引用本文： 柴效科, 周海存, 楊濤, 衛翀羿, 魏赟, 張旭, 隆建萍. 免疫檢查點抑制劑聯合化療治療三陰性乳腺癌療效和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2025, 25(1): 81-87. doi: 10.7507/1672-2531.202404085 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
乳腺癌作為全球女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著全球女性的健康[1]。三陰性乳腺癌（TNBC）約占所有乳腺癌的15%左右，由于雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均為陰性表達，惡性程度高、侵襲性強、缺乏有效的治療靶點，經常規治療后，短時間內仍易出現復發轉移，因此，尋找乳腺癌新的分子靶標和新的療法，對于乳腺癌患者意義重大。近年來，研究發現免疫檢查點抑制劑（ICIs）能夠延長多種實體瘤患者的生存期，為腫瘤治療提供了新的治療策略[2]。程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）抑制劑是目前乳腺癌治療領域應用最為廣泛的ICIs。雖然PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC中開始得到應用[3]，但是目前尚無對于聯合治療和單純化療的療效對比的定論。雖然已有一些新的關于PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療治療TNBC的臨床研究數據公布，但其療效和安全性尚不明確，因此有必要對ICIs（PD-1/PD-L1抑制劑）聯合化療治療TNBC的療效與安全性進行評價。本研究系統評價ICIs聯合化療治療TNBC的療效和安全性，以期為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
ICIs聯合化療與單獨化療比較治療TNBC的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
納入經組織病理學診斷的TNBC患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組患者給予ICIs聯合化療，對照組患者給予化療藥物（紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、卡鉑注射液、表柔比星、環磷酰胺）。
1.1.4 結局指標
① 病理完全緩解率（pCR）；② 無進展生存期（PFS）；③ 總生存期（OS）；④ 嚴重不良事件（SAEs）；⑤ 免疫相關不良反應（irAEs）。
1.1.5 排除標準
① 評論、個案報道、綜述、系統性評價文獻；② 無法獲取全文、數據不全的文獻；③ 無法提取結局指標的文獻；④ 重復發表的文獻；⑤ 非中、英文文獻；⑥ 早期TNBC患者未接受化療和ICIs治療，轉移性TNBC（mTNBC）患者未接受ICIs治療。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集ICIs聯合化療治療TNBC的RCT，檢索時限均從建庫至2024年4月1日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：breast cancer、breast tumor、breast neoplasm、PD-1 inhibitors、PD-L1 inhibitors、chemotherapy、chemo-therapeutics等；中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、化療、化療藥等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧則通過討論或由第三方解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用Cochrane系統評價員手冊推薦的5.1.0偏倚風險評估工具對RCT的偏倚風險進行質量評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）或風險比（HR）或相對危險度（RR）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。通過漏斗圖檢查數據是否存在潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻2 062篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT[4-16]，包括5 416例患者。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風險評價結果見附件圖2和圖3。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ICIs聯合化療提高TNBC患者的pCR（表2 ）
