引用本文： 張忠勝, 孔學健. 吡侖帕奈與奧卡西平單藥治療成人局灶性癲癇的有效性和安全性研究. 癲癇雜志, 2024, 10(1): 39-43. doi: 10.7507/2096-0247.202311014 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
癲癇是一種常見的神經系統疾病，影響所有年齡、種族、社會階層和地理區域的人群。抗癲癇發作藥物（Anti seizure medications，ASMs）是癲癇治療的支柱，旨在抑制癲癇發作而不發生不良事件，目前可用的ASMs對大約2/3的癲癇患者有效[1]。長期以來，奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）被認為是局灶性癲癇的一線治療藥物[2-3]。在美國，吡侖帕奈（Perampanel，PER）被批準用于治療局灶性發作性癲癇（輔助和單藥治療），伴有或不伴有局灶性雙側強直-陣攣發作[4]。2021年7月，PER在中國被批準用于成人和4歲以上兒童癲癇部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的單藥及添加治療[5]。但PER和OXC單藥治療成人局灶性癲癇的有效性及安全性比較目前國內尚無報道。為此，本研究旨在比較PER和OXC單藥治療成人局灶性癲癇的有效性及安全性，以期為臨床用藥提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2021年8月-2022年10月清遠市人民醫院神經內科新診斷為成人局灶性癲癇患者62例，年齡18～79歲，平均（40.53±16.69）歲。PER組32例，平均年齡（39.04±18.25）歲，病程0.50～20.00個月，平均（5.14±5.02）個月；OXC組30例，平均年齡（42.12±16.06）歲，病程0.50～10.00個月，平均（4.38±3.52）個月。該研究獲得清遠市人民醫院醫學倫理委員會審核批準及所有患者知情同意。
1.1.1 納入標準
① 新診斷癲癇患者，符合中國《臨床診療指南癲癇病分冊（2023版）》癲癇診斷標準，有至少2次間隔24 h以上的非誘發性癲癇發作；② 年齡在18歲以上；③ 局灶性癲癇符合國際抗癲癇聯盟2017年的癲癇發作分類標準：包括知覺保留的局灶性發作、知覺障礙的局灶性發作以及局灶性進展為雙側強直-陣攣發作；④ 未服用過抗癲癇發作藥物。
1.1.2 排除標準
① 妊娠期或哺乳期女性；② 有嚴重肝、腎功能異常者；③ 有精神疾病者或精神運動發育遲滯者；④ 腦電圖顯示發作起始為全面性放電者；⑤ 有房室傳導阻滯者；⑥ 對乳糖過敏者。
1.2 研究方法：
1.2.1 資料收集
收集患者就診時年齡、性別、病程、發作類型、發作頻率等臨床信息。
1.2.2 藥物及分組
吡侖帕奈片，規格4 mg/片；奧卡西平片，規格：0.15 g/片及0.3 g/片。將符合標準的62例患者隨機分為PER組和OXC組，其中PER組32例（男20例、女12例），OXC組30例（男17例、女13例）。
1.2.3 給藥方案
PER組：起始劑量為2 mg/次，睡前口服，每日1次。根據患者癲癇控制情況及對藥物耐受情況，每隔2周增加2 mg/d，維持劑量為4～8 mg/d。OXC組：起始劑量為150 mg/次，早晚各給藥1次，300 mg/d。根據患者癲癇控制情況及對藥物耐受情況，每周增加150 mg/d，維持劑量為600～1 200 mg/d。如果患者在維持PER 8 mg/d或OXC 1 200 mg/d時仍有癲癇發作，則PER和OXC繼續加量（PER最大劑量12 mg/d，OXC最大劑量1 800 mg/d，加量方法同前）。如果患者在調整劑量后癲癇發作減少但不能耐受藥物副反應或癲癇發作較加量前無減少，則將藥物劑量下調，同時添加或替換為其他ASMs，并退出研究組。
