAIDs用于OA疼痛治療，尤其膝關節、手腕關節早中期OA（1A）。
證據評價：外用NSAIDs用于OA疼痛治療基于高質量的系統評價和大樣本RCT證據。本臨床問題納入3篇系統評價（共91項RCT）和2篇RCT。文獻證據研究一致性強，系統評價證據整合可信度高，接近于臨床真實情況，證據分級為（A）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用明顯利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：Deng等[51]發表Meta分析納入9項關于外用NSAIDs治療OA的RCT（治療組1 333例，對照組1 309例），與安慰劑比較，外用雙氯芬酸鈉安全性較好，臨床疼痛緩解率高，具有潛在功能改善作用。Derry等[50]在Cochrane發表系統評價共納入39項RCT（10 857例OA患者），經過6～12周治療，外用雙氯芬酸和酮洛芬均能明顯緩解疼痛。2018年一篇系統評價納入43項研究，包括36項RCT（7 900例OA患者）和7項觀察性研究（218 074名OA患者），外用NSAIDs在緩解OA疼痛［95%CI（?0.40，?0.20）］和改善功能［95%CI（?0.45，?0.24）］方面優于安慰劑。在納入研究的外用NSAIDs中，與安慰劑相比，雙氯芬酸貼劑對OA疼痛緩解明顯［SMD=?0.81，95%CI（?1.12，?0.52）］，吡羅西康凝膠對功能改善明顯［SMD=?1.04，95%CI（?1.60，?0.48）］[52]。2016年的一項多中心RCT結果顯示，外用洛索洛芬貼劑在膝關節OA治療效果與口服洛索洛芬相當[53]。此外，另一項RCT中，老年男性和女性原發性手腕OA患者隨機分配到外涂1%雙氯芬酸鈉凝膠組（n=198）或安慰劑組（n=187），每天4次，持續8周，結果顯示雙氯芬酸鈉凝膠組疼痛強度評分降低42%～45%，總體AUSCAN（Australian/Canadian osteoarthritis hand index）評分降低36%～40%[54]。多項國內外指南和共識也將外用NSAIDs推薦用于OA的治療[19,55-60]。
推薦意見（2.2）：推薦外用NSAIDs用于頸肩、腰背部軟組織損傷性疼痛治療（1B）。
證據評價：本臨床問題納入1篇系統評價（共23項RCT）和2篇RCT。頸肩、腰背部軟組織損傷急、慢性疼痛，證據質量評級存在研究不精確性及發表偏倚風險因素，證據分級為（B）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用明顯利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：2020年一篇系統評價共納入23項關于急性疼痛治療的研究（5 170例參與者）。對于扭傷、拉傷和挫傷等急性疼痛，與安慰劑相比，不同外用NSAIDs制劑臨床成功率NNT：雙氯芬酸貼劑4.7［95%CI（3.7，6.5）］；雙氯芬酸貼膏加肝素7.4［95%CI（4.6，19.0）］；雙氯芬酸凝膠1.8［95%CI（1.5，2.1）］[61]。一項針對140名急性腰背痛患者的研究顯示，所有患者靜脈注射右美沙芬后，在疼痛和壓痛部位給予2 g 2.5%酮洛芬凝膠或安慰劑，酮洛芬凝膠組在30分鐘時疼痛減輕量優于安慰劑組；疼痛急救藥物使用方面，安慰劑組（10例，14%）明顯高于酮洛芬凝膠組（2例3%，P=0.35）[62]。Predel等[63]一項RCT納入72例頸痛患者，按1∶1比例隨機給予雙氯芬酸鈉乳膏外用（2 g，1天4次，共5天）及安慰劑，用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS；100 mm）評估運動痛及靜息痛指標，結果顯示治療1h后頸部運動痛下降10 mm。