表2
ICIs聯合化療治療TNBC患者有效性的Meta分析結果
共納入6個RCT[4-6,11,12,14]，包括1 700例早期TNBC患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：試驗組和對照組之間的pCR差異有統計學意義［OR=2.09，95%CI（1.37，3.19），P<0.01］。固定效應模型Meta分析亞組結果提示：PD-L1陽性表達患者試驗組與對照組之間的pCR差異有統計學意義［OR=1.76，95%CI（1.35，2.30），P<0.01］，PD-L1陰性表達患者試驗組與對照組之間的pCR差異有統計學意義［OR=1.44，95%CI（1.02，2.03），P=0.04］，PD-L1陽性患者與PD-L1陰性患者相比pCR差異無統計學意義（P=0.36）；對于淋巴結陽性的患者，試驗組和對照組之間的pCR差異有統計學意義［OR=2.52，95%CI（1.69，3.77），P<0.01］，對于淋巴結陰性的患者，試驗組和對照組之間的pCR差異無統計學意義［OR=1.36，95%CI（0.94，1.97），P=0.10］，淋巴結陽性與淋巴結陰性的患者相比pCR差異有統計學意義（P=0.03）。隨機效應模型Meta分析亞組結果提示：使用PD-1抑制劑聯合化療與PD-L1抑制劑聯合化治療患者的pCR差異無統計學意義（P=0.32）。
2.3.2 ICIs聯合化療延長mTNBC患者的PFS（表2 ）
共納入6個RCT[5-9,13,16]，固定效應模型Meta分析結果顯示：試驗組與對照組之間的PFS差異有統計學意義［HR=0.75，95%CI（0.67，0.83），P<0.01］；固定效應模型Meta分析亞組結果：PD-L1陽性表達患者，試驗組和對照組之間的PFS差異有統計學意義［HR=0.67，95%CI（0.59，0.77），P<0.01］，對于PD-L1陰性表達患者，試驗組和對照組之間的PFS差異無統計學意義［HR=0.92，95%CI（0.81，1.06），P=0.25］；PD-L1陽性患者與PD-L1陰性患者相比PFS差異有統計學意義（P<0.01）；使用PD-1抑制劑聯合化療與PD-L1抑制劑聯合化療治療患者的PFS差異無統計學意義（P=0.19）。
2.3.3 ICIs聯合化療延長mTNBC患者的OS（表2 ）
共納入8個RCT[5-10,13,16]，固定效應模型Meta分析結果顯示：試驗組與對照組之間的OS差異有統計學意義［HR=0.87，95%CI（0.79，0.96），P<0.01］。固定效應模型Meta分析亞組結果顯示：對于PD-L1陽性表達患者試驗組和對照組之間的OS差異有統計學意義［HR=0.76，95%CI（0.65，0.89），P<0.01］，對于PD-L1陰性表達患者試驗組和對照組之間的OS差異無統計學意義［HR=0.99，95%CI（0.86，1.14），P=0.88］。PD-L1陽性患者與PD-L1陰性患者OS差異有統計學意義（P<0.01）；使用PD-1抑制劑聯合化療與PD-L1抑制劑聯合化療治療患者的OS差異無統計學意義（P=0.99）。
2.3.4 安全性
共納入8個RCT[6-9,11,13,15]，包括3 762例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：試驗組與對照組之間的SAEs［RR=1.36，95%CI（1.09，1.70），P<0.01］（表3）和irAEs［RR=2.98，95%CI（1.66，5.35），P<0.01］（表3）差異有統計學意義。常見irAEs主要包括甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥、肺炎以及結腸炎。隨機效應模型Meta分析亞組結果顯示：試驗組和對照組相比甲狀腺功能減退癥［RR=4.66，95%CI（2.10，10.32），P<0.01］和甲狀腺功能亢進癥［RR=4.24，95%CI（2.00，8.96），P<0.01］的發生率差異具有統計學意義。而肺炎［RR=1.42，95%CI（0.81，2.48），P=0.22］和結腸炎［RR=1.49，95%CI（0.49，4.57），P=0.49］方面的發生率差異無統計學意義（表3）。
