目前，癲癇患者（Patients with epilepsy，PWE）與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2 （Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）的研究稀少且多項研究結果不一致。SARS-CoV-2可能通過多種機制導致新發癲癇發作，PWE對SARS-CoV-2的易感性及死亡率尚存在爭議。在 SARS-CoV-2大流行期間，癲癇患者普遍存在焦慮抑郁等各種心理問題，臨床醫生提供遠程醫療、電話聊天及視頻通話等可以有效降低PWE患者發生心理障礙的風險。同時抗癲癇發作藥物與各種抗病毒藥物之間存在許多相互作用，在使用時應謹慎考慮。考慮到研究結果較少且多項研究相互矛盾，PWE與SARS-CoV-2值得在未來的研究中繼續探索。
引用本文： 向淇, 劉學伍. 新型冠狀病毒感染對癲癇發作的影響及機制研究進展. 癲癇雜志, 2024, 10(1): 57-60. doi: 10.7507/2096-0247.202311002 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
自2019年底以來，新型冠狀病毒疾病（Corona virus disease 2019， COVID-19）在世界范圍內流行，這是一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的以呼吸道癥狀為主的疾病[1]。一項研究表明，與無癲癇患者相比，癲癇患者（Patients with epilepsy，PWE）的COVID- 19累積發病率更高，PWE患者的總病死率也高于無癲癇的患者[2]。然而，另一項研究駁斥了這些觀察結果[3]。因此，關于PWE感染SARS-CoV-2的易感性及其嚴重程度（如果發生的話）的證據是稀缺和相互矛盾的。另一方面，感染和發熱也通常會增加癲癇發作頻率或嚴重程度[4]。然而，感染SARS-CoV-2后對癲癇患者病情的影響尚不明確。因此我們進行了這項綜述，旨在總結國內外各項關于SARS-CoV-2與癲癇的研究，強調對癲癇患者進行個體化評估的重要性以及為幫助醫生更好地管理癲癇患者在疫情期間的身心健康狀況，加強對患者具體狀況了解的必要性，并且為以后的研究提供新的思路。
1 癲癇常見病因及誘因
癲癇是最常見的腦部疾病之一，全世界有7 000多萬人患有癲癇[5]。癲癇常見的病因包括中樞神經系統感染性病因、圍產期損傷和頭部損傷等[6]。2017年國際抗癲癇聯盟將癲癇的病因分為六種，分別為結構性、遺傳、感染、代謝、免疫以及未知病因的癲癇[7]。癲癇發作常見的誘因包括情緒波動、發熱、女性月經來潮、飲酒、睡眠不足及過度疲勞等。
2 SARS-CoV-2與癲癇
2.1 SARS-CoV-2引起癲癇發作的潛在機制
據美國疾病控制與預防中心介紹，SARS-CoV-2可能誘發癲癇發作或加重癲癇患者的病情[8]。SARS-CoV-2感染可能通過以下五種機制引起癲癇發作。
2.1.1 中樞神經系統炎癥
SARS-CoV-2能夠進入神經系統并引起神經癥狀，血管緊張素轉換酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受體為冠狀病毒感染人類宿主細胞提供了進入途徑。這些受體主要存在于腦干中，負責調節心血管和呼吸功能，SARS-CoV-2也可能直接通過嗅道進入大腦，而不需要ACE2受體[9]。病毒進入中樞神經系統導致促炎細胞因子［腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）、白細胞介素-1β（Interleukin 1 beta，IL-1B）］、一氧化氮、前列腺素E2和自由基的釋放，炎性細胞因子會加劇中樞神經系統的凋亡和神經元壞死，特別是在海馬的不同部位，這些促炎性細胞因子在癲癇發病過程中起著關鍵作用[10-11]。腦干感染SARS-CoV-2可能會影響呼吸和心血管調節中心，加劇呼吸衰竭，導致嚴重缺氧。缺氧與預先存在的神經炎癥相結合，會對海馬和大腦皮層造成嚴重損害，導致神經元癲癇活動[12-13]。