推薦意見（2.3）：推薦外用NSAIDs用于治療急性踝扭傷疼痛，并有利于減輕腫脹（1B）。
證據評價：本臨床問題納入1篇系統評價（共4項RCT）和2篇RCT。納入研究對急性踝扭傷疾病嚴重程度不一、外用藥物種類不同，觀察指標局限，證據質量分級存在研究局限及發表偏倚風險因素，證據分級為（B）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用明顯利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：2014年一篇系統評價納入4項急性踝扭傷RCT，外用NSAIDs（包括布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬制劑）治療后短期隨訪時靜息疼痛治療效果較好［95%CI（?11.8，?1.2）］，中期隨訪時，與安慰劑組相比，持續性疼痛治療效果更好［95%CI（?10.9，?3.0）］。其中1項RCT對負重疼痛進行評價，與安慰劑組相比，外用NSAIDs組在短期和中期隨訪中負重疼痛效果更好[64]。2016年一項急性踝扭傷的RCT將2.5%酮洛芬凝膠和安慰劑分別在踝扭傷5厘米區域涂抹，分別在15分鐘和30分鐘用VAS測量疼痛緩解程度。該研究共納入100例患者，結果顯示30分鐘內，酮洛芬凝膠疼痛緩解優于安慰劑，安全性高[65]。此外，也有研究顯示口服或局部使用外用NSAIDs可以有效減輕踝關節扭傷患者的短期疼痛、改善腫脹，外用NSAIDs不會增加不良事件發生率[66]。
推薦意見（2.4）：推薦外用NSAIDs用于凍結肩疼痛治療，并有利于改善肩關節功能（1C）。
證據評價：本臨床問題納入1篇RCT。該研究為單篇小樣本研究，未進行凍結肩不同分期分層，存在研究局限因素，證據分級為（C）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用利大于弊，故推薦強度為強推薦（1）。
證據概述：該項多中心RCT共納入158名患者，隨機接受DHEP卵磷脂凝膠（雙氯芬酸凝膠成分）或安慰劑治療10天（每次5 g）。研究結果顯示DHEP卵磷脂凝膠對凍結肩患者局部治療能達到有效鎮痛，改善肩關節功能[67]。
推薦意見（2.5）：推薦外用NSAIDs用于肱骨外上髁炎疼痛治療（1C）。
證據評價：本臨床問題納入1篇系統評價（共3篇RCT）。現有研究對肱骨外上髁炎病情程度未做分層、外用藥物種類不同，存在研究局限和發表偏倚風險因素，證據分級判為（C）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員使用偏好高，臨床應用利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：一項系統評價納入3項RCT，共153名受試者，局部外用NSAIDs在短期內明顯比安慰劑更有效［95%CI（?2.42，?0.86）］，臨床成功率NNT為7［95%CI（3，21）］。其中一項研究（85名受試者）表明，在治療14天后，外用NSAIDs與安慰劑相比，較多的受試者報告良好或極好效果和較小的不良反應［相對危險度（relative risk，RR）=1.49，95%CI（1.04，2.14）］[67-69]。
推薦意見（2.6）：外用NSAIDs可用于腱鞘炎疼痛治療（2C）。
證據評價：本臨床問題納入1篇RCT。腱鞘炎種類多，現有研究證據不足，存在研究局限和發表偏倚風險，證據分級判為（C）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員有一定使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
證據概述：該RCT報告皮劃艇運動員腕關節腱鞘炎的治療效果，隨機分為安慰劑組或1%雙氯芬酸凝膠組，所有受試者均接受了針對腕腱鞘炎冰敷、拉伸和按摩標準治療，雙氯芬酸凝膠組第1天和第5天疼痛緩解[70]。