表3
ICIs聯合化療治療TNBC患者安全性的Meta分析結果
2.3.5 敏感性分析和發表偏倚
為了評估單個研究對總體估計的影響，通過將每項納入研究逐一剔除，對剩余研究進行匯總分析。結果表明，沒有一項研究對Meta分析的結果產生方向性改變，說明Meta分析結果較穩健。使用漏斗圖評估發表偏倚，本次研究分別以pCR、PFS和OS繪制漏斗圖，漏斗圖基本對稱，表明存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
TNBC是一種具有高度侵襲性的乳腺癌亞型，長期以來全身治療以化療為主，但療效欠佳。由于其具有較高的突變負荷、PD-L1表達以及腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），TNBC因此成為免疫治療的優勢乳腺癌亞型。近些年，ICIs為代表的新型免疫療法在TNBC治療中蓬勃發展，取得令人滿意的療效[17]。PD-1/PD-L1抑制劑是最為常見的ICIs，但無論是早期還是晚期TNBC，ICIs單藥治療有效率均較低。I期JAVELIN研究顯示PD-L1抑制劑阿維魯單抗在58例TNBC患者中，PD-L1≥10%及<10%兩組患者的客觀緩解率（ORR）分別為44.4%和2.6%[18]。Ib期KEYNOTE-012研究顯示PD-1抑制劑帕博利珠單抗單藥在32例PD-L1陽性患者中的ORR為18.5%[19]。Ⅱ期KEYNOTE-086研究顯示帕博利珠單抗治療PD-L1陽性的mTNBC一線治療有效率為21.4%，三線及以上治療的有效率僅為5.3%[20]。Ⅲ期KEYNOTE-119研究顯示帕博利珠單抗單藥治療既往接受1～2種系統性治療的mTNBC在ORR、PFS和OS上均無顯著改善[21]。從以上研究可以看出，ICIs單藥治療TNBC的療效有限，因此ICIs與其他藥物的聯合治療，成為目前研究的熱點。
化療是TNBC全身治療的主要手段之一，ICIs與化療的聯合應用，可以提高治療效果。SAFIR02、和ALICE等眾多Ⅱ、Ⅲ期RCT證實ICIs聯合化療可以改善晚期轉移性TNBC患者遠期預后。IMpassion130、KEYNOTE-355和TORCHLIGHT三項關鍵Ⅲ期RCT奠定了PD-1/PD-L1聯合化療作為mTNBC一線治療的標準地位。本研究結果顯示，PD-1/PD-L1聯合化療能改善mTNBC治療的PFS和OS。從本研究亞組分析結果可以看出PD-L1陽性表達的患者，PFS和OS均獲益，但是PD-L1陰性表達的患者PFS和OS未獲益，所以對于mTNBC進行ICIs聯合化療治療前，有必要進行PD-L1表達檢測，但是目前關于PD-L1表達的CPS評分的最佳值仍然存在爭議。IMpassion130和IMpassion131試驗是阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇和普通紫杉醇一線治療mTNBC的Ⅲ期臨床試驗，IMpassion130得到陽性結果，而IMpassion131研究卻未達到首要研究終點，可能與化療藥物的不同有關。本研究亞組分析結果顯示：PD-1抑制劑聯合化療和PD-L1抑制劑聯合化療的PFS和OS獲益無統計學差異。從納入研究的結果看在選擇PD-1/PD-L1抑制劑時，度伐利尤單抗可能不是最佳的選擇。因此，ICIs聯合化療治療mTNBC不僅需要考慮優勢人群，而且需要考慮具體的化療藥物和ICIs。
目前，ICIs聯合化療在非mTNBC新輔助治療階段中的應用潛力與價值逐漸凸顯。KEYNOTE-173研究是一項探索帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療TNBC療效和安全性的Ⅰb期研究，納入60例早期TNBC患者，結果顯示整個隊列的pCR率為60%，12個月無事件生存率（EFS）和OS均在90%左右，且不會增加嚴重毒性作用[22]。IMpassion031和I-SPY2兩項研究證實新輔助治療階段應用蒽環為基礎的化療藥物聯合ICIs可以顯著提高TNBC患者pCR率，改善遠期預后。KEYNOTE-522研究進一步發現帕博利珠單抗聯合化療不僅能夠明顯提供TNBC患者的pCR率，而且使殘余腫瘤負荷（RCB）分級降級。本研究結果表明ICIs聯合化療顯著提高TNBC患者的pCR。亞組分析結果發現D-L1陽性患者與PD-L1陰性患者相比pCR無統計學差異，因此對于非mTNBC患者在考慮使用ICIs聯合化療新輔助治療時，無需考慮PD-L1表達狀態。由于PD-L1并不能作為ICIs在TNBC新輔助治療療效的有效預測指標，因此未來需尋找有效的分子標志物來篩選免疫治療的獲益人群。