2.1.2 血腦屏障破壞
SARS-CoV-2感染會破壞血腦屏障的完整性，損害大腦內穩態，導致神經元凋亡和死亡。另一方面，血腦屏障的破壞會導致血細胞和蛋白質（如白蛋白）的遷移，從而破壞中樞神經系統的滲透平衡，導致癲癇發作[14]。SARS-CoV-2引起血腦屏障紊亂和癲癇發作的另一個原因是發燒和高熱，極端高溫下的腦損傷會增加神經膠質細胞的急性激活和血腦屏障的通透性，誘發大腦中炎癥介質的釋放[15]。
2.1.3 凝血異常及腦卒中
COVID-19患者持續的炎癥狀態是凝血級聯的重要刺激因素，由病毒直接攻擊引起的肺和外周動脈內皮損傷可能是增加血液凝固的一個同樣重要的因素[16-17]。當缺血性腦卒中發生時，癲癇發作可能是由多種因素引起的，包括缺氧、代謝紊亂、血液灌注減少或增加。急性缺血還可能通過增加細胞外谷氨酸鹽濃度、離子通道功能受損和血腦屏障損傷引起早期癲癇發作。涉及晚期癲癇發作的機制各不相同，包括膠質細胞增生、慢性炎癥、血管生成、細胞凋亡和神經元死亡、神經發生、突觸發生和突觸可塑性喪失[18-19]。在出血性腦卒中中，含鐵血黃素沉積導致神經元過度興奮和癲癇發作。由腦缺血引起的缺氧可能也在癲癇發作中發揮了重要作用。
2.1.4 線粒體功能障礙
在SARS-CoV-2感染期間，由于氧化應激和炎癥之間存在相互作用，線粒體可能因為病毒的直接或間接的影響而功能受損[20]。病毒感染可能導致細胞內的氧化應激增加，引發炎癥反應，炎癥細胞因子增加線粒體中活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的產生，進而影響線粒體功能。線粒體功能障礙與癲癇之間存在相互的因果關系。在大多數類型的癲癇中，線粒體都有繼發性損傷。線粒體功能障礙在癲癇的發生中起著重要作用。線粒體功能的任何干擾都可能導致神經元的異常電活動并產生癲癇[21-22]。
2.1.5 電解質紊亂
SARS-CoV-2感染與血清鈉、鉀、鎂和鈣濃度下降有關，可能導致低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥和低鎂血癥[23]。癲癇發作是電解質紊亂最重要的臨床癥狀，在低鈉血癥、低鈣血癥和低鎂血癥患者中更常見[24]。
2.2 SARS-CoV-2感染后的新發癲癇
盡管提到了各種可能導致癲癇發作的機制，SARS-CoV-2感染后是否增加新發癲癇的風險尚有爭議。瑞典一項納入12221801例SARS-CoV-2感染者的研究顯示，在整體人群水平上，SARS-CoV-2感染與癲癇風險增加無關，病毒誘導的致癇效應可能非常小[25]。但仍有多項病例報告報道了SARS-CoV-2感染后患者出現了新發癲癇[26-29]。埃及的一項研究顯示SARS-CoV-2感染后新發癲癇的發病率為4.3%[30]。SARS-CoV-2感染引起新發癲癇的概率及影響因素應在未來的研究中繼續探索。
2.3 癲癇患者感染SARS-CoV-2情況
韓國的一項研究顯示癲癇的存在與SARS-CoV-2感染易感性增加或與感染相關的死亡率無關。然而，PWE發生COVID-19嚴重并發癥的風險增加，因此對癲癇患者進行嚴密監測和強化管理是必要的[31]。伊朗的一項研究同樣表明PWE對SARS-CoV-2的易感性及死亡率無關，且PWE與其他住院的COVID- 19患者的插管率、ICU入院率和死亡率沒有差異[32]。然而另一項關于活動性癲癇患者的研究顯示活動性癲癇患者COVID-19累積發病率較高，PWE患者的總病死率也高于無癲癇的患者[2]。由于納入標準不同，如研究樣本的大小、地理位置、患者的基礎健康和癲癇的類型等因素，這些都可能影響研究的結果。
2.4 癲癇患者在SARS-CoV-2大流行期間的精神狀況