推薦意見（2.7）：外用NSAIDs可用于肌腱炎/肌腱病疼痛治療（2C）。
證據評價：本臨床問題納入3篇RCT。肌腱炎/肌腱病種類多，外用NSAIDs種類不一，存在研究局限和發表偏倚風險，證據分級判為（C）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員有一定的使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
證據概述：一項多中心RCT共納入172例癥狀性肌腱炎患者，每天進行一次酮洛芬貼膏治療，治療一周后酮洛芬組疼痛緩解率（56%）高于安慰劑組（37%）（P=0.001），兩組耐受性都令人滿意，不良事件報告僅為局部皮膚輕微過敏反應，局部皮膚反應逐漸自發消退[71]。Ginsberg等[72]發表的一項RCT中納入30例肌腱炎患者，每名患者每日使用4%吲哚美辛噴霧劑或相應的安慰劑治療3～5次，療程為14天，使用吲哚美辛噴霧治療后80%的患者有效，93%的患者耐受性良好。Bussin等[73]發表的一項RCT納入了67名持續性跟腱病患者，隨機分配接受為期4周10%外用雙氯芬酸治療（n=32）或安慰劑治療（n=35），結果顯示雙氯芬酸治療組患者平均VISA-A（Victorian Institute of Sports Assessment–Achilles）評分改善顯著。
推薦意見（2.8）：外用NSAIDs可用于滑膜炎治療（2D）。
證據評價：本臨床問題納入1篇RCT和2篇觀察性研究。由于存在研究局限和間接證據因素，證據分級判為（D）；臨床重要問題問卷調查顯示患者及醫務人員有一定的使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
證據概述：Jurca等[74]對115名類風濕性滑膜炎（類風濕性關節炎）患者開展RCT，患者均進行雙氯芬酸鈉、水楊酸甲酯與天然成分金盞菊提取物凝膠劑型聯合治療，結果顯示聯合用藥具有良好藥物擴散特性，可以提供較高組織濃度，從而更好、更持久地緩解疼痛和抗炎作用。一項動物實驗研究顯示外用NSAIDs在小鼠膝關節滑膜中藥物濃度高[75]。在一項膝關節鏡手術研究中，外用NSAIDs的血漿峰值濃度遠低于口服，膝關節滑膜藥物濃度高，具有較高安全性和有效性[76]。
3.3 臨床問題3：外用NSAIDs治療運動系統損傷有哪些禁忌證？
推薦意見（3.1）：外用NSAIDs藥物禁用于皮膚創面、皮疹及感染部位（1B）。
推薦意見（3.2）：外用NSAIDs藥物禁用于眼睛、敏感黏膜部位（1B）。
推薦意見（3.3）：使用外用NSAIDs藥物前需詢問過敏史，對于NSAIDs藥物及輔料成分過敏或誘發哮喘患者禁用（1B）。
證據評價與概述：外用NSAIDs治療運動系統疾病治療中，禁忌證是重點關注問題，患者及醫務人員調查中投票率均為100%。尚無直接文獻證據針對外用NSAIDs禁忌證研究，在國家藥品監督管理局化學藥（或相應外用NSAIDs）說明書明確表明外用NSAIDs藥物禁忌證（表1），故證據分級判定為（B），推薦強度為強推薦（1）。
3.4 臨床問題4：外用NSAIDs治療運動系統損傷有哪些聯合治療方案？
推薦意見（4.1）：推薦外用NSAIDs凝膠劑聯合治療性超聲波導入，有助于提高療效（1B）。
證據評價：本臨床問題納入2篇臨床對照研究。在2016版共識中作為推薦意見，現有臨床效應量大，故證據分級修訂為（B）；調查研究結果醫務人員有使用偏好，臨床干預利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：2022年的一項臨床研究評估了是否使用超聲波導入聯合NSAIDs治療運動損傷的療效，結果顯示聯合超聲波導入治療后的患者疼痛緩解更明顯[77]。另外有研究在膝關節鏡手術病例中，先外涂酮洛芬凝膠后進行超聲治療，結果顯示脈沖和連續超聲后膝關節滑膜組織中的藥物濃度高于脂肪組織；治療后聯合外用雙氯芬酸VAS評分明顯降低[78]。