本研究亞組分析結果顯示，對于淋巴結陽性患者，ICIs聯合化療能夠改善TNBC患者的pCR，而對于淋巴結陰性的患者，ICIs聯合化療不能夠改善TNBC患者的pCR。此外亞組分析發現，無論PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑聯合化療均能提高TNBC患者的pCR。總的來說，ICIs聯合化療在TNBC新輔助治療中顯示出一定的療效，這可能與化療導致腫瘤內抗原釋放，進而增強免疫治療的療效相關[23]。以上研究中所用的誘導化療方案及周期都不一樣，未來仍需要大樣本量研究去探索ICIs在TNBC新輔助治療中的療效及安全性。ICIs聯合化療在TNBC輔助治療也進行了探索，IMpassion030研究旨在評估阿替利珠單抗聯合輔助治療與單獨輔助治療相比在TNBC患者中的療效。由于主要終點超過了無效性邊界，獨立數據監查委員會在2023年3月15日的建議報告中稱該研究的招募被永久停止，并且實驗性治療被中止[24]。
在安全性方面，本研究結果發現ICIs聯合化療總體SAEs和irAEs高于單純化療。進一步分析了常見irAEs，主要包括甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥、肺炎以及結腸炎。本研究亞組分析結果表明ICIs聯合化療與單純化療相比在甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥的發生率有明差異，而肺炎和結腸炎的發生無統計學差異。irAEs發生的病理分子學機制存在爭議，可能與T細胞對腫瘤和正常組織共同攜帶抗原的活性增強、炎癥細胞因子增加、已存在的自身抗體的水平升高和補體介導的炎癥反應增強等ICIs所介導的免疫機制有關[25]。總而言之，ICIs聯合化療能夠提高療效，但是免疫治療不可避免會帶來對于人體正常免疫功能的抑制，從而導致相應的免疫相關不良反應的發生。我們在臨床中選擇治療方式時，不但需要根據患者的狀態，適當評估利弊，選擇適當的治療方式，而且毒副反應的監測與預防尤為重要。
本研究的局限性：① 納入的文獻較少；② 臨床研究因隨訪時間不同，可能會導致最終結果的一定偏差；③ 未進行不同轉移部位和治療線數的亞組分析。
綜上所述，ICIs聯合化療新輔助治療非mTNBC患者，能夠顯著提高pCR；ICIs聯合化療能夠延長mTNBC患者PFS和OS。ICIs類藥物聯合化療在改善TNBC預后的同時會增加甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥等不良反應的發生風險，需要早期識別和診療irAEs。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
乳腺癌作為全球女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著全球女性的健康[1]。三陰性乳腺癌（TNBC）約占所有乳腺癌的15%左右，由于雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均為陰性表達，惡性程度高、侵襲性強、缺乏有效的治療靶點，經常規治療后，短時間內仍易出現復發轉移，因此，尋找乳腺癌新的分子靶標和新的療法，對于乳腺癌患者意義重大。近年來，研究發現免疫檢查點抑制劑（ICIs）能夠延長多種實體瘤患者的生存期，為腫瘤治療提供了新的治療策略[2]。程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）抑制劑是目前乳腺癌治療領域應用最為廣泛的ICIs。雖然PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC中開始得到應用[3]，但是目前尚無對于聯合治療和單純化療的療效對比的定論。雖然已有一些新的關于PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療治療TNBC的臨床研究數據公布，但其療效和安全性尚不明確，因此有必要對ICIs（PD-1/PD-L1抑制劑）聯合化療治療TNBC的療效與安全性進行評價。本研究系統評價ICIs聯合化療治療TNBC的療效和安全性，以期為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
ICIs聯合化療與單獨化療比較治療TNBC的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
納入經組織病理學診斷的TNBC患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組患者給予ICIs聯合化療，對照組患者給予化療藥物（紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、卡鉑注射液、表柔比星、環磷酰胺）。
