全球約有5 000萬癲癇患者，中國約有900萬。大約1/3的癲癇患者對傳統抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）的耐藥性，局灶性皮層刺激術（Focal cortical stimulation，FCS）作為一種基于神經刺激的新型神經調控療法，顯現出治療耐藥性局灶性癲癇的潛力。FCS通過降低皮層區域的異常興奮性來減少發作頻率，與傳統手術相比，具有更低的風險，尤其適合手術難以定位致癇灶的患者。其可調節性為醫生提供了治療靈活性，能夠根據患者狀況調整治療方案。最新研究展示了FCS在實際臨床中的應用效果，突出了其在降低耐藥性癲癇發作頻率方面的優勢。文章最后探討了FCS的未來應用前景，強調了長期療效評估和患者適應性方面的研究需求，展現了其在癲癇治療領域的重要潛力和發展方向。
引用本文： 向淇, 趙薇, 劉靜, 姜荊, 嚴翠華, 劉安如, 韓濤, 劉學伍. 局灶性皮層刺激術在耐藥性局灶性癲癇的應用進展. 癲癇雜志, 2024, 10(3): 249-253. doi: 10.7507/2096-0247.202401010 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
癲癇是一種常見的神經系統疾病，其特點是大腦中神經元異常放電引起的無規律的反復發作[1]。全世界大概有5 000萬癲癇患者，其中中國約有900萬。抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）是控制癲癇發作的主要手段，然而仍有1/3的癲癇患者對目前臨床應用的ASMs耐藥，耐藥性癲癇患者生活質量差[2]。另一重要的治療手段是通過手術切除致癇灶，通常用于耐藥性局灶性癲癇的發作。然而由于部分患者致癇灶難以定位、致癇灶為多發性，或者患者健康情況難以支持手術，且手術有相對較高的失敗率。因此，基于神經刺激以降低皮質興奮性的神經調控療法逐漸成為了一種有潛力的治療方法。本文旨在綜述局灶性皮層刺激術（Focal cortical stimulation，FCS）在降低耐藥性局灶性癲癇患者發作頻率的原理、臨床療效及安全性。結果表明，FCS是一個安全且有效的選擇，但由于樣本量小，其機理和最佳治療參數仍需進一步研究。
1 神經調控技術概述
當前神經調控技術多種多樣：包括侵入性與非侵入性兩種技術。首先，侵入性技術涉及到將設備植入人體內部，以直接對特定腦區進行刺激。其次，非侵入性技術則通過人體外部進行刺激，無需進行植入手術。非侵入性神經調控技術常見的有經顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）、經顱直流電刺激（transcranial Direct current stimulation，tDCS）、經顱交流電刺激（transcranial Alternating current stimulation，tACS）、脈沖超聲刺激（Transcranial pulse stimulation，TPS）等。常見的侵入性神經調控技術包括腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）、迷走神經刺激（ Vagus nerve stimulation，VNS）、腦皮層電刺激（Cerebral cortex stimulation）、周圍神經刺激（Peripheral nerve stimulation）等[3-10]。侵入性神經調控技術，VNS、下丘腦前核深部腦刺激（Deep brain stimulation of the anterior nucleus of the thalamus，ANT-DBS）和閉環反應性神經刺激（Closed-loop responsive neurostimulation，RNS）分別在1997年、2014年和2018 年被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療耐藥性局灶性癲癇發作。