肺結核患者進展為重癥后死亡率大幅增加，已成為實現2035年終止結核病流行目標的重大阻礙。截至目前，國內外尚無針對成人重癥肺結核的明確定義及診斷標準，對臨床重癥肺結核患者的早期診斷和及時治療產生明顯不利的影響。為提高重癥肺結核患者的救治水平、降低死亡率、改善預后，中國研究型醫院學會結核病學專業委員會聯合深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心牽頭制訂《中國成人重癥肺結核定義和診斷指南》，旨在指導和規范重癥肺結核的定義與診斷，從而提高我國臨床重癥肺結核的診治水平，最大程度使患者獲益。
引用本文： 中國研究型醫院學會結核病學專業委員會, 國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市第三人民醫院/深圳市結核病臨床醫學研究中心. 中國成人重癥肺結核定義和診斷指南（2023）. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(12): 1365-1375. doi: 10.7507/1672-2531.202409195 復制
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世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發布的《2023全球結核報告》顯示[1]，全球約有1 060萬人患有結核病，2022年新發結核病患者約為750萬，這是WHO自1995年全球結核病監測以來的最高數字，發病率在2020—2022年間增加了3.9%。中國作為全球30個結核高負擔國家之一，2022年約有74.8萬新發結核病患者，占全球發病數的7.1%。肺結核作為最主要的結核病，有1%～3%的患者可能因為各種原因進展為重癥肺結核，而重癥肺結核患者的病死率遠遠高于普通肺結核患者。
臨床上重癥肺結核患者肺部病變范圍廣泛，可伴有明顯的結核中毒癥狀，嚴重者可能出現呼吸循環衰竭，甚至危及生命，多數患者需入住重癥監護室（intensive care unit，ICU）治療且預后不良，因此早期識別重癥肺結核患者，對提高患者治療效果和改善預后至關重要。重癥肺結核臨床上目前暫無明確的定義和診斷標準，部分研究將出現呼吸功能衰竭、多系統功能衰竭、中樞神經系統感染導致意識障礙，需要入住ICU進行加強治療的患者定義為重癥肺結核[2-5]；也有研究認為肺結核病灶范圍在3個肺野以上，病灶斑片狀并伴有壞死、空洞、實變等病變的患者定義為重癥肺結核[6,7]。但目前尚無達成共識的定義和診斷標準，嚴重阻礙了臨床實踐中對重癥肺結核患者的識別、診斷和治療，為解決這一問題，中國研究型醫院學會結核病學專業委員會聯合國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市第三人民醫院/深圳市結核病臨床醫學研究中心牽頭制訂《中國成人重癥肺結核定義和診斷指南》，旨在指導和規范重癥肺結核的定義與診斷，從而提高重癥肺結核的診治水平，最大程度使患者獲益。
1 指南制訂過程
本指南由中國研究型醫院學會結核病學專業委員會聯合國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市第三人民醫院/深圳市結核病臨床醫學研究中心發起，蘭州大學健康數據科學研究院、甘肅省循證醫學重點實驗室提供方法學支持。啟動時間為2022年1月，定稿時間為2023年8月。本指南的制訂基于2014年WHO發布的《指南制訂手冊》[8]，以及2016年中華醫學會發布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》，并依據指南研究與評價工具[9]（apraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ）和衛生保健實踐指南的報告條目國際指南報告規范[10]（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）的具體要求進行報告。
1.1 指南制訂工作組的組建
成立了由結核、呼吸、重癥及循證醫學等多學科專家組成的指南制訂工作組，主要分為：指導委員會、秘書組、證據評價組、共識組和外審組。所有工作組成員均填寫了利益沖突聲明表，經指導委員會評估，不存在與本指南相關的利益沖突。
1.2 指南的注冊
本指南已在國際實踐指南注冊平臺（international practice guidelines registry platform，IPGRP）進行了中、英文雙語注冊（注冊號：IPGRP-2022CN），并提交了指南制訂計劃書。
1.3 指南的使用者與目標人群
本指南供各級醫療機構的結核科、感染科、急診科、呼吸與危重癥醫學科、感染ICU等涉及重癥肺結核診療的專業人員使用，目標人群為成人重癥肺結核患者。
1.4 臨床問題的遴選和確定
本指南通過文獻回顧和專家咨詢遴選醫師關注的臨床問題，首先系統回顧結核病、呼吸危重癥領域已發表的指南，結合對部分結核、感染、呼吸、重癥專家的咨詢，工作組初步擬定了臨床問題清單，通過問卷調查的形式對臨床問題重要性進行調研，最終按照專家調研排序結果結合專家組會議討論的方式確定本指南擬解決的10個臨床問題。
1.5 證據的檢索與篩選
證據組按照人群、干預、對照、結局（population, intervention, comparison, outcome，PICO）原則對最終納入的10個臨床問題進行解構，并根據解構的具體問題檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，納入重癥肺結核相關研究，研究類型包括系統評價、Meta分析、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、隊列研究、病例-對照研究和其他描述性研究。此外，補充檢索谷歌學術并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均為建庫至2022年9月1日。計算機檢索以主題詞結合自由詞的方式進行，中、英文檢索詞包括：結核、重癥、呼吸衰竭、氣胸、多器官功能衰竭、肺源性心臟病、tuberculosis、severe、serious、intensive care、critical care、respiratory failure、mechanical ventilation、hospitalization、respiratory distress syndrome、multiple organ failure、pulmonary heart disease、pneumothorax等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
采用系統評價偏倚風險評價工具2（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR 2）[11]、Cochrane偏倚風險評價工具（risk of bias，ROB）[12]、診斷準確性研究的質量評價工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2）[13]、紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[14]，加拿大衛生經濟研究所量表（Institute of Health Economics，IHE）[15]分別評估納入系統評價、RCT、診斷準確性研究、隊列研究和病例-對照研究、病例系列和病例報告的方法學質量。使用牛津大學循證醫學中心制訂的證據分級和推薦強度標準[16]（表1）進行證據評估。
表1
2009版本英國牛津大學循證醫學中心證據分級和推薦強度標準
1.6 推薦意見的形成
指南指導委員會、秘書組和證據組基于國內外現有證據，結合患者的偏好與價值觀、干預措施的成本和利弊后，形成初步的推薦意見和推薦依據。32位共識組專家于2023年8月1日進行了推薦意見的德爾菲調研，共收集到22條專家修改意見，專家組結合修改意見進一步對推薦意見進行完善，最終就所有推薦意見達成共識（專家共識度為達成一致的專家數量占專家組總人數的百分比，當專家共識度>75%，則認為達成共識）。
1.7 指南的撰寫與外審
推薦意見達成共識后，指南制訂工作組參考RIGHT完成指南初稿的撰寫，并提交外審組專家進行審閱，根據其反饋意見進行修改完善，最后形成指南終稿。
1.8 指南的更新
本指南計劃在3～5年內按照國際指南更新方法和流程對推薦意見進行更新。
2 推薦意見
2.1 臨床問題1：重癥肺結核的定義是什么？
推薦意見：發生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的活動性結核病變，出現嚴重低氧血癥或急性呼吸衰竭需要通氣支持，或者出現低血壓、休克等循環衰竭表現和其他器官功能障礙者（5，D）。