多項研究顯示SARS-CoV-2大流行期間癲癇患者心理負擔增加并因此導致癲癇發作頻率增加。在波蘭的一項研究中SARS-CoV-2大流行期間小兒癲癇病程穩定。睡眠障礙和兒童行為的改變可能與癲癇發作頻率的增加有關，遠程醫療是監督癲癇兒童的有效工具[33]。在Mariana等[34]研究中SARS-CoV-2大流行期間，癲癇患者抑郁癥狀的患病率為35.3% （NDDI-E評分>15分），與抑郁相關的危險因素為女性性別，癲癇發作頻率增加，獲得醫師咨詢障礙和抗癲癇藥物獲得障礙。一項納入16項研究的系統評價顯示大流行期間PWE患者的心理障礙，即壓力、抑郁、焦慮和睡眠中斷的患病率高于非癲癇的對照組。在SARS-CoV-2大流行期間和大流行后，由該領域的專家提供的在線跟蹤會議，即遠程醫療，以及電話聊天和視頻通話，可以有效降低PWE患者發生心理障礙的風險[35]。這些研究的差異可能于研究設計、納入患者的群體特征以及評估心理狀況的方法有關。例如，不同年齡段的患者、不同類型的癲癇以及患者所在地區的疫情嚴重程度等因素，都可能影響研究結果。
2.5 抗癲癇發作藥物與抗病毒藥物
在COVID-19疾病的藥物治療過程中，應仔細評估第一代抗癲癇發作藥物與抗病毒藥物如阿扎那韋、瑞德西韋和藥物組合物（達蘆那韋/科比司他、洛匹那韋/利托那韋）同時使用，以確定藥物相互作用導致毒性或治療失敗。卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥和撲癇酮的使用可能會減少抗SARS-CoV-2藥物的暴露。另一方面，使用阿扎那韋和達蘆那韋/科比司他可能會增加卡馬西平暴露。此外，使用達蘆那韋/科比司他可潛在地減少苯巴比妥暴露。目前，尚無證據表明法匹拉韋、干擾素β和奧司他韋與抗癲癇發作藥物之間存在任何顯著的藥物相互作用[36]。此外，洛匹那韋/利托那韋降低拉莫三嗪（可能還有苯妥英和丙戊酸）的血藥濃度；利托那韋可能潛在地增加大麻二酚、卡馬西平、苯巴那酯、氯硝西泮、乙琥胺、拉考沙胺、吡倫帕奈和唑尼沙胺的血漿水平；卡馬西平、奧卡西平、醋酸艾司利卡西平、苯巴那酯、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯也可能降低洛匹那韋血清水平[37]。因此當PWE感染SARS-CoV-2并需要接受治療時，治療藥物監測和密切監測患者的臨床狀態是必要的。
3 總結與展望
癲癇患者在SARS-CoV-2流行期間普遍存在焦慮、抑郁等各種心理問題，進而導致癲癇發作頻率增加，形成惡性循環。同時SARS-CoV-2感染可能會導致新發癲癇的發生。癲癇患者與SARS-CoV-2感染易感性增加或與感染相關的死亡率尚存在爭議。抗癲癇發作藥物與抗病毒藥物存在許多相互作用，在使用時應謹慎考慮。目前關于SARS-CoV-2與癲癇的研究仍然較少且許多研究結果并不一致，值得在未來繼續深入研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
自2019年底以來，新型冠狀病毒疾病（Corona virus disease 2019， COVID-19）在世界范圍內流行，這是一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的以呼吸道癥狀為主的疾病[1]。一項研究表明，與無癲癇患者相比，癲癇患者（Patients with epilepsy，PWE）的COVID- 19累積發病率更高，PWE患者的總病死率也高于無癲癇的患者[2]。然而，另一項研究駁斥了這些觀察結果[3]。因此，關于PWE感染SARS-CoV-2的易感性及其嚴重程度（如果發生的話）的證據是稀缺和相互矛盾的。另一方面，感染和發熱也通常會增加癲癇發作頻率或嚴重程度[4]。然而，感染SARS-CoV-2后對癲癇患者病情的影響尚不明確。因此我們進行了這項綜述，旨在總結國內外各項關于SARS-CoV-2與癲癇的研究，強調對癲癇患者進行個體化評估的重要性以及為幫助醫生更好地管理癲癇患者在疫情期間的身心健康狀況，加強對患者具體狀況了解的必要性，并且為以后的研究提供新的思路。
1 癲癇常見病因及誘因
癲癇是最常見的腦部疾病之一，全世界有7 000多萬人患有癲癇[5]。癲癇常見的病因包括中樞神經系統感染性病因、圍產期損傷和頭部損傷等[6]。2017年國際抗癲癇聯盟將癲癇的病因分為六種，分別為結構性、遺傳、感染、代謝、免疫以及未知病因的癲癇[7]。癲癇發作常見的誘因包括情緒波動、發熱、女性月經來潮、飲酒、睡眠不足及過度疲勞等。