1.2.4 觀察指標
所有患者在開始治療時及治療后第1、3、6、12個月化驗血常規、肝功能、腎功能、電解質。記錄癲癇發作頻率及藥物不良反應情況，定期門診就診隨訪，每1～2月隨訪1次，隨訪12個月。
1.2.5 有效性及安全性評價
以入組前3個月平均每月癲癇發作次數為基線，將入組后第3、6、12個月時發作次數與基線進行比較，計算癲癇無發作率、有效率、藥物保留率、不良反應發生率。
（1）無發作率：治療后第3、6、12個月癲癇無發作患者的比例。
（2）保留率：第3、6、12個月時保留PER或OXC單藥治療的患者比例
（3）不良反應發生率：隨訪期末不良反應患者例數所占比例。
（4）療效判定：① 有效：與基線相比，治療后癲癇發作頻率減少≥50%；② 無效：與基線相比，治療后癲癇發作頻率減少<50%；③ 加重：與基線相比，治療后癲癇發作頻率增加≥25%。
1.2.6 統計學方法
采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，采用t檢驗；計數資料率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者基線資料比較
兩組患者基線資料見表1，入組患者年齡在18～79歲，男37例、女25例，入組前發作次數2～6次。PER組與OXC組在例數、性別、年齡、癲癇病程及入組前發作次數等方面比較無明顯差異（P>0.05）。
表1
兩組患者的臨床基本情況
2.2 PER組與OXC組無發作率的比較
PER組與OXC組在3、6、12個月時癲癇無發作率見表2。 3個月時PER組無發作率62.5%， OXC組無發作率70.0%；6個月時PER組無發作率53.1%， OXC組無發作率66.7%。12個月時PER組無發作率43.8%，OXC組無發作率66.7%。在3、6、12月時，PER組和OXC組的無發作率均無明顯差異（P>0.05）。
表2
PER組與OXC組無發作率比較
2.3 PER組與OXC組有效率的比較
PER組與OXC組在3、6、12個月時癲癇有效率見表3。3個月時PER組有效率71.9%，OXC組癲癇有效率86.7%。6個月時PER組癲癇有效率65.6%，OXC組癲癇有效率73.3%。12個月時PER組癲癇有效率46.9%， OXC組癲癇有效率66.7%。在3、6、12月時，PER組和OXC組的有效率均無明顯差異（P>0.05）。
表3
PER組與OXC組有效率比較
2.4 PER組與OXC組保留率的比較
PER組與OXC組在3、6、12個月時單藥保留率見表4。3個月時PER組藥物保留率87.5%，OXC組藥物保留率93.3%；6個月時PER組保留率75.0%，OXC組保留率83.3%；12個月時PER組保留率53.1%，OXC組保留率70.0%。在3、6、12月時，PER組和OXC組的單藥保留率均無明顯差異（P>0.05）。
表4
PER組與OXC組單藥保留率比較
2.5 PER組與OXC組不良反應情況的比較
PER組與OXC組不良反應情況見表5。PER組和OXC組均有5例發生不良反應，比例為15.6%（5/32）和16.7%（5/30），不良反應率無明顯差異（χ2=0.24，P=0.62）。
表5
PER組與OXC組不良反應情況比較
2.6 PER組與OXC組退出病例情況的比較
PER組與OXC組退出情況見表6。PER組共退出15例，包括療效不佳7例、不良反應不耐受3例、經濟原因4例和其他原因1例。OXC組共退出9例，包括療效不佳5例和不良反應不耐受4例。
表6
PER組與OXC組退出原因比較
3 討 論