推薦依據：經過系統檢索和篩選后，從納入文獻中獲取已有的對重癥肺結核的定義[17-27]（詳見表2），進行要素提取后匯總分析，經專家討論后定義重癥肺結核。
表2
文獻中重癥肺結核定義及出現頻次
2.2 臨床問題2：重癥肺結核有哪些癥狀？
推薦意見：主要癥狀：咳嗽、咳痰、發熱、氣促、氣喘、呼吸困難、胸悶、胸痛、咯血等（4，C）。伴隨癥狀：神志改變、盜汗、乏力、食欲不振、體重下降等（4，C）。
推薦依據：結核病是結核分枝桿菌侵入人體引起的一種慢性傳染病。當機體免疫力下降時極易發病，可出現結核中毒癥狀。為遏制結核病，中國及WHO均出臺了相關診治指南。2017年《肺結核診斷標準（WS 288—2017）》[28]及2022年WHO consolidated guidelines on tuberculosis[29]指出肺結核診斷標準中患者癥狀包括咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、氣促以及盜汗、午后發熱等。2012年一項觀察性研究基于14 623例肺結核患者的數據進行分析，發現肺結核患者有87.2%出現咳嗽咳痰，咯血占12.4%，發熱占58.9%，胸痛占17.8%，乏力占53.5%，納差占34.4%，盜汗占40%[30]。2018年一項觀察性研究對72例涂陽肺結核患者進行了回顧性分析，發現93.1%的患者出現咳嗽咳痰，其他癥狀的出現比例依次為乏力（50%）、納差（44.4%）、體重減輕（44.4%）、胸悶（44.4%）、發熱（33.3%）、盜汗（27.8%）、咯血（16.7%）、胸痛（9.7%）、呼吸困難（6.9%）[31]。2020年的一項觀察性研究分析了444例青年重癥肺結核的臨床特點，結果顯示常見的癥狀有咳嗽（78%）、發熱（34.8%）、胸痛胸悶（37.9%），部分患者還出現了咯血（12.9%）、盜汗（12.1%）、乏力（18.9%）、體重下降（25%）、納差（13.6%）等癥狀[20]。2019年一項研究分析了肺性腦病患者的臨床特點，顯示重癥肺結核患者肺通氣功能受限，易出現二氧化碳潴留，從而導致肺性腦病。了解重癥肺結核患者的神志改變，警惕合并肺性腦病的可能，對預后至關重要[32]。綜合以上，重癥肺結核患者常見的癥狀有咳嗽、咳痰、發熱、氣促、氣喘、呼吸困難、胸悶、胸痛、咯血、神志改變、盜汗、乏力、食欲不振、體重下降等。
2.3 臨床問題3：重癥肺結核有哪些體征？
推薦意見：重癥肺結核患者的主要體征有：① 呼吸頻率>30次/min（5，D）；② 出現中樞神經系統癥狀（意識障礙、譫妄、幻覺、頭痛）（5，D）；③ 靜息狀態下，吸氣時手指測血氧飽和度≤93%（5，D）；④ 病變累及氣管、支氣管，引起局部狹窄時，聽診可聞及固定、局限性的哮鳴音。當引起肺不張時，可表現氣管向患側移位，患側胸廓塌陷、肋間隙變窄、叩診為濁音或實音、聽診呼吸音減弱或消失。病變累及胸膜時，早期于患側可聞及胸膜摩擦音，隨著胸腔積液的增加，患側胸廓飽滿，肋間隙增寬，氣管向健側移位，叩診呈濁音至實音，聽診呼吸音減弱至消失（5，D）。
推薦依據：2016年發表的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》指出重癥社區獲得性肺炎的診斷標準為：符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察，積極救治，有條件時收住ICU治療。主要標準：① 需要氣管插管行機械通氣治療；② 膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：① 呼吸頻率≥30次/分；② 氧合指數≤250 mmHg；③ 多肺葉浸潤；④ 意識障礙和（或）定向障礙；⑤ 血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥ 收縮壓<90 mmHg需要積極的液體復蘇[33]。重癥肺結核屬于肺部重癥感染的一種類型，臨床體征與肺部重癥感染體征相仿。重癥肺結核患者可能出現中樞神經系統癥狀，2018年發表的一項研究顯示，在44例重癥結核合并糖尿病的患者中，17例（38.6%）出現了譫妄[34]；2020年發表的一項針對危重癥肺結核孕產婦的研究顯示，在30例研究對象中有3例（10%）出現了意識障礙[35]。2017年中國肺結核診斷衛生行業標準中提及肺結核體征，病變累及氣管、支氣管，引起局部狹窄時，聽診可聞及固定、局限性的哮鳴音。當引起肺不張時，可表現氣管向患側移位，患側胸廓塌陷、肋間隙變窄、叩診為濁音或實音、聽診呼吸音減弱或消失。病變累及胸膜時，早期于患側可聞及胸膜摩擦音，隨著胸腔積液的增加，患側胸廓飽滿，肋間隙增寬，氣管向健側移位，叩診呈濁音至實音，聽診呼吸音減弱至消失。重癥肺結核時病變常累及氣道及胸膜，可出現上述的體征[28]。
2.4 臨床問題4：重癥肺結核的診斷標準是什么？
推薦意見：主要診斷指標：需要有創機械通氣治療（5，D）；合并一個或多個器官衰竭（5，D）。次要診斷指標：呼吸頻率>30次/分（5，D）；氧合指數≤250（5，D）；動脈血氧分壓（PaO2）≤60 mmHg（5，D）；血尿素氮≥7.14 mmol/L（5，D）；收縮壓<90 mmHg（5，D）；出現中樞神經系統癥狀（意識障礙、譫妄、幻覺、頭痛）（4，C）；肺部病灶≥3個肺野或≥50％肺野（3b，B）；存在嚴重營養不良情況（5，D）。
符合以上1項主要標準或≥3項次要標準者均可診斷為重癥肺結核。
推薦依據：2016年發表的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》指出重癥社區獲得性肺炎的診斷標準為：符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察、積極救治，有條件時收住ICU治療。主要標準：① 需要氣管插管行機械通氣治療；② 膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：① 呼吸頻率≥30次/分；② 氧合指數≤250 mmHg；③ 多肺葉浸潤；④ 意識障礙和（或）定向障礙；⑤ 血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥ 收縮壓<90 mmHg需要積極的液體復蘇[33]。
重癥肺結核患者可能出現中樞神經系統癥狀，2018年發表的一項研究顯示，在44例重癥結核合并糖尿病的患者中，17例（38.6%）出現了譫妄[34]；2020年發表的一項針對危重癥肺結核孕產婦的研究顯示，在30例研究對象中有3例（10%）出現了意識障礙[35]。此外，重癥肺結核患者可能因為長期使用抗結核藥，存在一定程度的肝損害，尤其是本身患有肝病的患者，嚴重時容易并發肝性腦病，出現一系列中樞神經系統癥狀[36]。在病灶范圍方面，2023年的一項研究對154例老年肺結核患者進行了分析，結果顯示大多數患者的病灶≤2個（119例，77%），僅35例患者（23%）累計≥3個肺野[37]。2013年的一項描述性研究中，將肺部病變范圍≥3個肺野作為重癥肺結核合并呼吸衰竭的診斷標準之一[38]，2018年一項重癥肺結核患者死亡危險因素的分析顯示，病變范圍>3個肺野是重癥肺結核患者死亡的獨立危險因素[39]。2021年一項對于重癥肺結核合并真菌感染患者進行的分析顯示，有56%研究對象病灶涉及3個肺野以上[40]。
2022年發表的《結核病營養治療專家共識》中指出確診結核病的住院患者應該進行營養風險篩查，在確定實施營養治療前應進行營養評定。另外，對于采用機械通氣的結核病患者推薦在進入ICU 48 h內開始給予營養治療。據此，重癥肺結核患者往往存在較為嚴重的營養不良情況或風險，需要從膳食調查、人體測量、實驗室監測、臨床癥狀和體征觀察四個方面評定患者的營養狀況，了解肺結核患者的基本情況，以便于開展后續治療工作[41]。
根據本指南課題組制作的Meta分析發現，大約51.68%的重癥肺結核患者可能存在并發其他感染的情況，包括真菌感染與細菌感染[17,39,42-53]。
1995年，Marshall提出并建立了多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction score，MODS）評分量表，可用于評估患者的MODS情況，預測患者預后[54]。在重癥肺結核患者中，也可以利用此評分判斷患者的器官衰竭情況，及時采取相應干預措施。
2.5 臨床問題5：重癥肺結核應做哪些影像學診斷？
推薦意見：重癥肺結核主要的影像學檢查方法為胸部X線和肺部CT，在時間緊急、肺臟受損等特殊情況下可應用超聲進行輔助（2b，B）。重癥肺結核常見的影像學特征有：① 病灶分布廣泛，常累及≥3個肺野；② 可出現肺毀損，表現為增殖、實變、空洞、纖維硬變鈣化等（3b，B）。