1.1.4 結局指標
① 病理完全緩解率（pCR）；② 無進展生存期（PFS）；③ 總生存期（OS）；④ 嚴重不良事件（SAEs）；⑤ 免疫相關不良反應（irAEs）。
1.1.5 排除標準
① 評論、個案報道、綜述、系統性評價文獻；② 無法獲取全文、數據不全的文獻；③ 無法提取結局指標的文獻；④ 重復發表的文獻；⑤ 非中、英文文獻；⑥ 早期TNBC患者未接受化療和ICIs治療，轉移性TNBC（mTNBC）患者未接受ICIs治療。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集ICIs聯合化療治療TNBC的RCT，檢索時限均從建庫至2024年4月1日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：breast cancer、breast tumor、breast neoplasm、PD-1 inhibitors、PD-L1 inhibitors、chemotherapy、chemo-therapeutics等；中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、化療、化療藥等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧則通過討論或由第三方解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者采用Cochrane系統評價員手冊推薦的5.1.0偏倚風險評估工具對RCT的偏倚風險進行質量評價。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）或風險比（HR）或相對危險度（RR）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。通過漏斗圖檢查數據是否存在潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢出相關文獻2 062篇，經逐層篩選后，最終納入13個RCT[4-16]，包括5 416例患者。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風險評價結果見附件圖2和圖3。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ICIs聯合化療提高TNBC患者的pCR（表2 ）
表2
ICIs聯合化療治療TNBC患者有效性的Meta分析結果
共納入6個RCT[4-6,11,12,14]，包括1 700例早期TNBC患者，隨機效應模型Meta分析結果顯示：試驗組和對照組之間的pCR差異有統計學意義［OR=2.09，95%CI（1.37，3.19），P<0.01］。固定效應模型Meta分析亞組結果提示：PD-L1陽性表達患者試驗組與對照組之間的pCR差異有統計學意義［OR=1.76，95%CI（1.35，2.30），P<0.01］，PD-L1陰性表達患者試驗組與對照組之間的pCR差異有統計學意義［OR=1.44，95%CI（1.02，2.03），P=0.04］，PD-L1陽性患者與PD-L1陰性患者相比pCR差異無統計學意義（P=0.36）；對于淋巴結陽性的患者，試驗組和對照組之間的pCR差異有統計學意義［OR=2.52，95%CI（1.69，3.77），P<0.01］，對于淋巴結陰性的患者，試驗組和對照組之間的pCR差異無統計學意義［OR=1.36，95%CI（0.94，1.97），P=0.10］，淋巴結陽性與淋巴結陰性的患者相比pCR差異有統計學意義（P=0.03）。隨機效應模型Meta分析亞組結果提示：使用PD-1抑制劑聯合化療與PD-L1抑制劑聯合化治療患者的pCR差異無統計學意義（P=0.32）。
2.3.2 ICIs聯合化療延長mTNBC患者的PFS（表2 ）
共納入6個RCT[5-9,13,16]，固定效應模型Meta分析結果顯示：試驗組與對照組之間的PFS差異有統計學意義［HR=0.75，95%CI（0.67，0.83），P<0.01］；固定效應模型Meta分析亞組結果：PD-L1陽性表達患者，試驗組和對照組之間的PFS差異有統計學意義［HR=0.67，95%CI（0.59，0.77），P<0.01］，對于PD-L1陰性表達患者，試驗組和對照組之間的PFS差異無統計學意義［HR=0.92，95%CI（0.81，1.06），P=0.25］；PD-L1陽性患者與PD-L1陰性患者相比PFS差異有統計學意義（P<0.01）；使用PD-1抑制劑聯合化療與PD-L1抑制劑聯合化療治療患者的PFS差異無統計學意義（P=0.19）。