成人癲癇患者大多有明確的病因，局灶性癲癇發作是成人癲癇常見的癲癇發作類型，可以伴有或不伴有全面-強直陣攣性發作。PER是一種新型第三代ASMs，是選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸型谷氨酸受體的非競爭性拮抗劑，通過拮抗興奮性神經遞質谷氨酸發揮抗癲癇作用，是一種潛在的廣譜ASMs[6]。吡侖帕奈于在2019年我國上市，目前用于成人和4歲以上兒童癲癇部分性發作的治療[7]。奧卡西平為治療局灶性癲癇的經典ASMs。在本研究中，通過對PER和OXC單藥治療成人新診斷局灶性癲癇患者的1年時間隨訪，比較兩者的療效及安全性。
抗癲癇療效及藥物保留率仍是評估ASMs的主要指標，通常采用癲癇無發作率、有效率來評估抗癲癇發作藥物療效，而藥物保留率則是評價藥物安全性、耐受性、療效、患者經濟承受能力及服藥便利性的綜合指標，在真實世界中也更能反應某種藥物的實際作用[8-10]。在本研究中，我們對第3、6、12個月時的癲癇無發作率、有效率及藥物保留率對PER及OXC進行對比評價。
本研究表明，PER組在12個月時的癲癇無發作率、有效率分別為43.8%、46.9%，均低于OXC組，但差異不具有統計學意義，說明PER在新診斷成人局灶性癲癇中與OXC相比可能具有同等的有效性。本研究還發現，PER組和OXC組的癲癇無發作率、有效率都有隨用藥時間延長而降低的趨勢，我們考慮這可能與隨著用藥時間延長，藥物逐漸出現耐受性有關。而Yi等[11]的報道顯示應用PER單藥治療的兒童及青少年局灶性癲癇患者在12個月時的無發作率較3個月時為高（82.9% vs. 77.1%），這可能與研究對象年齡差異、藥物維持劑量不同有關。
長期的藥物保留率能夠較全面的反應藥物的實際臨床效果及患者的滿意程度。本研究表明，PER組在第3、6、12個月時的保留率均低于OXC組，但差異不具有統計學意義。隨訪6個月時PER組保留率為75%（24/32），與Basheikh等 [12]的研究中吡侖帕奈6個月保留率78.4%相似，OXC組保留率為83.3%（25/30），隨訪12個月時PER組保留率為53.1%（17/32），OXC組保留率為70.0%（21/30）。導致患者退原因包括藥物療效不佳、不可耐受的不良反應、經濟原因，另有1例患者因取藥不便退出。在兩組中，因療效不佳而退出者均排在首位，PER組有21.9%（7例），OXC組有16.7%（5例），說明患者最重視的仍是藥物是否能有效減少癲癇發作。其次，因不良反應退出方面，PER組有9.4%（3例），OXC組有13.3%（4例），PER組退出的3例中，2例為頭暈，1例為嗜睡；OXC組退出的4例中，2例為頭暈，1例為嗜睡，1例為皮疹。不能耐受的頭暈及嗜睡影響到了患者的日常生活，是主要的退出原因之一，與Li等[13]和Kharel等[14]報道的PER和OXC的主要不良反應一致。除此之外，本研究還發現，在PER組有4例（12.5%）患者因經濟原因而退出，表明合適的藥品價格也是患者考慮否堅持用藥的重要因素。
在藥物安全性方面， PER組和OXC組不良反應比例分別為15.6%（5/32）和16.7%（5/30），無明顯差異。兩組最常見的不良反應均為頭暈，各有2例（6.25% vs. 6.67%）。兩組各有1例發生嗜睡，均為年輕女性。此外，PER組有1例發生厭食及1例易激惹，OXC組有1例用藥后3周后出現皮疹，另有1例老年患者出現低鈉血癥。本研究兩組病例在治療期間均未出現嚴重不良反應。國內裴紫娟等[15]研究亦顯示PER不良反應以頭暈、嗜睡為主，但其在半年隨訪期內不良反應發生率為55.8%，明顯高于本研究的15.6%，考慮可能與隨訪時間不同有關。多個研究顯示，PER的主要不良反應為頭暈、嗜睡[16-17]，大多出現在用藥的前3個月內，通過減慢加藥速度及劑量，多數患者可以耐受，與本研究結果相似。