推薦依據：2001年，中華醫學會結核病學分會制訂的《肺結核診斷和治療指南》推薦胸部X線作為肺結核影像診斷的主要手段。并將肺結核胸部X線的表現總結為：① 多發生在肺上葉尖段、肺下葉背段、后基底段；② 病變可局限也可多肺段侵犯；③ X線影像可呈多形態表現（即同時呈現滲出、增殖、纖維和干酪性病變）；④ 易合并空洞；⑤ 可伴有支氣管播散灶；⑥ 可伴有胸腔積液、胸膜增厚與粘連；⑦ 呈球形病灶；⑧ 病變吸收慢（一個月內變化較小）[55]。后續的研究發現，以痰培養陽性作為結核病診斷的金標準時，行胸部X線檢查的靈敏度（79.4%）和特異度（73.8%）均較高[56,57]。同時，CT作為最常用的影像工具之一，在肺部較小病灶及肺部彌漫性結節病變的早期方面，比胸部平片有更高的敏感度，因此，肺部CT也是診斷結核病的重要手段之一[58]。胸部CT掃描在以下情況下也具有補充性診斷價值：① 發現胸內隱匿部位病變，包括器官、支氣管內的病變；② 早期發現肺內粟粒陰影；③ 診斷有困難的腫塊陰影、空洞、孤立結節和浸潤陰影的鑒別診斷；④ 了解肺門、縱膈淋巴結腫大情況，鑒別縱膈淋巴結結核與腫瘤；⑤ 少量胸腔積液、包裹積液、葉間積液和其他胸膜病變的檢出；⑥ 囊腫與實體腫塊的鑒別[55]。
肺結核患者的影像學表現可多樣，從滲出、實變到空洞、小葉中心性結節、纖維化均可見。重癥肺結核的胸部影像學表現中，常觀察到病灶范圍較廣，涉及多葉、多段，常累及≥3個肺野；患者常有肺實質的受損，肺毀損發生率較高，可見增殖性病灶、實變性病灶、空洞病灶、纖維硬變鈣化灶，這些病灶相互共存并常影響到肺部的正常形態和功能，另外，重癥肺結核常常伴隨著胸膜肥厚、肺氣腫、肺大泡、支氣管擴張或狹窄等并發癥[40,46,59,60]。
根據本指南課題組制作的Meta分析發現，共有4項研究報告了重癥肺結核患者中病灶涉及3個肺野以上的患者數量[39,40,42,51]，74.95%［95%CI（55.22%，90.46%）］的重癥肺結核患者病灶涉及3個肺野以上。共有6項研究報告了重癥肺結核患者中肺實變的發生率[42,46,53,61-63]，66.62%［95%CI（48.13%，82.90%）］的重癥肺結核患者存在肺實變的情況。2013年，一篇納入30例患者的病例系列研究中，出現薄壁纖維空洞的重癥肺結核患者達到了93.3%，30例（100%）重癥肺結核患者均出現了滲出、增殖、纖維化的情況[53]。
2.6 臨床問題6：重癥肺結核的病原學檢查和分子生物學檢查。
推薦意見：建議重癥肺結核患者首先進行分枝桿菌培養及表型藥敏試驗，同時可進行分子藥敏試驗，作為耐藥結核病快速篩查方法和（或）傳統表型藥敏檢測的補充（5，D）。
推薦依據：肺結核的診斷通常以病原學檢查（包括細菌學檢查和分子生物學檢查）為主，結合流行病史、臨床表現、胸部影像、相關的輔助檢查及鑒別診斷等，進行綜合分析做出診斷。2017年，中華人民共和國衛生行業標準（結核病分類）推薦的檢查方法有病原學和其他檢查（包括病理學、血清學、結核菌純蛋白衍生物PPD試驗、γ-干擾素釋放試驗）[64]。重癥肺結核死亡率較高，且死亡與多種危險因素有關[39]，應借助目前相關技術盡早開展結核分枝桿菌的菌型初步鑒定和藥敏監測，及時調整抗結核方案，以降低死亡率，其病原學檢查主要包括細菌學檢查、分子生物學檢查。
細菌學檢查：檢測方法主要包括痰涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養、菌種鑒定和藥物敏感性試驗。需注意的是菌種鑒定、藥物敏感試驗的前提是結核菌培養陽性，且結核培養時間可能較長。對于重癥肺結核患者需行進一步分枝桿菌菌種鑒定以鑒別結核分枝桿菌以及非結核分枝桿菌感染，同時，重癥肺結核患者易繼發或伴發非結核分枝桿菌感染，需進行菌種鑒定以鑒別菌種感染和合并感染。
分子生物學：根據診斷目的不同，分子生物學診斷技術主要包括3大類：MTB病原學檢測、耐藥性診斷以及分枝桿菌菌種鑒定[65]。重癥肺結核患者部分為復治患者，易發生抗結核藥物耐藥基因突變導致耐藥[66]。我國目前常用藥物敏感試驗主要為表型藥物敏感試驗和分子藥物敏感試驗。表型藥物敏感試驗為當前敏感試驗的金標準，但培養時間較長；分子藥物敏感試驗具有快速、敏感的優點，但目前可檢測的耐藥基因種類有限。常用分子藥物敏感檢測種類有利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺、氟喹諾酮類等，其診斷耐藥敏感度均不能達到100%，如最常用的GeneXpert MTB/RIF利福平耐藥敏感度為87.1%[67]。分子生物學檢查亦可以化驗體液標本，但對于胸腔積液、腹水或腦脊液等體液性樣本，含菌量較低，所需樣本量大，且陽性率可能較低。
重癥患者若經濟條件允許，建議在進行分枝桿菌培養及表型藥敏試驗的同時，應同時進行分子藥敏試驗，其可作為耐藥結核病快速篩查方法和（或）傳統表型藥敏檢測的補充，能盡可能早期確診耐藥結核病，指導臨床化療方案的制定[68]。
2.7 臨床問題7：重癥肺結核患者的生化指標？
推薦意見：重癥結核患者常出現降鈣素原（procalcitonin，PCT）和C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）升高，PCT升高提示預后不良，建議采用連續測量方案監測重癥肺結核患者PCT水平（3a，B）。
推薦依據：肺結核的病變進展、加重、死亡的機制較為復雜，目前尚未完全明確，缺乏敏感且特異的生物標志物用于監測和預警肺結核的進展和死亡。盡管影像學檢查對于判斷肺結核患者的嚴重程度非常重要，但有些影像學表現類似的患者臨床癥狀卻不盡相同，故生化指標對于評估患者的病情同樣具有重要意義。目前臨床用于判斷肺結核嚴重程度的常用生化指標包括PCT、CRP[69]。
PCT是一種氨基酸多肽類物質，由神經內分泌細胞產生，在生理情況下血清PCT水平幾乎不升高[70]。當機體受到細菌感染時，全身多種組織和細胞可在炎癥細胞和細菌分泌的內外毒素的刺激下大量合成PCT，導致感染早期PCT水平迅速升高。系統評價顯示，在感染結核桿菌時，血清PCT水平升高是預后的危險因素，其在評估臨床療效和預后的敏感性均較高[71,72]。一項2008年的RCT表明，基于連續PCT測量的方案可以縮短嚴重敗血癥和感染性休克患者的抗生素治療時間和暴露時間，而不會造成明顯的傷害[73]。
一項回顧性研究發現重癥肺結核患者的CRP水平均明顯高于輕癥肺結核患者，且CRP水平是肺結核預后不良的獨立危險因素[74]。而且CRP水平還有助于判斷肺結核患者是否合并革蘭氏陰性菌感染，有利于協助臨床醫師及時選擇合理的抗生素進行治療[74]。
2.8 臨床問題8：重癥肺結核的免疫學指標。
推薦意見：診斷重癥肺結核可參考的免疫學指標有：外周血CD4+T淋巴細胞計數降低、CD3+T淋巴細胞計數降低、CD8+T淋巴細胞計數上升以及CD4+/CD8+水平降低（4，C）。
推薦依據：隨著免疫學研究的深入和免疫技術的發展，臨床免疫學檢測具有較高的特異性和敏感性，因此被廣泛用于感染性疾病、自身免疫性疾病、變態反應性疾病、腫瘤等的診斷、鑒別診斷和預后判斷，以及移植后免疫監測。常見的免疫學指標包括體液免疫檢測（免疫球蛋白、補體）、細胞免疫檢測（T淋巴細胞亞群、B細胞分化抗原、NK細胞、細胞因子）、腫瘤標志物、自身抗體、感染免疫指標等[75]。重癥肺結核的免疫學評估指標包括外周血CD4+T淋巴細胞計數、CD3+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數以及CD4+/CD8+水平。
一項樣本量為85例的觀察性研究顯示，結核病的嚴重程度與總淋巴細胞、CD4+T細胞計數的下降相關[76]。另一項2019年的觀察性研究，通過比較126例ICU住院的結核病患者及62例普通病房住院的結核病患者，發現ICU的結核病患者外周血CD4+T淋巴細胞計數明顯低于普通病房的結核病患者，且在重癥肺結核患者中，隨著急性生理學和慢性健康狀況評分2（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）的增高，CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+水平逐漸降低，預后越差[77]。同樣地，一項2020年的觀察性研究通過對比106例重癥肺結核患者與100名健康體檢者的化驗結果及APACHE Ⅱ評分，發現重癥肺結核患者T細胞亞群數值嚴重降低，且病情越嚴重數值越少，提示患者預后不良。且隨著 APACHE Ⅱ評分的增高，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均逐漸降低（P<0.05），CD8+水平逐漸升高（P<0.05）[78]。還有一項觀察性研究通過89例重癥肺結核患者的病歷資料，比較并分析不同水平APACHE Ⅱ評分、MODS評分、病情結局與外周血T細胞亞群水平的關系，發現死亡組患者外周血T細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+及NK細胞均低于存活組患者（P<0.05），CD4+/CD8+高于存活組患者（P<0.05）[79]。