2.3.3 ICIs聯合化療延長mTNBC患者的OS（表2 ）
共納入8個RCT[5-10,13,16]，固定效應模型Meta分析結果顯示：試驗組與對照組之間的OS差異有統計學意義［HR=0.87，95%CI（0.79，0.96），P<0.01］。固定效應模型Meta分析亞組結果顯示：對于PD-L1陽性表達患者試驗組和對照組之間的OS差異有統計學意義［HR=0.76，95%CI（0.65，0.89），P<0.01］，對于PD-L1陰性表達患者試驗組和對照組之間的OS差異無統計學意義［HR=0.99，95%CI（0.86，1.14），P=0.88］。PD-L1陽性患者與PD-L1陰性患者OS差異有統計學意義（P<0.01）；使用PD-1抑制劑聯合化療與PD-L1抑制劑聯合化療治療患者的OS差異無統計學意義（P=0.99）。
2.3.4 安全性
共納入8個RCT[6-9,11,13,15]，包括3 762例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示：試驗組與對照組之間的SAEs［RR=1.36，95%CI（1.09，1.70），P<0.01］（表3）和irAEs［RR=2.98，95%CI（1.66，5.35），P<0.01］（表3）差異有統計學意義。常見irAEs主要包括甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥、肺炎以及結腸炎。隨機效應模型Meta分析亞組結果顯示：試驗組和對照組相比甲狀腺功能減退癥［RR=4.66，95%CI（2.10，10.32），P<0.01］和甲狀腺功能亢進癥［RR=4.24，95%CI（2.00，8.96），P<0.01］的發生率差異具有統計學意義。而肺炎［RR=1.42，95%CI（0.81，2.48），P=0.22］和結腸炎［RR=1.49，95%CI（0.49，4.57），P=0.49］方面的發生率差異無統計學意義（表3）。
表3
ICIs聯合化療治療TNBC患者安全性的Meta分析結果
2.3.5 敏感性分析和發表偏倚
為了評估單個研究對總體估計的影響，通過將每項納入研究逐一剔除，對剩余研究進行匯總分析。結果表明，沒有一項研究對Meta分析的結果產生方向性改變，說明Meta分析結果較穩健。使用漏斗圖評估發表偏倚，本次研究分別以pCR、PFS和OS繪制漏斗圖，漏斗圖基本對稱，表明存在發表偏倚的可能性較小。
3 討論
TNBC是一種具有高度侵襲性的乳腺癌亞型，長期以來全身治療以化療為主，但療效欠佳。由于其具有較高的突變負荷、PD-L1表達以及腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），TNBC因此成為免疫治療的優勢乳腺癌亞型。近些年，ICIs為代表的新型免疫療法在TNBC治療中蓬勃發展，取得令人滿意的療效[17]。PD-1/PD-L1抑制劑是最為常見的ICIs，但無論是早期還是晚期TNBC，ICIs單藥治療有效率均較低。I期JAVELIN研究顯示PD-L1抑制劑阿維魯單抗在58例TNBC患者中，PD-L1≥10%及<10%兩組患者的客觀緩解率（ORR）分別為44.4%和2.6%[18]。Ib期KEYNOTE-012研究顯示PD-1抑制劑帕博利珠單抗單藥在32例PD-L1陽性患者中的ORR為18.5%[19]。Ⅱ期KEYNOTE-086研究顯示帕博利珠單抗治療PD-L1陽性的mTNBC一線治療有效率為21.4%，三線及以上治療的有效率僅為5.3%[20]。Ⅲ期KEYNOTE-119研究顯示帕博利珠單抗單藥治療既往接受1～2種系統性治療的mTNBC在ORR、PFS和OS上均無顯著改善[21]。從以上研究可以看出，ICIs單藥治療TNBC的療效有限，因此ICIs與其他藥物的聯合治療，成為目前研究的熱點。
化療是TNBC全身治療的主要手段之一，ICIs與化療的聯合應用，可以提高治療效果。SAFIR02、和ALICE等眾多Ⅱ、Ⅲ期RCT證實ICIs聯合化療可以改善晚期轉移性TNBC患者遠期預后。IMpassion130、KEYNOTE-355和TORCHLIGHT三項關鍵Ⅲ期RCT奠定了PD-1/PD-L1聯合化療作為mTNBC一線治療的標準地位。本研究結果顯示，PD-1/PD-L1聯合化療能改善mTNBC治療的PFS和OS。從本研究亞組分析結果可以看出PD-L1陽性表達的患者，PFS和OS均獲益，但是PD-L1陰性表達的患者PFS和OS未獲益，所以對于mTNBC進行ICIs聯合化療治療前，有必要進行PD-L1表達檢測，但是目前關于PD-L1表達的CPS評分的最佳值仍然存在爭議。