推薦意見（4.2）：外用NSAIDs結合物理因子（如：超短波、沖擊波等）治療運動系統損傷，有助于提高療效（2D）。
證據評價與概述：外用NSAIDs結合物理因子治療運動系統損傷有中文觀察性研究證據。外用NSAIDs結合沖擊波治療慢性肌肉疼痛，研究結果單一，證據質量極低，經專家組討論證據質量分級定為（D）；調查研究結果患者及醫務人員有一定的使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
推薦意見（4.3）：在運動系統損傷治療中，根據疾病病情外用NSAIDs可聯合其他藥物治療（2C）。
證據評價：本臨床問題納入一篇系統評價（共23項RCT）和1篇RCT。在臨床工作中，運動系統損傷疾病治療會根據具體疾病情況聯用其他藥物治療。臨床上主要聯合口服藥物（包括口服NSAIDs、肌肉松弛肌劑等）、肝素、玻璃酸鈉等[79-81]。聯合用藥研究存在研究不精確性及發表偏倚因素，證據分級判為（C）；調查研究結果患者及醫務人員有一定的使用偏好，臨床應用可能利大于弊，故為弱推薦（2）。
證據概述：一項系統評價評估了外用雙氯芬酸加肝素治療各類急性軟組織疼痛的治療效果，結果顯示NNT為7.4［95%CI（4.6，19.0）］[61]。一項RCT比較了口服和外用雙氯芬酸聯合治療與外用或口服雙氯芬酸單藥治療之間的療效和安全性。聯合治療和單藥治療在疼痛緩解、功能評分、總體健康評估方面無顯著差異，組間不良事件風險相似。與口服NSAIDs單藥治療相比，氟比洛芬貼膏聯合美洛昔康片劑或依托芬那酯乳膏聯合布洛芬緩釋膠囊可有效降低OA患者的疼痛水平，而不會增加不良事件發生率[80]。
3.5 臨床問題5：外用NSAIDs治療運動系統損傷是否需要臨床藥學監督？
推薦意見5：外用NSAIDs治療運動系統損傷具有較高安全性和有效性，推薦臨床藥學監督和指導用藥（1C）。
證據評價與概述：目前無相關文獻研究證據，臨床合理用藥需要臨床藥學監督和指導，臨床效應量大，經專家組討論分級定為（C）；臨床重要問題調查研究結果顯示患者及醫務人員認為需要臨床藥學監督。對于年齡較大，伴有多個部位運動系統損傷疾病，或合并其他系統疾病正在服用合并用藥的患者來說，臨床藥學監督與指導是必要的。臨床藥學監督和指導包括用藥教育、處方審核、用藥咨詢等。臨床藥學監督與指導有助于優化用藥方案，降低不良反應和醫療費用。提高患者的用藥意識和藥物依從性，避免錯誤用藥行為。此外，臨床藥學監督與指導有助于識別高危人群和嚴重不良事件的早期征兆，盡可能保護患者安全。臨床藥學監督干預措施明顯利大于弊，故推薦強度為強推薦（1）。
3.6 臨床問題6：特殊人群是否可以使用外用NSAIDs治療運動系統損傷？
推薦意見（6.1）：兒童及老年人運動系統損傷謹慎外用NSAIDs治療，并監測不良事件（2C）。
推薦意見（6.2）：對于妊娠及哺乳期運動系統損傷患者，不推薦外用NSAIDs進行治療（2D）。
推薦意見（6.3）：運動系統損傷合并胃腸疾病患者謹慎外用NSAIDs治療，并監測不良事件（2D）。
推薦意見（6.4）：運動系統損傷合并心血管疾病患者謹慎外用NSAIDs治療，并監測不良事件（2D）。
推薦意見（6.5）：運動系統損傷合并肝腎功能不全患者謹慎外用NSAIDs治療，并監測不良事件（2D）。
證據評價：特殊人群使用外用NSAIDs治療運動系統損傷的直接研究證據少，存在研究局限和發表偏倚風險，證據評級低；在臨床重要問題調查中，特殊人群用藥是密切關注問題，對于特殊人群使用外用NSAIDs治療運動系統損傷，外用NSAIDs具有別于其他途徑用藥優勢，作為弱推薦（2）。