這三種療法均涉及植入神經刺激裝置。傳統的VNS通過將電刺激裝置植入患者皮下，將設備連接到左側迷走神經，繼而向腦干發送電信號，然后腦干會向大腦的某些區域發送信號，以同步化調節神經遞質釋放。DBS通過在立體定位技術在腦內特定的神經核團植入電極，釋放高頻電刺激，抑制了這些因多巴胺能神經元減少而過度興奮的神經元的電沖動，減低了其過度興奮狀態[11]。RNS的原理是將AI芯片植入顱骨，將顱內電極植入腦內，晝夜無間斷監測腦電節律，并根據情況通過刺激電極精準限制神經元的異常放電[10]。另一方面，非侵入性腦刺激技術已經用于癲癇治療，具有安全、耐受性和可逆性的優點。用于治療藥物耐藥性癲癇發作的第一種技術是rTMS。rTMS技術使用外部電磁線圈在目標皮質區域感應電流。然而，進一步的研究表明，缺乏使用這種技術降低癲癇發作頻率的證據，并且可能具有誘發患者和健康受試者癲癇發作的風險。
FCS代表了侵入性神經刺激技術和非侵入性神經刺激技術之間的折中方法，它能夠比非侵入性神經刺激作用深度更加深入，且可以隨身佩戴，動態監測腦內異常放電，隨時中止癲癇發作，并且不需要技術人員頻繁的干預來保證其正常運行。該技術也是微創性的，不需要涉及開顱手術，僅僅在頭皮下顱骨外進行電極片的放置。因此FCS有可能在臨床上推廣更為順利。
2 FCS治療癲癇的原理
各種形式的皮層刺激對癲癇發作的影響在多種臨床試驗及基礎實驗中逐步得到驗證。通過光遺傳學刺激前額葉皮質可以減少癲癇小鼠模型中失神型癲癇發作[12]。內嗅皮層的低頻電刺激可以通過改變神經元細胞膜上的Na+-K+泵的活性發揮抗癲癇作用[13]。2020年，另一項研究發現，在癲癇動物模型中通過低頻電刺激可以激活GABAA受體，減少興奮性神經遞質谷氨酸的釋放[14]，或者通促進Cl?的跨膜流動使膜產生抑制性突觸后電位，進而引起神經元的抑制[4]。高頻電刺激則是通過使異常的神經元放電去同步化，并且促進抑制的恢復，從而使興奮-抑制恢復平衡[15]。
FCS降低癲癇發作頻率的基本機制尚不明確，但是它可以選擇高頻刺激與直流電刺激相結合的刺激模式，推測其與經顱電刺激（Transcranial electrical stimulation，TES）作用原理相似。TES的基本理論是弱電流可以與神經元相互作用，改變神經元可塑性，并影響大腦網絡[9]。電刺激技術主要有四種方法：tDCS、tPCS、tACS和tRNS。tDCS中用直流電刺激神經元，其他類型的電刺激則利用具有不同特性的振蕩電流影響神經元的功能。而FCS則是在明確致癇灶上方的頭皮下植入一個超薄的電極墊，產生垂直于排列平面的場和電流。FCS中的電極墊主要由中央電極和其周圍的四個獨立電極組成。首先，這種設計可以根據電阻的空間變化調整產生的場的方向和強度。其次，它能夠在大腦皮質產生大量電流。最后，這種方法能達到與侵入性神經調控方式相似的穿透深度。經顱電刺激作用是由皮層中的電場介導的，因此場的強度和方向都很重要。電場是一種矢量的力場，可以誘導離子在膜上置換和積聚。這種場的效應取決于多種因素：刺激持續時間、電流強度、頻率、電極數量和電極位置。皮質興奮性通過這種單向電流得以調節，還可以通過在運動皮層上使用陽極電刺激來增加運動誘發電位（Motor evoked potentials，MEP）的振幅，以及陰極電刺激來降低MEP振幅，所有這些效應都已經得到了充分的證明[8]。電極的電流極性決定了電刺激的效果：陽極刺激為興奮性，可降低神經元激活的閾值，可改善神經效率、情緒和認知。而陰極刺激或抑制性刺激會導致靜息膜電位超極化和神經元興奮性下降。值得注意的是，這種刺激產生的亞閾值電場可以改變神經元跨膜電位并調節神經元興奮性。這種對大腦皮層進行的電刺激調節大腦皮層的興奮性可能與γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）、腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、谷氨酸和谷氨酰胺濃度改變相關[7]。