2 SARS-CoV-2與癲癇
2.1 SARS-CoV-2引起癲癇發作的潛在機制
據美國疾病控制與預防中心介紹，SARS-CoV-2可能誘發癲癇發作或加重癲癇患者的病情[8]。SARS-CoV-2感染可能通過以下五種機制引起癲癇發作。
2.1.1 中樞神經系統炎癥
SARS-CoV-2能夠進入神經系統并引起神經癥狀，血管緊張素轉換酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受體為冠狀病毒感染人類宿主細胞提供了進入途徑。這些受體主要存在于腦干中，負責調節心血管和呼吸功能，SARS-CoV-2也可能直接通過嗅道進入大腦，而不需要ACE2受體[9]。病毒進入中樞神經系統導致促炎細胞因子［腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）、白細胞介素-1β（Interleukin 1 beta，IL-1B）］、一氧化氮、前列腺素E2和自由基的釋放，炎性細胞因子會加劇中樞神經系統的凋亡和神經元壞死，特別是在海馬的不同部位，這些促炎性細胞因子在癲癇發病過程中起著關鍵作用[10-11]。腦干感染SARS-CoV-2可能會影響呼吸和心血管調節中心，加劇呼吸衰竭，導致嚴重缺氧。缺氧與預先存在的神經炎癥相結合，會對海馬和大腦皮層造成嚴重損害，導致神經元癲癇活動[12-13]。
2.1.2 血腦屏障破壞
SARS-CoV-2感染會破壞血腦屏障的完整性，損害大腦內穩態，導致神經元凋亡和死亡。另一方面，血腦屏障的破壞會導致血細胞和蛋白質（如白蛋白）的遷移，從而破壞中樞神經系統的滲透平衡，導致癲癇發作[14]。SARS-CoV-2引起血腦屏障紊亂和癲癇發作的另一個原因是發燒和高熱，極端高溫下的腦損傷會增加神經膠質細胞的急性激活和血腦屏障的通透性，誘發大腦中炎癥介質的釋放[15]。
2.1.3 凝血異常及腦卒中
COVID-19患者持續的炎癥狀態是凝血級聯的重要刺激因素，由病毒直接攻擊引起的肺和外周動脈內皮損傷可能是增加血液凝固的一個同樣重要的因素[16-17]。當缺血性腦卒中發生時，癲癇發作可能是由多種因素引起的，包括缺氧、代謝紊亂、血液灌注減少或增加。急性缺血還可能通過增加細胞外谷氨酸鹽濃度、離子通道功能受損和血腦屏障損傷引起早期癲癇發作。涉及晚期癲癇發作的機制各不相同，包括膠質細胞增生、慢性炎癥、血管生成、細胞凋亡和神經元死亡、神經發生、突觸發生和突觸可塑性喪失[18-19]。在出血性腦卒中中，含鐵血黃素沉積導致神經元過度興奮和癲癇發作。由腦缺血引起的缺氧可能也在癲癇發作中發揮了重要作用。
2.1.4 線粒體功能障礙
在SARS-CoV-2感染期間，由于氧化應激和炎癥之間存在相互作用，線粒體可能因為病毒的直接或間接的影響而功能受損[20]。病毒感染可能導致細胞內的氧化應激增加，引發炎癥反應，炎癥細胞因子增加線粒體中活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的產生，進而影響線粒體功能。線粒體功能障礙與癲癇之間存在相互的因果關系。在大多數類型的癲癇中，線粒體都有繼發性損傷。線粒體功能障礙在癲癇的發生中起著重要作用。線粒體功能的任何干擾都可能導致神經元的異常電活動并產生癲癇[21-22]。
2.1.5 電解質紊亂
SARS-CoV-2感染與血清鈉、鉀、鎂和鈣濃度下降有關，可能導致低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥和低鎂血癥[23]。癲癇發作是電解質紊亂最重要的臨床癥狀，在低鈉血癥、低鈣血癥和低鎂血癥患者中更常見[24]。
2.2 SARS-CoV-2感染后的新發癲癇
盡管提到了各種可能導致癲癇發作的機制，SARS-CoV-2感染后是否增加新發癲癇的風險尚有爭議。瑞典一項納入12221801例SARS-CoV-2感染者的研究顯示，在整體人群水平上，SARS-CoV-2感染與癲癇風險增加無關，病毒誘導的致癇效應可能非常小[25]。但仍有多項病例報告報道了SARS-CoV-2感染后患者出現了新發癲癇[26-29]。埃及的一項研究顯示SARS-CoV-2感染后新發癲癇的發病率為4.3%[30]。SARS-CoV-2感染引起新發癲癇的概率及影響因素應在未來的研究中繼續探索。