綜上所述，本研究結果顯示PER和OXC單藥用于成人局灶性癲癇，均具有較好的療效及安全性，兩者在癲癇無發作率、有效率、保留率以及不良反應方面未顯示出統計學差異。但本研究不足之處是單中心研究、樣本量偏少，一年的觀察期尚不夠長，因此，根據本研究結果所推論的結論可靠性尚需進行多中心、大樣本量、更長時間的隨訪研究來進一步驗證。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一種常見的神經系統疾病，影響所有年齡、種族、社會階層和地理區域的人群。抗癲癇發作藥物（Anti seizure medications，ASMs）是癲癇治療的支柱，旨在抑制癲癇發作而不發生不良事件，目前可用的ASMs對大約2/3的癲癇患者有效[1]。長期以來，奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）被認為是局灶性癲癇的一線治療藥物[2-3]。在美國，吡侖帕奈（Perampanel，PER）被批準用于治療局灶性發作性癲癇（輔助和單藥治療），伴有或不伴有局灶性雙側強直-陣攣發作[4]。2021年7月，PER在中國被批準用于成人和4歲以上兒童癲癇部分性發作患者（伴有或不伴有繼發全面性發作）的單藥及添加治療[5]。但PER和OXC單藥治療成人局灶性癲癇的有效性及安全性比較目前國內尚無報道。為此，本研究旨在比較PER和OXC單藥治療成人局灶性癲癇的有效性及安全性，以期為臨床用藥提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2021年8月-2022年10月清遠市人民醫院神經內科新診斷為成人局灶性癲癇患者62例，年齡18～79歲，平均（40.53±16.69）歲。PER組32例，平均年齡（39.04±18.25）歲，病程0.50～20.00個月，平均（5.14±5.02）個月；OXC組30例，平均年齡（42.12±16.06）歲，病程0.50～10.00個月，平均（4.38±3.52）個月。該研究獲得清遠市人民醫院醫學倫理委員會審核批準及所有患者知情同意。
1.1.1 納入標準
① 新診斷癲癇患者，符合中國《臨床診療指南癲癇病分冊（2023版）》癲癇診斷標準，有至少2次間隔24 h以上的非誘發性癲癇發作；② 年齡在18歲以上；③ 局灶性癲癇符合國際抗癲癇聯盟2017年的癲癇發作分類標準：包括知覺保留的局灶性發作、知覺障礙的局灶性發作以及局灶性進展為雙側強直-陣攣發作；④ 未服用過抗癲癇發作藥物。
1.1.2 排除標準
① 妊娠期或哺乳期女性；② 有嚴重肝、腎功能異常者；③ 有精神疾病者或精神運動發育遲滯者；④ 腦電圖顯示發作起始為全面性放電者；⑤ 有房室傳導阻滯者；⑥ 對乳糖過敏者。
1.2 研究方法：
1.2.1 資料收集
收集患者就診時年齡、性別、病程、發作類型、發作頻率等臨床信息。
1.2.2 藥物及分組
吡侖帕奈片，規格4 mg/片；奧卡西平片，規格：0.15 g/片及0.3 g/片。將符合標準的62例患者隨機分為PER組和OXC組，其中PER組32例（男20例、女12例），OXC組30例（男17例、女13例）。
1.2.3 給藥方案
PER組：起始劑量為2 mg/次，睡前口服，每日1次。根據患者癲癇控制情況及對藥物耐受情況，每隔2周增加2 mg/d，維持劑量為4～8 mg/d。OXC組：起始劑量為150 mg/次，早晚各給藥1次，300 mg/d。根據患者癲癇控制情況及對藥物耐受情況，每周增加150 mg/d，維持劑量為600～1 200 mg/d。如果患者在維持PER 8 mg/d或OXC 1 200 mg/d時仍有癲癇發作，則PER和OXC繼續加量（PER最大劑量12 mg/d，OXC最大劑量1 800 mg/d，加量方法同前）。如果患者在調整劑量后癲癇發作減少但不能耐受藥物副反應或癲癇發作較加量前無減少，則將藥物劑量下調，同時添加或替換為其他ASMs，并退出研究組。
1.2.4 觀察指標