除了T淋巴細胞亞群，外周血IFN-γ也可作為重癥肺結核可參考的免疫學指標。一項回顧性研究通過比較92例重癥肺結核患者及42例正常健康人的臨床資料，發現重癥肺結核患者外周血單個核細胞Blimp1、IFN-γ、IL-10水平呈高表達狀態，且其高表達與預后密切相關[80]。另一項回顧性研究通過比較生存組（n=71）和死亡組（n=31）重癥肺結核患者的臨床資料，發現外周血IFN-γ、IL-10水平表達異常與重癥肺結核患者病情嚴重程度呈正相關，對患者死亡預后具有一定的預測價值。其中IL-10與APACHE Ⅱ評分呈正相關（r=0.392、0.333，P<0.05），IFN-γ、IFN-γ/IL-10與APACHE Ⅱ評分呈負相關（r=?0.328、?0.352，P<0.05）；多因素logistic回歸分析顯示，IFN-γ/IL-10與重癥肺結核患者預后死亡具有相關性（P<0.05），通過繪制IFN-γ/IL-10預測患者預后死亡的ROC曲線，其AUC為0.802[81]。
2.9 臨床問題9：重癥肺結核患者可參考使用的量表。
推薦意見：APACHE Ⅱ評分和多器官功能障礙評分（sequential organ failure assessment，SOFA）評分可作為評估重癥肺結核患者疾病嚴重程度和預后的工具，臨床診斷和治療決策還需在評分基礎上綜合考慮其他相關因素（2a，B）。
推薦依據：重癥肺結核患者的病情可能迅速惡化并導致多器官功能障礙，因此評估重癥肺結核患者的疾病嚴重程度和預后對于制定適當的治療策略至關重要。在臨床實踐中，已有多項量表和評分工具被研發和應用于重癥患者的評估和監測[82-85]。其中，APACHE Ⅱ評分綜合考慮患者的生理指標、慢性病情況和年齡等因素，反映患者的整體健康狀況，是臨床上常用的疾病嚴重程度和預后評估工具。APACHE Ⅱ評分主要包括3部分：急性生理學評分、年齡評分和慢性健康狀況評分，總分范圍為0～71分，總分越高表示患者病情越嚴重，預后越差。一般在患者入ICU的最初24小時內完成首次評分，用來預測患者的預后和生存率，之后不做常規重復評分。在重癥肺結核患者中，APACHE Ⅱ評分的應用已得到廣泛研究。多項研究表明，較高的APACHE Ⅱ評分的肺結核患者，在住院期間院內細菌性、真菌性肺炎的發生率也更高[40,86]。同時，2018年的2項觀察性研究顯示，重癥肺結核患者的APACHE Ⅱ評分高與住院時間和病死率存在顯著的相關關系。其中納入267例肺結核患者的病例系列研究中，APACHE Ⅱ評分>25分的患者病死率為27.04%，而APACHE Ⅱ評分≤25分的患者病死率為7.41%[39,87]。因此，建議將APACHE Ⅱ評分作為評估重癥肺結核患者疾病嚴重程度和預后的參考工具，幫助醫生制定個體化的治療方案。SOFA是一種用于評估多器官功能障礙程度的工具，尤其適用于重癥患者。它通過評估心血管、呼吸、腎臟、凝血、肝臟和神經系統等六個器官系統的功能狀態，提供了全面的器官功能評估，針對每個系統的功能狀態進行0～4分的評分，總分范圍為0～24分，總分越高則代表器官功能衰竭程度越嚴重。首次評分通常在進入ICU時進行，此后每24小時評估1次，以動態評估患者器官功能的變化及病情進展，也可在患者病情明顯變化時重復評分。研究表明，重癥肺結核患者的SOFA評分與病死率和住院時間之間存在顯著的相關性[88,89]。一項2023年的觀察性研究經過logistic回歸分析表明[90]，SOFA評分增高是重癥肺結核患者不良預后的獨立危險因素，ROC曲線AUC為0.905。因此，SOFA評分也可用于評估重癥肺結核患者的多器官功能狀態，幫助醫生更好地了解病情并制定治療方案。
需要注意的是，2016年的一項研究發現，APACHE Ⅱ評分可能低估了肺結核患者的死亡率，并且最初的單一的APACHE Ⅱ評分可能無法反映ICU入院后或疾病進展期間發生變化的所有變量[91]。同時，SOFA評分或APACHE Ⅱ評分聯合其他檢查（如血清ALB水平等），較單一評分工具，均體現了對重癥肺結核患者預后更高的預測價值[90]。因此，評分工具僅作為輔助工具使用，臨床醫生還需綜合考慮患者的臨床表現和其他相關因素來做出最終的診斷和治療決策。
2.10 臨床問題10：重癥肺結核患者的營養狀況評估。
推薦意見：建議結核病重癥患者同時使用營養風險篩查評分簡表（NRS 2002）與NUTRIC Score進行營養風險評分，NRS 2002≥5分或NUTRIC Score≥6分（不考慮IL-6則應≥5分）的患者存在高營養風險，應給予早期營養支持治療改善臨床結局（3b，B）。
推薦依據：結核病與機體營養狀態之間存在著雙向的關系，相互影響，互為因果。結核病可以導致營養風險發生，易出現營養相關性疾病，如營養缺乏、免疫功能低下、電解質紊亂等；反之，營養狀況差可導致機體淋巴細胞減少、細胞免疫功能低下、易患結核病和其他感染性疾病。研究表明，營養不良狀態是影響成人結核病重癥患者預后及死亡的獨立危險因素[6,7,92]。因此，營養篩查、營養評定和營養管理對于結核病重癥患者至關重要[41,93,94]。
營養篩查是營養診療的第一步，目前有很多用于營養風險篩查的量表或工具，但只有NRS 2002與NUTRIC Score同時納入營養狀態評分與疾病狀態評分[95,96]。NRS 2002是唯一通過循證醫學方法建立的營養篩查方法，其敏感度和特異度均較高，可評估營養風險與臨床結局的相關性[97]。NRS 2002經過128篇RCT進行回顧性的有效性驗證，具有較高的臨床實用性和有效性[98]。對住院患者進行NRS 2002篩查結果顯示，具有營養風險的患者通過營養治療可改善臨床結局，包括降低感染性并發癥的發生率、提高活動能力、縮短住院時間和降低再住院率等[99]。因此，結核病住院患者的營養風險篩查可以使用NRS 2002。NRS 2002≥3分的患者被認為存在營養風險，與內科急癥住院患者30天內病死率、再住院率顯著正相關，與非住院時間呈負相關[100]，結合臨床，給予營養支持可改善臨床結局[97]。NUTRIC Score適用于ICU病情危重、意識不清的臥床患者的營養風險評估，能彌補常用營養風險篩查工具的缺陷，其評估內容包括患者年齡、疾病嚴重程度、器官功能情況、并發癥、炎癥指標及入住ICU前的住院時間等[96]。NUTRIC Score≥6分（不考慮IL-6則應≥5分）與內科ICU患者28天病死率具有獨立正相關[101]。與NRS 2002評分相比，NUTRIC Score與蛋白質及能量供給不足的關系更為密切[102]，提示使用NUTRIC Score對ICU患者進行營養風險篩查可能更有優勢，但目前尚缺乏高質量的前瞻性研究比較NUTRIC Score和NRS-2002在指導營養干預策略上的優劣性。NRS 2002≥5分或NUTRIC Score≥6分（不考慮IL-6則應≥5分）的患者被認為存在高營養風險[95,96]。對于高營養風險的患者給予早期營養支持治療可減少院內感染、減少并發癥及降低病死率[101,103]。綜上所述，建議結核病重癥患者同時使用NRS 2002與NUTRIC Score進行營養風險評分[104]，NRS 2002≥5分或NUTRIC Score≥6分（不考慮IL-6則應≥5分）的患者存在高營養風險，應給予早期營養支持治療改善臨床結局。
3 小結
本指南是嚴格遵循臨床實踐指南制訂方法形成的首部成人重癥肺結核診斷指南，旨在實現重癥肺結核患者的早期診斷和及時治療，為臨床實踐提供指導。在指南制訂過程中，專家們廣泛參與及討論，發現當前已有研究結果與臨床需求仍有差距，未來在重癥肺結核這一領域還需要開展更多高質量的臨床研究，進一步遏制結核病的流行，推進建設健康中國戰略。
指南工作組名單
首席臨床專家：李國保（深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心）
首席方法學家：陳耀龍（蘭州大學健康數據科學研究院、甘肅省循證醫學重點實驗室）
指導委員會：盧水華、李國保（深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心），陳耀龍（蘭州大學健康數據科學研究院、甘肅省循證醫學重點實驗室），李同霞（青島市中心醫院北部院區），吳文娟（武漢市金銀潭醫院），孫文青（山東省公共衛生臨床中心）
共識專家組：李國保、高文英、劉智、柯學（深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心），李同霞、蘇海濤、宋修爽（青島市中心醫院北部院區），吳文娟、張麗（武漢市金銀潭醫院），孫文青、邊鵬飛（山東省公共衛生臨床中心），趙愛斌、趙玉霞（太原市第四人民醫院），郭玉琪、孫萬里（西安市胸科醫院），孫德斌、徐妍（沈陽市第十人民醫院），丁立（中山大學附屬第五醫院），林霏申（南京市第二醫院），吳素芳（汕頭市第三人民醫院），陳洪德（成都市公共衛生臨床醫療中心），黃戈（佛山市第四人民醫院），毛敏杰（杭州市紅十字會醫院），陳瑛（河南省胸科醫院），張瀚文（黑龍江省傳染病防治院），謝周華（南寧市第四人民醫院），李鋒（上海市公共衛生臨床中心），李劍鵬（梧州市第三人民醫院），徐思成（新疆醫科大學第一附屬醫院），買爾旦（新疆醫科大學第八附屬醫院），黃穎新（長春市傳染病醫院），裴異（長沙市中心醫院），夏勇（重慶市公共衛生醫療救治中心）