2.3 癲癇患者感染SARS-CoV-2情況
韓國的一項研究顯示癲癇的存在與SARS-CoV-2感染易感性增加或與感染相關的死亡率無關。然而，PWE發生COVID-19嚴重并發癥的風險增加，因此對癲癇患者進行嚴密監測和強化管理是必要的[31]。伊朗的一項研究同樣表明PWE對SARS-CoV-2的易感性及死亡率無關，且PWE與其他住院的COVID- 19患者的插管率、ICU入院率和死亡率沒有差異[32]。然而另一項關于活動性癲癇患者的研究顯示活動性癲癇患者COVID-19累積發病率較高，PWE患者的總病死率也高于無癲癇的患者[2]。由于納入標準不同，如研究樣本的大小、地理位置、患者的基礎健康和癲癇的類型等因素，這些都可能影響研究的結果。
2.4 癲癇患者在SARS-CoV-2大流行期間的精神狀況
多項研究顯示SARS-CoV-2大流行期間癲癇患者心理負擔增加并因此導致癲癇發作頻率增加。在波蘭的一項研究中SARS-CoV-2大流行期間小兒癲癇病程穩定。睡眠障礙和兒童行為的改變可能與癲癇發作頻率的增加有關，遠程醫療是監督癲癇兒童的有效工具[33]。在Mariana等[34]研究中SARS-CoV-2大流行期間，癲癇患者抑郁癥狀的患病率為35.3% （NDDI-E評分>15分），與抑郁相關的危險因素為女性性別，癲癇發作頻率增加，獲得醫師咨詢障礙和抗癲癇藥物獲得障礙。一項納入16項研究的系統評價顯示大流行期間PWE患者的心理障礙，即壓力、抑郁、焦慮和睡眠中斷的患病率高于非癲癇的對照組。在SARS-CoV-2大流行期間和大流行后，由該領域的專家提供的在線跟蹤會議，即遠程醫療，以及電話聊天和視頻通話，可以有效降低PWE患者發生心理障礙的風險[35]。這些研究的差異可能于研究設計、納入患者的群體特征以及評估心理狀況的方法有關。例如，不同年齡段的患者、不同類型的癲癇以及患者所在地區的疫情嚴重程度等因素，都可能影響研究結果。
2.5 抗癲癇發作藥物與抗病毒藥物
在COVID-19疾病的藥物治療過程中，應仔細評估第一代抗癲癇發作藥物與抗病毒藥物如阿扎那韋、瑞德西韋和藥物組合物（達蘆那韋/科比司他、洛匹那韋/利托那韋）同時使用，以確定藥物相互作用導致毒性或治療失敗。卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥和撲癇酮的使用可能會減少抗SARS-CoV-2藥物的暴露。另一方面，使用阿扎那韋和達蘆那韋/科比司他可能會增加卡馬西平暴露。此外，使用達蘆那韋/科比司他可潛在地減少苯巴比妥暴露。目前，尚無證據表明法匹拉韋、干擾素β和奧司他韋與抗癲癇發作藥物之間存在任何顯著的藥物相互作用[36]。此外，洛匹那韋/利托那韋降低拉莫三嗪（可能還有苯妥英和丙戊酸）的血藥濃度；利托那韋可能潛在地增加大麻二酚、卡馬西平、苯巴那酯、氯硝西泮、乙琥胺、拉考沙胺、吡倫帕奈和唑尼沙胺的血漿水平；卡馬西平、奧卡西平、醋酸艾司利卡西平、苯巴那酯、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯也可能降低洛匹那韋血清水平[37]。因此當PWE感染SARS-CoV-2并需要接受治療時，治療藥物監測和密切監測患者的臨床狀態是必要的。
3 總結與展望
癲癇患者在SARS-CoV-2流行期間普遍存在焦慮、抑郁等各種心理問題，進而導致癲癇發作頻率增加，形成惡性循環。同時SARS-CoV-2感染可能會導致新發癲癇的發生。癲癇患者與SARS-CoV-2感染易感性增加或與感染相關的死亡率尚存在爭議。抗癲癇發作藥物與抗病毒藥物存在許多相互作用，在使用時應謹慎考慮。目前關于SARS-CoV-2與癲癇的研究仍然較少且許多研究結果并不一致，值得在未來繼續深入研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。