IMpassion130和IMpassion131試驗是阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇和普通紫杉醇一線治療mTNBC的Ⅲ期臨床試驗，IMpassion130得到陽性結果，而IMpassion131研究卻未達到首要研究終點，可能與化療藥物的不同有關。本研究亞組分析結果顯示：PD-1抑制劑聯合化療和PD-L1抑制劑聯合化療的PFS和OS獲益無統計學差異。從納入研究的結果看在選擇PD-1/PD-L1抑制劑時，度伐利尤單抗可能不是最佳的選擇。因此，ICIs聯合化療治療mTNBC不僅需要考慮優勢人群，而且需要考慮具體的化療藥物和ICIs。
目前，ICIs聯合化療在非mTNBC新輔助治療階段中的應用潛力與價值逐漸凸顯。KEYNOTE-173研究是一項探索帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療TNBC療效和安全性的Ⅰb期研究，納入60例早期TNBC患者，結果顯示整個隊列的pCR率為60%，12個月無事件生存率（EFS）和OS均在90%左右，且不會增加嚴重毒性作用[22]。IMpassion031和I-SPY2兩項研究證實新輔助治療階段應用蒽環為基礎的化療藥物聯合ICIs可以顯著提高TNBC患者pCR率，改善遠期預后。KEYNOTE-522研究進一步發現帕博利珠單抗聯合化療不僅能夠明顯提供TNBC患者的pCR率，而且使殘余腫瘤負荷（RCB）分級降級。本研究結果表明ICIs聯合化療顯著提高TNBC患者的pCR。亞組分析結果發現D-L1陽性患者與PD-L1陰性患者相比pCR無統計學差異，因此對于非mTNBC患者在考慮使用ICIs聯合化療新輔助治療時，無需考慮PD-L1表達狀態。由于PD-L1并不能作為ICIs在TNBC新輔助治療療效的有效預測指標，因此未來需尋找有效的分子標志物來篩選免疫治療的獲益人群。本研究亞組分析結果顯示，對于淋巴結陽性患者，ICIs聯合化療能夠改善TNBC患者的pCR，而對于淋巴結陰性的患者，ICIs聯合化療不能夠改善TNBC患者的pCR。此外亞組分析發現，無論PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑聯合化療均能提高TNBC患者的pCR。總的來說，ICIs聯合化療在TNBC新輔助治療中顯示出一定的療效，這可能與化療導致腫瘤內抗原釋放，進而增強免疫治療的療效相關[23]。以上研究中所用的誘導化療方案及周期都不一樣，未來仍需要大樣本量研究去探索ICIs在TNBC新輔助治療中的療效及安全性。ICIs聯合化療在TNBC輔助治療也進行了探索，IMpassion030研究旨在評估阿替利珠單抗聯合輔助治療與單獨輔助治療相比在TNBC患者中的療效。由于主要終點超過了無效性邊界，獨立數據監查委員會在2023年3月15日的建議報告中稱該研究的招募被永久停止，并且實驗性治療被中止[24]。
在安全性方面，本研究結果發現ICIs聯合化療總體SAEs和irAEs高于單純化療。進一步分析了常見irAEs，主要包括甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥、肺炎以及結腸炎。本研究亞組分析結果表明ICIs聯合化療與單純化療相比在甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥的發生率有明差異，而肺炎和結腸炎的發生無統計學差異。irAEs發生的病理分子學機制存在爭議，可能與T細胞對腫瘤和正常組織共同攜帶抗原的活性增強、炎癥細胞因子增加、已存在的自身抗體的水平升高和補體介導的炎癥反應增強等ICIs所介導的免疫機制有關[25]。總而言之，ICIs聯合化療能夠提高療效，但是免疫治療不可避免會帶來對于人體正常免疫功能的抑制，從而導致相應的免疫相關不良反應的發生。我們在臨床中選擇治療方式時，不但需要根據患者的狀態，適當評估利弊，選擇適當的治療方式，而且毒副反應的監測與預防尤為重要。
本研究的局限性：① 納入的文獻較少；② 臨床研究因隨訪時間不同，可能會導致最終結果的一定偏差；③ 未進行不同轉移部位和治療線數的亞組分析。
綜上所述，ICIs聯合化療新輔助治療非mTNBC患者，能夠顯著提高pCR；ICIs聯合化療能夠延長mTNBC患者PFS和OS。ICIs類藥物聯合化療在改善TNBC預后的同時會增加甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥等不良反應的發生風險，需要早期識別和診療irAEs。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