證據和秘書組：王玲、吳守媛、賀洪峰、朱迪、王曄、張化語（蘭州大學公共衛生學院），李雪、黃嘉敏、邱露露、李劍、傅佳鵬、黃國儀、吳芃瑤、張蘭萍（深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心）
外審組：林明貴（清華大學長庚醫院），丁衛民（首都醫科大學北京胸科醫院），何文俊（南方醫科大學）
世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發布的《2023全球結核報告》顯示[1]，全球約有1 060萬人患有結核病，2022年新發結核病患者約為750萬，這是WHO自1995年全球結核病監測以來的最高數字，發病率在2020—2022年間增加了3.9%。中國作為全球30個結核高負擔國家之一，2022年約有74.8萬新發結核病患者，占全球發病數的7.1%。肺結核作為最主要的結核病，有1%～3%的患者可能因為各種原因進展為重癥肺結核，而重癥肺結核患者的病死率遠遠高于普通肺結核患者。
臨床上重癥肺結核患者肺部病變范圍廣泛，可伴有明顯的結核中毒癥狀，嚴重者可能出現呼吸循環衰竭，甚至危及生命，多數患者需入住重癥監護室（intensive care unit，ICU）治療且預后不良，因此早期識別重癥肺結核患者，對提高患者治療效果和改善預后至關重要。重癥肺結核臨床上目前暫無明確的定義和診斷標準，部分研究將出現呼吸功能衰竭、多系統功能衰竭、中樞神經系統感染導致意識障礙，需要入住ICU進行加強治療的患者定義為重癥肺結核[2-5]；也有研究認為肺結核病灶范圍在3個肺野以上，病灶斑片狀并伴有壞死、空洞、實變等病變的患者定義為重癥肺結核[6,7]。但目前尚無達成共識的定義和診斷標準，嚴重阻礙了臨床實踐中對重癥肺結核患者的識別、診斷和治療，為解決這一問題，中國研究型醫院學會結核病學專業委員會聯合國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市第三人民醫院/深圳市結核病臨床醫學研究中心牽頭制訂《中國成人重癥肺結核定義和診斷指南》，旨在指導和規范重癥肺結核的定義與診斷，從而提高重癥肺結核的診治水平，最大程度使患者獲益。
1 指南制訂過程
本指南由中國研究型醫院學會結核病學專業委員會聯合國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市第三人民醫院/深圳市結核病臨床醫學研究中心發起，蘭州大學健康數據科學研究院、甘肅省循證醫學重點實驗室提供方法學支持。啟動時間為2022年1月，定稿時間為2023年8月。本指南的制訂基于2014年WHO發布的《指南制訂手冊》[8]，以及2016年中華醫學會發布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》，并依據指南研究與評價工具[9]（apraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ）和衛生保健實踐指南的報告條目國際指南報告規范[10]（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）的具體要求進行報告。
1.1 指南制訂工作組的組建
成立了由結核、呼吸、重癥及循證醫學等多學科專家組成的指南制訂工作組，主要分為：指導委員會、秘書組、證據評價組、共識組和外審組。所有工作組成員均填寫了利益沖突聲明表，經指導委員會評估，不存在與本指南相關的利益沖突。
1.2 指南的注冊
本指南已在國際實踐指南注冊平臺（international practice guidelines registry platform，IPGRP）進行了中、英文雙語注冊（注冊號：IPGRP-2022CN），并提交了指南制訂計劃書。
1.3 指南的使用者與目標人群
本指南供各級醫療機構的結核科、感染科、急診科、呼吸與危重癥醫學科、感染ICU等涉及重癥肺結核診療的專業人員使用，目標人群為成人重癥肺結核患者。
1.4 臨床問題的遴選和確定
本指南通過文獻回顧和專家咨詢遴選醫師關注的臨床問題，首先系統回顧結核病、呼吸危重癥領域已發表的指南，結合對部分結核、感染、呼吸、重癥專家的咨詢，工作組初步擬定了臨床問題清單，通過問卷調查的形式對臨床問題重要性進行調研，最終按照專家調研排序結果結合專家組會議討論的方式確定本指南擬解決的10個臨床問題。
1.5 證據的檢索與篩選
證據組按照人群、干預、對照、結局（population, intervention, comparison, outcome，PICO）原則對最終納入的10個臨床問題進行解構，并根據解構的具體問題檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，納入重癥肺結核相關研究，研究類型包括系統評價、Meta分析、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、隊列研究、病例-對照研究和其他描述性研究。此外，補充檢索谷歌學術并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均為建庫至2022年9月1日。計算機檢索以主題詞結合自由詞的方式進行，中、英文檢索詞包括：結核、重癥、呼吸衰竭、氣胸、多器官功能衰竭、肺源性心臟病、tuberculosis、severe、serious、intensive care、critical care、respiratory failure、mechanical ventilation、hospitalization、respiratory distress syndrome、multiple organ failure、pulmonary heart disease、pneumothorax等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
采用系統評價偏倚風險評價工具2（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR 2）[11]、Cochrane偏倚風險評價工具（risk of bias，ROB）[12]、診斷準確性研究的質量評價工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2）[13]、紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[14]，加拿大衛生經濟研究所量表（Institute of Health Economics，IHE）[15]分別評估納入系統評價、RCT、診斷準確性研究、隊列研究和病例-對照研究、病例系列和病例報告的方法學質量。使用牛津大學循證醫學中心制訂的證據分級和推薦強度標準[16]（表1）進行證據評估。
表1
2009版本英國牛津大學循證醫學中心證據分級和推薦強度標準
1.6 推薦意見的形成
指南指導委員會、秘書組和證據組基于國內外現有證據，結合患者的偏好與價值觀、干預措施的成本和利弊后，形成初步的推薦意見和推薦依據。32位共識組專家于2023年8月1日進行了推薦意見的德爾菲調研，共收集到22條專家修改意見，專家組結合修改意見進一步對推薦意見進行完善，最終就所有推薦意見達成共識（專家共識度為達成一致的專家數量占專家組總人數的百分比，當專家共識度>75%，則認為達成共識）。
1.7 指南的撰寫與外審
推薦意見達成共識后，指南制訂工作組參考RIGHT完成指南初稿的撰寫，并提交外審組專家進行審閱，根據其反饋意見進行修改完善，最后形成指南終稿。
1.8 指南的更新
本指南計劃在3～5年內按照國際指南更新方法和流程對推薦意見進行更新。
2 推薦意見
2.1 臨床問題1：重癥肺結核的定義是什么？
推薦意見：發生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的活動性結核病變，出現嚴重低氧血癥或急性呼吸衰竭需要通氣支持，或者出現低血壓、休克等循環衰竭表現和其他器官功能障礙者（5，D）。
推薦依據：經過系統檢索和篩選后，從納入文獻中獲取已有的對重癥肺結核的定義[17-27]（詳見表2），進行要素提取后匯總分析，經專家討論后定義重癥肺結核。
表2
文獻中重癥肺結核定義及出現頻次
2.2 臨床問題2：重癥肺結核有哪些癥狀？
推薦意見：主要癥狀：咳嗽、咳痰、發熱、氣促、氣喘、呼吸困難、胸悶、胸痛、咯血等（4，C）。伴隨癥狀：神志改變、盜汗、乏力、食欲不振、體重下降等（4，C）。