證據概述：特殊人群運動系統損傷外用NSAIDs用藥，國家藥品監督管理局化學藥（或相應外用NSAIDs）說明書均有明確標注（表1）。針對兒童患者外用NSAIDs，年齡段有明確限制，1項兒童RCT急性踝扭傷研究年齡限制7～18歲[82]；1項雙氯芬酸4期非隨機對照臨床研究納入兒童年齡為6～16歲[62]。外用NSAIDs說明書明確表明兒童用藥需要在醫師及藥師指導下用藥。老年患者常合并心血管、肝腎、胃腸道疾病，外用NSAIDs藥物常作為首選藥物進行治療，需要密切監測不良事件[83-86]。妊娠及哺乳期運動系統損傷患者僅有口服NSAIDs的研究和系統評價。在一篇綜述中有26項研究有不良反應披露，早產是妊娠中期使用吲哚美辛治療的主要不良事件[87,88]。母乳喂養中使用NSAIDs存在一定擔憂：部分NSAIDs具有抗血小板作用，對新生兒血小板功能有潛在影響。研究報道具有COX-1和COX-2抑制作用的NSAIDs禁止母乳喂養和有血小板減少癥或血小板功能障礙的嬰兒服用[88]。目前尚無直接證據評價外用NSAIDs治療運動系統損傷合并胃腸疾病患者的有效性和安全性。通過對10項RCT的數據進行分析顯示，與口服NSAIDs相比，外用NSAIDs胃腸道不良事件的風險較低［RR=0.66，95%CI（0.56，0.77），P<0.001］，并且有較低的停藥風險［RR=0.84，95%CI（0.68，1.05），P=0.13］。外用NSAIDs藥物說明書明確顯示有活動性胃潰瘍/出血患者病史禁用[89]。針對心血管疾病事件，研究顯示口服NSAIDs與心血管風險增加有關，但仍常用于運動系統損傷疼痛管理[90]。一項關于類風濕性關節炎臨床病例隊列研究，與口服NSAIDs相比，外用NSAIDs心血管事件風險較低［RR=0.64，95%CI（0.43，0.95）］，選擇性COX-2抑制劑有最高的心血管不良反應風險[91]。針對肝功能不全患者，研究顯示口服NSAIDs發生肝損傷風險較低（0.29/10萬），肝損傷風險可能與較高劑量和長期治療有關[92,93]。高劑量口服NSAIDs使用與急性腎損傷相關，長期使用NSAIDs會增加慢性腎臟疾病患病風險[94,95]（表1）。
3.7 臨床問題7：外用NSAIDs治療運動系統損傷發生不良事件的應對方案？
推薦意見7：運動系統損傷患者使用外用NSAIDs發生不良反應時，應立即停藥，進行藥物洗脫，改用其他治療手段，并針對不良反應進行治療（1B）。
證據評價：在臨床重要問題調查中，外用NSAIDs治療運動系統損傷不良事件一直是患者及醫務人員關注問題。現有研究結果顯示不良反應與安慰劑相當，不良反應小，出現不良反應立即停藥，證據分級為（B）；調查研究患者及醫務人員高度關注，臨床干預措施明顯利大于弊，故為強推薦（1）。
證據概述：目前極少有關于外用NSAIDs治療運動系統損傷發生不良事件后的治療研究。在一項RCT中，對30例肌腱炎患者進行外用NSAIDs療效和耐受性評估，并與安慰劑進行比較。每名患者每日使用4%吲哚美辛噴霧劑或安慰劑治療3～5次，療程為14天，研究結果顯示只有2例患者使用吲哚美辛噴霧有輕微的局部皮膚刺激，不需要中斷治療，93%的患者耐受性良好[72]。在外用NSAIDs治療運動系統損傷研究中，與安慰劑及口服NSAIDs比較，外用NSAIDs發生胃腸道不良事件、肝腎功能損傷、心血管事件風險等方面低于口服NSAIDs，與安慰劑相當。外用NSAIDs最大血漿藥物濃度較低，局部最大藥物濃度維持時間較長[37]。2015年發表的關于外用NSAIDs治療急性疼痛Cochrane系統評價中納入5 311名患者，結果顯示局部皮膚不良反應輕微，少有系統性不良事件或因不良事件而退出試驗的患者[49]。參照國家藥品監督管理局化學藥（或相應外用NSAIDs）說明書，尤其特殊人群用藥需要在醫師或臨床藥師指導下用藥，避免長時間用藥，一旦發生不良事件，立即停藥，針對具體不良反應積極處理。
4 結語