所有患者在開始治療時及治療后第1、3、6、12個月化驗血常規、肝功能、腎功能、電解質。記錄癲癇發作頻率及藥物不良反應情況，定期門診就診隨訪，每1～2月隨訪1次，隨訪12個月。
1.2.5 有效性及安全性評價
以入組前3個月平均每月癲癇發作次數為基線，將入組后第3、6、12個月時發作次數與基線進行比較，計算癲癇無發作率、有效率、藥物保留率、不良反應發生率。
（1）無發作率：治療后第3、6、12個月癲癇無發作患者的比例。
（2）保留率：第3、6、12個月時保留PER或OXC單藥治療的患者比例
（3）不良反應發生率：隨訪期末不良反應患者例數所占比例。
（4）療效判定：① 有效：與基線相比，治療后癲癇發作頻率減少≥50%；② 無效：與基線相比，治療后癲癇發作頻率減少<50%；③ 加重：與基線相比，治療后癲癇發作頻率增加≥25%。
1.2.6 統計學方法
采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者基線資料比較
兩組患者基線資料見表1，入組患者年齡在18～79歲，男37例、女25例，入組前發作次數2～6次。PER組與OXC組在例數、性別、年齡、癲癇病程及入組前發作次數等方面比較無明顯差異（P>0.05）。
表1
兩組患者的臨床基本情況
2.2 PER組與OXC組無發作率的比較
PER組與OXC組在3、6、12個月時癲癇無發作率見表2。 3個月時PER組無發作率62.5%， OXC組無發作率70.0%；6個月時PER組無發作率53.1%， OXC組無發作率66.7%。12個月時PER組無發作率43.8%，OXC組無發作率66.7%。在3、6、12月時，PER組和OXC組的無發作率均無明顯差異（P>0.05）。
表2
PER組與OXC組無發作率比較
2.3 PER組與OXC組有效率的比較
PER組與OXC組在3、6、12個月時癲癇有效率見表3。3個月時PER組有效率71.9%，OXC組癲癇有效率86.7%。6個月時PER組癲癇有效率65.6%，OXC組癲癇有效率73.3%。12個月時PER組癲癇有效率46.9%， OXC組癲癇有效率66.7%。在3、6、12月時，PER組和OXC組的有效率均無明顯差異（P>0.05）。
表3
PER組與OXC組有效率比較
2.4 PER組與OXC組保留率的比較
PER組與OXC組在3、6、12個月時單藥保留率見表4。3個月時PER組藥物保留率87.5%，OXC組藥物保留率93.3%；6個月時PER組保留率75.0%，OXC組保留率83.3%；12個月時PER組保留率53.1%，OXC組保留率70.0%。在3、6、12月時，PER組和OXC組的單藥保留率均無明顯差異（P>0.05）。
表4
PER組與OXC組單藥保留率比較
2.5 PER組與OXC組不良反應情況的比較
PER組與OXC組不良反應情況見表5。PER組和OXC組均有5例發生不良反應，比例為15.6%（5/32）和16.7%（5/30），不良反應率無明顯差異（χ2=0.24，P=0.62）。
表5
PER組與OXC組不良反應情況比較
2.6 PER組與OXC組退出病例情況的比較
PER組與OXC組退出情況見表6。PER組共退出15例，包括療效不佳7例、不良反應不耐受3例、經濟原因4例和其他原因1例。OXC組共退出9例，包括療效不佳5例和不良反應不耐受4例。
表6
PER組與OXC組退出原因比較
3 討 論
成人癲癇患者大多有明確的病因，局灶性癲癇發作是成人癲癇常見的癲癇發作類型，可以伴有或不伴有全面-強直陣攣性發作。PER是一種新型第三代ASMs，是選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸型谷氨酸受體的非競爭性拮抗劑，通過拮抗興奮性神經遞質谷氨酸發揮抗癲癇作用，是一種潛在的廣譜ASMs[6]。吡侖帕奈于在2019年我國上市，目前用于成人和4歲以上兒童癲癇部分性發作的治療[7]。奧卡西平為治療局灶性癲癇的經典ASMs。在本研究中，通過對PER和OXC單藥治療成人新診斷局灶性癲癇患者的1年時間隨訪，比較兩者的療效及安全性。