推薦依據：結核病是結核分枝桿菌侵入人體引起的一種慢性傳染病。當機體免疫力下降時極易發病，可出現結核中毒癥狀。為遏制結核病，中國及WHO均出臺了相關診治指南。2017年《肺結核診斷標準（WS 288—2017）》[28]及2022年WHO consolidated guidelines on tuberculosis[29]指出肺結核診斷標準中患者癥狀包括咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、氣促以及盜汗、午后發熱等。2012年一項觀察性研究基于14 623例肺結核患者的數據進行分析，發現肺結核患者有87.2%出現咳嗽咳痰，咯血占12.4%，發熱占58.9%，胸痛占17.8%，乏力占53.5%，納差占34.4%，盜汗占40%[30]。2018年一項觀察性研究對72例涂陽肺結核患者進行了回顧性分析，發現93.1%的患者出現咳嗽咳痰，其他癥狀的出現比例依次為乏力（50%）、納差（44.4%）、體重減輕（44.4%）、胸悶（44.4%）、發熱（33.3%）、盜汗（27.8%）、咯血（16.7%）、胸痛（9.7%）、呼吸困難（6.9%）[31]。2020年的一項觀察性研究分析了444例青年重癥肺結核的臨床特點，結果顯示常見的癥狀有咳嗽（78%）、發熱（34.8%）、胸痛胸悶（37.9%），部分患者還出現了咯血（12.9%）、盜汗（12.1%）、乏力（18.9%）、體重下降（25%）、納差（13.6%）等癥狀[20]。2019年一項研究分析了肺性腦病患者的臨床特點，顯示重癥肺結核患者肺通氣功能受限，易出現二氧化碳潴留，從而導致肺性腦病。了解重癥肺結核患者的神志改變，警惕合并肺性腦病的可能，對預后至關重要[32]。綜合以上，重癥肺結核患者常見的癥狀有咳嗽、咳痰、發熱、氣促、氣喘、呼吸困難、胸悶、胸痛、咯血、神志改變、盜汗、乏力、食欲不振、體重下降等。
2.3 臨床問題3：重癥肺結核有哪些體征？
推薦意見：重癥肺結核患者的主要體征有：① 呼吸頻率>30次/min（5，D）；② 出現中樞神經系統癥狀（意識障礙、譫妄、幻覺、頭痛）（5，D）；③ 靜息狀態下，吸氣時手指測血氧飽和度≤93%（5，D）；④ 病變累及氣管、支氣管，引起局部狹窄時，聽診可聞及固定、局限性的哮鳴音。當引起肺不張時，可表現氣管向患側移位，患側胸廓塌陷、肋間隙變窄、叩診為濁音或實音、聽診呼吸音減弱或消失。病變累及胸膜時，早期于患側可聞及胸膜摩擦音，隨著胸腔積液的增加，患側胸廓飽滿，肋間隙增寬，氣管向健側移位，叩診呈濁音至實音，聽診呼吸音減弱至消失（5，D）。
推薦依據：2016年發表的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》指出重癥社區獲得性肺炎的診斷標準為：符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察，積極救治，有條件時收住ICU治療。主要標準：① 需要氣管插管行機械通氣治療；② 膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：① 呼吸頻率≥30次/分；② 氧合指數≤250 mmHg；③ 多肺葉浸潤；④ 意識障礙和（或）定向障礙；⑤ 血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥ 收縮壓<90 mmHg需要積極的液體復蘇[33]。重癥肺結核屬于肺部重癥感染的一種類型，臨床體征與肺部重癥感染體征相仿。重癥肺結核患者可能出現中樞神經系統癥狀，2018年發表的一項研究顯示，在44例重癥結核合并糖尿病的患者中，17例（38.6%）出現了譫妄[34]；2020年發表的一項針對危重癥肺結核孕產婦的研究顯示，在30例研究對象中有3例（10%）出現了意識障礙[35]。2017年中國肺結核診斷衛生行業標準中提及肺結核體征，病變累及氣管、支氣管，引起局部狹窄時，聽診可聞及固定、局限性的哮鳴音。當引起肺不張時，可表現氣管向患側移位，患側胸廓塌陷、肋間隙變窄、叩診為濁音或實音、聽診呼吸音減弱或消失。病變累及胸膜時，早期于患側可聞及胸膜摩擦音，隨著胸腔積液的增加，患側胸廓飽滿，肋間隙增寬，氣管向健側移位，叩診呈濁音至實音，聽診呼吸音減弱至消失。重癥肺結核時病變常累及氣道及胸膜，可出現上述的體征[28]。
2.4 臨床問題4：重癥肺結核的診斷標準是什么？
推薦意見：主要診斷指標：需要有創機械通氣治療（5，D）；合并一個或多個器官衰竭（5，D）。次要診斷指標：呼吸頻率>30次/分（5，D）；氧合指數≤250（5，D）；動脈血氧分壓（PaO2）≤60 mmHg（5，D）；血尿素氮≥7.14 mmol/L（5，D）；收縮壓<90 mmHg（5，D）；出現中樞神經系統癥狀（意識障礙、譫妄、幻覺、頭痛）（4，C）；肺部病灶≥3個肺野或≥50％肺野（3b，B）；存在嚴重營養不良情況（5，D）。
符合以上1項主要標準或≥3項次要標準者均可診斷為重癥肺結核。
推薦依據：2016年發表的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》指出重癥社區獲得性肺炎的診斷標準為：符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察、積極救治，有條件時收住ICU治療。主要標準：① 需要氣管插管行機械通氣治療；② 膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：① 呼吸頻率≥30次/分；② 氧合指數≤250 mmHg；③ 多肺葉浸潤；④ 意識障礙和（或）定向障礙；⑤ 血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥ 收縮壓<90 mmHg需要積極的液體復蘇[33]。
重癥肺結核患者可能出現中樞神經系統癥狀，2018年發表的一項研究顯示，在44例重癥結核合并糖尿病的患者中，17例（38.6%）出現了譫妄[34]；2020年發表的一項針對危重癥肺結核孕產婦的研究顯示，在30例研究對象中有3例（10%）出現了意識障礙[35]。此外，重癥肺結核患者可能因為長期使用抗結核藥，存在一定程度的肝損害，尤其是本身患有肝病的患者，嚴重時容易并發肝性腦病，出現一系列中樞神經系統癥狀[36]。在病灶范圍方面，2023年的一項研究對154例老年肺結核患者進行了分析，結果顯示大多數患者的病灶≤2個（119例，77%），僅35例患者（23%）累計≥3個肺野[37]。2013年的一項描述性研究中，將肺部病變范圍≥3個肺野作為重癥肺結核合并呼吸衰竭的診斷標準之一[38]，2018年一項重癥肺結核患者死亡危險因素的分析顯示，病變范圍>3個肺野是重癥肺結核患者死亡的獨立危險因素[39]。2021年一項對于重癥肺結核合并真菌感染患者進行的分析顯示，有56%研究對象病灶涉及3個肺野以上[40]。
2022年發表的《結核病營養治療專家共識》中指出確診結核病的住院患者應該進行營養風險篩查，在確定實施營養治療前應進行營養評定。另外，對于采用機械通氣的結核病患者推薦在進入ICU 48 h內開始給予營養治療。據此，重癥肺結核患者往往存在較為嚴重的營養不良情況或風險，需要從膳食調查、人體測量、實驗室監測、臨床癥狀和體征觀察四個方面評定患者的營養狀況，了解肺結核患者的基本情況，以便于開展后續治療工作[41]。
根據本指南課題組制作的Meta分析發現，大約51.68%的重癥肺結核患者可能存在并發其他感染的情況，包括真菌感染與細菌感染[17,39,42-53]。
1995年，Marshall提出并建立了多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction score，MODS）評分量表，可用于評估患者的MODS情況，預測患者預后[54]。在重癥肺結核患者中，也可以利用此評分判斷患者的器官衰竭情況，及時采取相應干預措施。
2.5 臨床問題5：重癥肺結核應做哪些影像學診斷？
推薦意見：重癥肺結核主要的影像學檢查方法為胸部X線和肺部CT，在時間緊急、肺臟受損等特殊情況下可應用超聲進行輔助（2b，B）。重癥肺結核常見的影像學特征有：① 病灶分布廣泛，常累及≥3個肺野；② 可出現肺毀損，表現為增殖、實變、空洞、纖維硬變鈣化等（3b，B）。
推薦依據：2001年，中華醫學會結核病學分會制訂的《肺結核診斷和治療指南》推薦胸部X線作為肺結核影像診斷的主要手段。并將肺結核胸部X線的表現總結為：① 多發生在肺上葉尖段、肺下葉背段、后基底段；② 病變可局限也可多肺段侵犯；③ X線影像可呈多形態表現（即同時呈現滲出、增殖、纖維和干酪性病變）；④ 易合并空洞；⑤ 可伴有支氣管播散灶；⑥ 可伴有胸腔積液、胸膜增厚與粘連；⑦ 呈球形病灶；⑧ 病變吸收慢（一個月內變化較小）[55]。后續的研究發現，以痰培養陽性作為結核病診斷的金標準時，行胸部X線檢查的靈敏度（79.4%）和特異度（73.8%）均較高[56,57]。同時，CT作為最常用的影像工具之一，在肺部較小病灶及肺部彌漫性結節病變的早期方面，比胸部平片有更高的敏感度，因此，肺部CT也是診斷結核病的重要手段之一[58]。胸部CT掃描在以下情況下也具有補充性診斷價值：① 發現胸內隱匿部位病變，包括器官、支氣管內的病變；② 早期發現肺內粟粒陰影；③ 診斷有困難的腫塊陰影、空洞、孤立結節和浸潤陰影的鑒別診斷；④ 了解肺門、縱膈淋巴結腫大情況，鑒別縱膈淋巴結結核與腫瘤；⑤ 少量胸腔積液、包裹積液、葉間積液和其他胸膜病變的檢出；⑥ 囊腫與實體腫塊的鑒別[55]。