本指南對外用NSAIDs治療運動系統損傷疾病提供循證醫學證據，以期望一定程度上促進臨床合理應用外用NSAIDs。外用NSAIDs具有起效快、局部濃度高、系統暴露量少以及全身不良反應少等特點，相較于口服NSAIDs更適合運動系統損傷治療，這也是本指南制訂初衷之一。在臨床實踐過程中，應當充分考量運動系統損傷疾病種類、疾病程度以及高危人群（特殊人群和合并癥患者）等因素，制定合理用藥方案。本指南建議在臨床醫生和藥劑師指導下遵醫囑應用，充分關注外用NSAIDs種類及劑型選擇、藥物相互作用和安全性，同時進行衛生經濟學評價。本指南不作為法律依據，在患者個體情況及臨床實踐等各種因素制約下，臨床治療方案應因人而異。
同時，本指南具有一定的局限性。本指南聚焦外用NSAIDs，但對于運動系統損傷疾病治療，臨床上有效治療手段還包括康復理療、口服藥物治療、注射治療、中醫中藥治療、手術治療等，甚至多種治療手段聯用，限于指南主題和現有文獻證據，本指南未給出更多的推薦意見。指南開發是一項系統化工程，后續將進行指南解讀和建議，隨著醫藥的發展和疾病診治認知深入，本指南內容將進一步修訂和完善。
聲明 所有作者均聲明在指南制訂過程中無利益沖突。
指南制訂專家委員會成員名單
指南指導專家組
李國平（國家體育總局運動醫學研究所）、陳世益（復旦大學附屬華山醫院運動醫學研究所）、王坤正（西安交通大學第二附屬醫院骨關節外科）、王健全（北京大學第三醫院運動醫學科）、何成奇（四川大學華西醫院康復醫學科）、李箭（四川大學華西醫院運動醫學中心）
指南制訂專家組（按拼音順序排列）
敖英芳（北京大學運動醫學研究所）、陳剛（四川大學華西醫院運動醫學中心）、陳健（廈門大學附屬中山醫院康復醫學科）、陳世益（復旦大學附屬華山醫院運動醫學研究所）、崔國慶（北京大學第三醫院運動醫學科）、費小凡（四川大學華西醫院臨床藥學部）、何成奇（四川大學華西醫院康復醫學科）、何紅晨（四川大學華西醫院康復醫學科）、姜春巖（北京積水潭醫院運動醫學科）、蔣青（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院運動醫學與成人重建外科）、李國平（國家體育總局運動醫學研究所）、李建軍（首都醫科大學康復醫學院）、李箭（四川大學華西醫院運動醫學中心）、李鵬程（四川大學華西醫院運動醫學中心）、李棋（四川大學華西醫院運動醫學中心）、呂松岑（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院骨科）、羅玉斌（四川大學華西醫院風濕免疫研究所）、馬金忠（上海交通大學附屬第一人民醫院骨科）、唐新（四川大學華西醫院運動醫學中心）、王健全（北京大學第三醫院運動醫學科）、王坤正（西安交通大學第二附屬醫院骨關節外科）、王友（上海交通大學醫學院附屬九院骨科）、王正珍（北京體育大學運動處方中心）、衛小春（山西醫科大學第二醫院骨科）、伍驥（中國人民解放軍空軍特色醫學中心骨科）、邢更彥（解放軍總醫院第三醫學中心骨科）、尹峰（同濟大學附屬東方醫院關節與骨病專科）、余家闊（北京大學第三醫院運動醫學科）詹輝（國家體育總局運動醫學研究所）、張偉濱（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院骨科）、周謀望（北京大學第三醫院康復醫學科）、周宗科（四川大學華西醫院骨科）
系統評價組與秘書工作組
杜亮（四川大學華西醫院循證醫學中心）、熊益權（四川大學華西醫院循證醫學中心）、劉佳利（四川大學華西醫院循證醫學中心）、付維力（四川大學華西醫院運動醫學中心）、李宇娟（四川大學華西醫院運動醫學中心）、王可心（四川大學華西醫院運動醫學中心）
外審專家組
黃偉（重慶醫科大學附屬第一醫院骨科）、林劍浩（北京大學人民醫院骨科）、于騰波（青島市立醫院骨科）、雷鳴鳴（成都體育學院附屬醫院運動醫學科）
執筆作者：熊燕（四川大學華西醫院運動醫學中心）、劉巖（四川大學華西醫院康復醫學科/四川大學華西天府醫院康復醫學科）、周敬濱（國家體育總局運動醫學研究所）、尚西亮（復旦大學附屬華山醫院運動醫學科）