抗癲癇療效及藥物保留率仍是評估ASMs的主要指標，通常采用癲癇無發作率、有效率來評估抗癲癇發作藥物療效，而藥物保留率則是評價藥物安全性、耐受性、療效、患者經濟承受能力及服藥便利性的綜合指標，在真實世界中也更能反應某種藥物的實際作用[8-10]。在本研究中，我們對第3、6、12個月時的癲癇無發作率、有效率及藥物保留率對PER及OXC進行對比評價。
本研究表明，PER組在12個月時的癲癇無發作率、有效率分別為43.8%、46.9%，均低于OXC組，但差異不具有統計學意義，說明PER在新診斷成人局灶性癲癇中與OXC相比可能具有同等的有效性。本研究還發現，PER組和OXC組的癲癇無發作率、有效率都有隨用藥時間延長而降低的趨勢，我們考慮這可能與隨著用藥時間延長，藥物逐漸出現耐受性有關。而Yi等[11]的報道顯示應用PER單藥治療的兒童及青少年局灶性癲癇患者在12個月時的無發作率較3個月時為高（82.9% vs. 77.1%），這可能與研究對象年齡差異、藥物維持劑量不同有關。
長期的藥物保留率能夠較全面的反應藥物的實際臨床效果及患者的滿意程度。本研究表明，PER組在第3、6、12個月時的保留率均低于OXC組，但差異不具有統計學意義。隨訪6個月時PER組保留率為75%（24/32），與Basheikh等 [12]的研究中吡侖帕奈6個月保留率78.4%相似，OXC組保留率為83.3%（25/30），隨訪12個月時PER組保留率為53.1%（17/32），OXC組保留率為70.0%（21/30）。導致患者退原因包括藥物療效不佳、不可耐受的不良反應、經濟原因，另有1例患者因取藥不便退出。在兩組中，因療效不佳而退出者均排在首位，PER組有21.9%（7例），OXC組有16.7%（5例），說明患者最重視的仍是藥物是否能有效減少癲癇發作。其次，因不良反應退出方面，PER組有9.4%（3例），OXC組有13.3%（4例），PER組退出的3例中，2例為頭暈，1例為嗜睡；OXC組退出的4例中，2例為頭暈，1例為嗜睡，1例為皮疹。不能耐受的頭暈及嗜睡影響到了患者的日常生活，是主要的退出原因之一，與Li等[13]和Kharel等[14]報道的PER和OXC的主要不良反應一致。除此之外，本研究還發現，在PER組有4例（12.5%）患者因經濟原因而退出，表明合適的藥品價格也是患者考慮否堅持用藥的重要因素。
在藥物安全性方面， PER組和OXC組不良反應比例分別為15.6%（5/32）和16.7%（5/30），無明顯差異。兩組最常見的不良反應均為頭暈，各有2例（6.25% vs. 6.67%）。兩組各有1例發生嗜睡，均為年輕女性。此外，PER組有1例發生厭食及1例易激惹，OXC組有1例用藥后3周后出現皮疹，另有1例老年患者出現低鈉血癥。本研究兩組病例在治療期間均未出現嚴重不良反應。國內裴紫娟等[15]研究亦顯示PER不良反應以頭暈、嗜睡為主，但其在半年隨訪期內不良反應發生率為55.8%，明顯高于本研究的15.6%，考慮可能與隨訪時間不同有關。多個研究顯示，PER的主要不良反應為頭暈、嗜睡[16-17]，大多出現在用藥的前3個月內，通過減慢加藥速度及劑量，多數患者可以耐受，與本研究結果相似。
綜上所述，本研究結果顯示PER和OXC單藥用于成人局灶性癲癇，均具有較好的療效及安全性，兩者在癲癇無發作率、有效率、保留率以及不良反應方面未顯示出統計學差異。但本研究不足之處是單中心研究、樣本量偏少，一年的觀察期尚不夠長，因此，根據本研究結果所推論的結論可靠性尚需進行多中心、大樣本量、更長時間的隨訪研究來進一步驗證。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