肺結核患者的影像學表現可多樣，從滲出、實變到空洞、小葉中心性結節、纖維化均可見。重癥肺結核的胸部影像學表現中，常觀察到病灶范圍較廣，涉及多葉、多段，常累及≥3個肺野；患者常有肺實質的受損，肺毀損發生率較高，可見增殖性病灶、實變性病灶、空洞病灶、纖維硬變鈣化灶，這些病灶相互共存并常影響到肺部的正常形態和功能，另外，重癥肺結核常常伴隨著胸膜肥厚、肺氣腫、肺大泡、支氣管擴張或狹窄等并發癥[40,46,59,60]。
根據本指南課題組制作的Meta分析發現，共有4項研究報告了重癥肺結核患者中病灶涉及3個肺野以上的患者數量[39,40,42,51]，74.95%［95%CI（55.22%，90.46%）］的重癥肺結核患者病灶涉及3個肺野以上。共有6項研究報告了重癥肺結核患者中肺實變的發生率[42,46,53,61-63]，66.62%［95%CI（48.13%，82.90%）］的重癥肺結核患者存在肺實變的情況。2013年，一篇納入30例患者的病例系列研究中，出現薄壁纖維空洞的重癥肺結核患者達到了93.3%，30例（100%）重癥肺結核患者均出現了滲出、增殖、纖維化的情況[53]。
2.6 臨床問題6：重癥肺結核的病原學檢查和分子生物學檢查。
推薦意見：建議重癥肺結核患者首先進行分枝桿菌培養及表型藥敏試驗，同時可進行分子藥敏試驗，作為耐藥結核病快速篩查方法和（或）傳統表型藥敏檢測的補充（5，D）。
推薦依據：肺結核的診斷通常以病原學檢查（包括細菌學檢查和分子生物學檢查）為主，結合流行病史、臨床表現、胸部影像、相關的輔助檢查及鑒別診斷等，進行綜合分析做出診斷。2017年，中華人民共和國衛生行業標準（結核病分類）推薦的檢查方法有病原學和其他檢查（包括病理學、血清學、結核菌純蛋白衍生物PPD試驗、γ-干擾素釋放試驗）[64]。重癥肺結核死亡率較高，且死亡與多種危險因素有關[39]，應借助目前相關技術盡早開展結核分枝桿菌的菌型初步鑒定和藥敏監測，及時調整抗結核方案，以降低死亡率，其病原學檢查主要包括細菌學檢查、分子生物學檢查。
細菌學檢查：檢測方法主要包括痰涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養、菌種鑒定和藥物敏感性試驗。需注意的是菌種鑒定、藥物敏感試驗的前提是結核菌培養陽性，且結核培養時間可能較長。對于重癥肺結核患者需行進一步分枝桿菌菌種鑒定以鑒別結核分枝桿菌以及非結核分枝桿菌感染，同時，重癥肺結核患者易繼發或伴發非結核分枝桿菌感染，需進行菌種鑒定以鑒別菌種感染和合并感染。
分子生物學：根據診斷目的不同，分子生物學診斷技術主要包括3大類：MTB病原學檢測、耐藥性診斷以及分枝桿菌菌種鑒定[65]。重癥肺結核患者部分為復治患者，易發生抗結核藥物耐藥基因突變導致耐藥[66]。我國目前常用藥物敏感試驗主要為表型藥物敏感試驗和分子藥物敏感試驗。表型藥物敏感試驗為當前敏感試驗的金標準，但培養時間較長；分子藥物敏感試驗具有快速、敏感的優點，但目前可檢測的耐藥基因種類有限。常用分子藥物敏感檢測種類有利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺、氟喹諾酮類等，其診斷耐藥敏感度均不能達到100%，如最常用的GeneXpert MTB/RIF利福平耐藥敏感度為87.1%[67]。分子生物學檢查亦可以化驗體液標本，但對于胸腔積液、腹水或腦脊液等體液性樣本，含菌量較低，所需樣本量大，且陽性率可能較低。
重癥患者若經濟條件允許，建議在進行分枝桿菌培養及表型藥敏試驗的同時，應同時進行分子藥敏試驗，其可作為耐藥結核病快速篩查方法和（或）傳統表型藥敏檢測的補充，能盡可能早期確診耐藥結核病，指導臨床化療方案的制定[68]。
2.7 臨床問題7：重癥肺結核患者的生化指標？
推薦意見：重癥結核患者常出現降鈣素原（procalcitonin，PCT）和C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）升高，PCT升高提示預后不良，建議采用連續測量方案監測重癥肺結核患者PCT水平（3a，B）。
推薦依據：肺結核的病變進展、加重、死亡的機制較為復雜，目前尚未完全明確，缺乏敏感且特異的生物標志物用于監測和預警肺結核的進展和死亡。盡管影像學檢查對于判斷肺結核患者的嚴重程度非常重要，但有些影像學表現類似的患者臨床癥狀卻不盡相同，故生化指標對于評估患者的病情同樣具有重要意義。目前臨床用于判斷肺結核嚴重程度的常用生化指標包括PCT、CRP[69]。
PCT是一種氨基酸多肽類物質，由神經內分泌細胞產生，在生理情況下血清PCT水平幾乎不升高[70]。當機體受到細菌感染時，全身多種組織和細胞可在炎癥細胞和細菌分泌的內外毒素的刺激下大量合成PCT，導致感染早期PCT水平迅速升高。系統評價顯示，在感染結核桿菌時，血清PCT水平升高是預后的危險因素，其在評估臨床療效和預后的敏感性均較高[71,72]。一項2008年的RCT表明，基于連續PCT測量的方案可以縮短嚴重敗血癥和感染性休克患者的抗生素治療時間和暴露時間，而不會造成明顯的傷害[73]。
一項回顧性研究發現重癥肺結核患者的CRP水平均明顯高于輕癥肺結核患者，且CRP水平是肺結核預后不良的獨立危險因素[74]。而且CRP水平還有助于判斷肺結核患者是否合并革蘭氏陰性菌感染，有利于協助臨床醫師及時選擇合理的抗生素進行治療[74]。
2.8 臨床問題8：重癥肺結核的免疫學指標。
推薦意見：診斷重癥肺結核可參考的免疫學指標有：外周血CD4+T淋巴細胞計數降低、CD3+T淋巴細胞計數降低、CD8+T淋巴細胞計數上升以及CD4+/CD8+水平降低（4，C）。
推薦依據：隨著免疫學研究的深入和免疫技術的發展，臨床免疫學檢測具有較高的特異性和敏感性，因此被廣泛用于感染性疾病、自身免疫性疾病、變態反應性疾病、腫瘤等的診斷、鑒別診斷和預后判斷，以及移植后免疫監測。常見的免疫學指標包括體液免疫檢測（免疫球蛋白、補體）、細胞免疫檢測（T淋巴細胞亞群、B細胞分化抗原、NK細胞、細胞因子）、腫瘤標志物、自身抗體、感染免疫指標等[75]。重癥肺結核的免疫學評估指標包括外周血CD4+T淋巴細胞計數、CD3+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數以及CD4+/CD8+水平。
一項樣本量為85例的觀察性研究顯示，結核病的嚴重程度與總淋巴細胞、CD4+T細胞計數的下降相關[76]。另一項2019年的觀察性研究，通過比較126例ICU住院的結核病患者及62例普通病房住院的結核病患者，發現ICU的結核病患者外周血CD4+T淋巴細胞計數明顯低于普通病房的結核病患者，且在重癥肺結核患者中，隨著急性生理學和慢性健康狀況評分2（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）的增高，CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+水平逐漸降低，預后越差[77]。同樣地，一項2020年的觀察性研究通過對比106例重癥肺結核患者與100名健康體檢者的化驗結果及APACHE Ⅱ評分，發現重癥肺結核患者T細胞亞群數值嚴重降低，且病情越嚴重數值越少，提示患者預后不良。且隨著 APACHE Ⅱ評分的增高，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均逐漸降低（P<0.05），CD8+水平逐漸升高（P<0.05）[78]。還有一項觀察性研究通過89例重癥肺結核患者的病歷資料，比較并分析不同水平APACHE Ⅱ評分、MODS評分、病情結局與外周血T細胞亞群水平的關系，發現死亡組患者外周血T細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+及NK細胞均低于存活組患者（P<0.05），CD4+/CD8+高于存活組患者（P<0.05）[79]。
除了T淋巴細胞亞群，外周血IFN-γ也可作為重癥肺結核可參考的免疫學指標。一項回顧性研究通過比較92例重癥肺結核患者及42例正常健康人的臨床資料，發現重癥肺結核患者外周血單個核細胞Blimp1、IFN-γ、IL-10水平呈高表達狀態，且其高表達與預后密切相關[80]。另一項回顧性研究通過比較生存組（n=71）和死亡組（n=31）重癥肺結核患者的臨床資料，發現外周血IFN-γ、IL-10水平表達異常與重癥肺結核患者病情嚴重程度呈正相關，對患者死亡預后具有一定的預測價值。其中IL-10與APACHE Ⅱ評分呈正相關（r=0.392、0.333，P<0.05），IFN-γ、IFN-γ/IL-10與APACHE Ⅱ評分呈負相關（r=?0.328、?0.352，P<0.05）；多因素logistic回歸分析顯示，IFN-γ/IL-10與重癥肺結核患者預后死亡具有相關性（P<0.05），通過繪制IFN-γ/IL-10預測患者預后死亡的ROC曲線，其AUC為0.802[81]。
2.9 臨床問題9：重癥肺結核患者可參考使用的量表。
推薦意見：APACHE Ⅱ評分和多器官功能障礙評分（sequential organ failure assessment，SOFA）評分可作為評估重癥肺結核患者疾病嚴重程度和預后的工具，臨床診斷和治療決策還需在評分基礎上綜合考慮其他相關因素（2a，B）。
推薦依據：重癥肺結核患者的病情可能迅速惡化并導致多器官功能障礙，因此評估重癥肺結核患者的疾病嚴重程度和預后對于制定適當的治療策略至關重要。在臨床實踐中，已有多項量表和評分工具被研發和應用于重癥患者的評估和監測[82-85]。其中，APACHE Ⅱ評分綜合考慮患者的生理指標、慢性病情況和年齡等因素，反映患者的整體健康狀況，是臨床上常用的疾病嚴重程度和預后評估工具。APACHE Ⅱ評分主要包括3部分：急性生理學評分、年齡評分和慢性健康狀況評分，總分范圍為0～71分，總分越高表示患者病情越嚴重，預后越差。一般在患者入ICU的最初24小時內完成首次評分，用來預測患者的預后和生存率，之后不做常規重復評分。在重癥肺結核患者中，APACHE Ⅱ評分的應用已得到廣泛研究。多項研究表明，較高的APACHE Ⅱ評分的肺結核患者，在住院期間院內細菌性、真菌性肺炎的發生率也更高[40,86]。同時，2018年的2項觀察性研究顯示，重癥肺結核患者的APACHE Ⅱ評分高與住院時間和病死率存在顯著的相關關系。其中納入267例肺結核患者的病例系列研究中，APACHE Ⅱ評分>25分的患者病死率為27.04%，而APACHE Ⅱ評分≤25分的患者病死率為7.41%[39,87]。因此，建議將APACHE Ⅱ評分作為評估重癥肺結核患者疾病嚴重程度和預后的參考工具，幫助醫生制定個體化的治療方案。SOFA是一種用于評估多器官功能障礙程度的工具，尤其適用于重癥患者。它通過評估心血管、呼吸、腎臟、凝血、肝臟和神經系統等六個器官系統的功能狀態，提供了全面的器官功能評估，針對每個系統的功能狀態進行0～4分的評分，總分范圍為0～24分，總分越高則代表器官功能衰竭程度越嚴重。首次評分通常在進入ICU時進行，此后每24小時評估1次，以動態評估患者器官功能的變化及病情進展，也可在患者病情明顯變化時重復評分。研究表明，重癥肺結核患者的SOFA評分與病死率和住院時間之間存在顯著的相關性[88,89]。一項2023年的觀察性研究經過logistic回歸分析表明[90]，SOFA評分增高是重癥肺結核患者不良預后的獨立危險因素，ROC曲線AUC為0.905。因此，SOFA評分也可用于評估重癥肺結核患者的多器官功能狀態，幫助醫生更好地了解病情并制定治療方案。
需要注意的是，2016年的一項研究發現，APACHE Ⅱ評分可能低估了肺結核患者的死亡率，并且最初的單一的APACHE Ⅱ評分可能無法反映ICU入院后或疾病進展期間發生變化的所有變量[91]。同時，SOFA評分或APACHE Ⅱ評分聯合其他檢查（如血清ALB水平等），較單一評分工具，均體現了對重癥肺結核患者預后更高的預測價值[90]。因此，評分工具僅作為輔助工具使用，臨床醫生還需綜合考慮患者的臨床表現和其他相關因素來做出最終的診斷和治療決策。
2.10 臨床問題10：重癥肺結核患者的營養狀況評估。
推薦意見：建議結核病重癥患者同時使用營養風險篩查評分簡表（NRS 2002）與NUTRIC Score進行營養風險評分，NRS 2002≥5分或NUTRIC Score≥6分（不考慮IL-6則應≥5分）的患者存在高營養風險，應給予早期營養支持治療改善臨床結局（3b，B）。
推薦依據：結核病與機體營養狀態之間存在著雙向的關系，相互影響，互為因果。結核病可以導致營養風險發生，易出現營養相關性疾病，如營養缺乏、免疫功能低下、電解質紊亂等；反之，營養狀況差可導致機體淋巴細胞減少、細胞免疫功能低下、易患結核病和其他感染性疾病。研究表明，營養不良狀態是影響成人結核病重癥患者預后及死亡的獨立危險因素[6,7,92]。因此，營養篩查、營養評定和營養管理對于結核病重癥患者至關重要[41,93,94]。
營養篩查是營養診療的第一步，目前有很多用于營養風險篩查的量表或工具，但只有NRS 2002與NUTRIC Score同時納入營養狀態評分與疾病狀態評分[95,96]。NRS 2002是唯一通過循證醫學方法建立的營養篩查方法，其敏感度和特異度均較高，可評估營養風險與臨床結局的相關性[97]。NRS 2002經過128篇RCT進行回顧性的有效性驗證，具有較高的臨床實用性和有效性[98]。對住院患者進行NRS 2002篩查結果顯示，具有營養風險的患者通過營養治療可改善臨床結局，包括降低感染性并發癥的發生率、提高活動能力、縮短住院時間和降低再住院率等[99]。因此，結核病住院患者的營養風險篩查可以使用NRS 2002。NRS 2002≥3分的患者被認為存在營養風險，與內科急癥住院患者30天內病死率、再住院率顯著正相關，與非住院時間呈負相關[100]，結合臨床，給予營養支持可改善臨床結局[97]。NUTRIC Score適用于ICU病情危重、意識不清的臥床患者的營養風險評估，能彌補常用營養風險篩查工具的缺陷，其評估內容包括患者年齡、疾病嚴重程度、器官功能情況、并發癥、炎癥指標及入住ICU前的住院時間等[96]。NUTRIC Score≥6分（不考慮IL-6則應≥5分）與內科ICU患者28天病死率具有獨立正相關[101]。與NRS 2002評分相比，NUTRIC Score與蛋白質及能量供給不足的關系更為密切[102]，提示使用NUTRIC Score對ICU患者進行營養風險篩查可能更有優勢，但目前尚缺乏高質量的前瞻性研究比較NUTRIC Score和NRS-2002在指導營養干預策略上的優劣性。NRS 2002≥5分或NUTRIC Score≥6分（不考慮IL-6則應≥5分）的患者被認為存在高營養風險[95,96]。對于高營養風險的患者給予早期營養支持治療可減少院內感染、減少并發癥及降低病死率[101,103]。綜上所述，建議結核病重癥患者同時使用NRS 2002與NUTRIC Score進行營養風險評分[104]，NRS 2002≥5分或NUTRIC Score≥6分（不考慮IL-6則應≥5分）的患者存在高營養風險，應給予早期營養支持治療改善臨床結局。
3 小結
本指南是嚴格遵循臨床實踐指南制訂方法形成的首部成人重癥肺結核診斷指南，旨在實現重癥肺結核患者的早期診斷和及時治療，為臨床實踐提供指導。在指南制訂過程中，專家們廣泛參與及討論，發現當前已有研究結果與臨床需求仍有差距，未來在重癥肺結核這一領域還需要開展更多高質量的臨床研究，進一步遏制結核病的流行，推進建設健康中國戰略。
指南工作組名單
首席臨床專家：李國保（深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心）
首席方法學家：陳耀龍（蘭州大學健康數據科學研究院、甘肅省循證醫學重點實驗室）
指導委員會：盧水華、李國保（深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心），陳耀龍（蘭州大學健康數據科學研究院、甘肅省循證醫學重點實驗室），李同霞（青島市中心醫院北部院區），吳文娟（武漢市金銀潭醫院），孫文青（山東省公共衛生臨床中心）
共識專家組：李國保、高文英、劉智、柯學（深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心），李同霞、蘇海濤、宋修爽（青島市中心醫院北部院區），吳文娟、張麗（武漢市金銀潭醫院），孫文青、邊鵬飛（山東省公共衛生臨床中心），趙愛斌、趙玉霞（太原市第四人民醫院），郭玉琪、孫萬里（西安市胸科醫院），孫德斌、徐妍（沈陽市第十人民醫院），丁立（中山大學附屬第五醫院），林霏申（南京市第二醫院），吳素芳（汕頭市第三人民醫院），陳洪德（成都市公共衛生臨床醫療中心），黃戈（佛山市第四人民醫院），毛敏杰（杭州市紅十字會醫院），陳瑛（河南省胸科醫院），張瀚文（黑龍江省傳染病防治院），謝周華（南寧市第四人民醫院），李鋒（上海市公共衛生臨床中心），李劍鵬（梧州市第三人民醫院），徐思成（新疆醫科大學第一附屬醫院），買爾旦（新疆醫科大學第八附屬醫院），黃穎新（長春市傳染病醫院），裴異（長沙市中心醫院），夏勇（重慶市公共衛生醫療救治中心）
證據和秘書組：王玲、吳守媛、賀洪峰、朱迪、王曄、張化語（蘭州大學公共衛生學院），李雪、黃嘉敏、邱露露、李劍、傅佳鵬、黃國儀、吳芃瑤、張蘭萍（深圳市第三人民醫院/國家感染性疾病臨床醫學研究中心/深圳市結核病臨床醫學研究中心）
外審組：林明貴（清華大學長庚醫院），丁衛民（首都醫科大學北京胸科醫院），何文俊（南方醫科大學）