FCS不僅引起前面描述的局部效應，還可引起整個大腦廣泛網絡功能的變化，這可以通過功能磁共振成像（functional Magnetic resonance imaging，fMRI）和皮下腦電圖（subscalp Electroencephalography，ssEEG）觀察到。然而，FCS調節腦刺激作用的強度大小、具體作用機制，甚至神經膠質細胞在腦刺激過程中的參與程度等都是未知的。我們認為神經調控作用機制可能是整體性的，因為認知的一個組成部分可能會損害其他認知功能。FCS影響大腦活動，可導致行為改變，可以改善高級認知功能和緩解神經精神疾病的癥狀。
3 FCS治療癲癇臨床研究進展
本研究的文獻檢索截至2023年8月31日。在PUBMED、MEDLINE、Web of Science、Cochrane CENTRAL、萬方和知網等數據庫中使用檢索主題詞“癲癇”、“耐藥性癲癇”、“局灶性皮層刺激術”及其英文等價詞“Epilepsy”、“Drug-Resistant Epilepsy”、“Focal Cortical Stimulation”和“FCS”。為確保檢索的全面性，我們檢查了所有相關文章的參考文獻，確保不漏掉任何可能的研究。共檢索到2項相對應的研究[5，6]，其中1項為前瞻性、多中心的單臂試驗。
Martin Hirsch等[6]2021年首次使用FCS對耐藥性局灶性癲癇患者進行臨床試驗。該患者為44歲成年男性，其在6 歲時首次出現癲癇發作，是由大腦背外側凸起處的新皮質致癇性病變，這在頭皮腦電圖記錄顯示右側中央前區域出現多棘波放電，磁共振成像均提示溝底部II型局灶性皮質發育不良。該患者有持續數分鐘的不伴意識喪失意識的局灶性癲癇發作，并常常進展為局灶性運動性癲癇發作，導致姿勢不穩和跌倒。該患者前后共應用了13種ASMs但均未顯示良好的治療效果。由于該患者發作區和左手的主要運動區之間存在重疊，因此無法選擇局部病灶切除手術作為治療選擇。在FCS刺激之前，患者自我記錄平均癲癇發作頻率為每天5次。患者在癲癇發作的感覺階段施加刺激阻止了向運動期的演變，并在大多數情況下中終止了癲癇發作。發作性刺激在感覺期抑制癲癇發作進展的療效在刺激的第1個月較基線降低了63%，這種效果在第3個月增加到86%。該案例研究表明，在初始的無局灶意識喪失階段，患者觸發的致癇灶高頻刺激可以在很大程度上阻止癲癇癥狀的進展。在FCS之前，患者100%的局灶性感覺癲癇發作均進展為運動性癥狀，而當應用FCS時，這種進展僅發生在14%～37%的癲癇發作中。該研究未記錄有明顯的不良反應。
另一項前瞻性、多中心的單臂試驗在34個德國癲癇研究中心和6個比利時癲癇研究中心共納入34例成人耐藥性局灶性癲癇患者，且致癇灶為單個且定位明確。納入標準為：患者年齡在18～75歲之間，耐藥性局灶性癲癇發作且至少2個ASMs的治療效果不佳。此外，患者每月有3次及以上的癲癇發作。符合納入標準和預期基線癲癇發作頻率評估的患者在全身麻醉下植入由脈沖發生器和刺激電極組成的神經刺激系統。該系統通過植入單個癲癇病灶區域上方顱骨的刺激電極并連接到皮下植入胸肌區域的脈沖發生器來提供FCS。植入后第1個月為基線記錄時間，1個月后FCS裝置刺激，還需排除手術相關可能導致的癲癇頻率變化與刺激結果分開。
患者平均年齡為34.6歲，其中33例患者接受了神經刺激裝置植入，包含18例男性患者（54.5%）和15 例女性患者（45.5%）。33例患者均接受了2～7種ASMs的治療，涉及13種具有不同作用機制的ASMs。最常見的ASMs是拉莫三嗪、布瓦西坦、左乙拉西坦和吡侖帕奈。患病的病因包括皮質發育的畸形、炎癥后和創傷后病變、顱內出血和病因不明的非損傷原因。植入部位包括背外側凸起的所有大腦區域。共有32例患者至少在植入后8個月的隨訪之前接受了高頻和直流電樣聯合刺激。刺激6個月后，32例患者中有17例（53.1%）對治療有反應，與基線相比，癲癇發作頻率至少降低50%［95%CI，（34.7%，70.9%）］。4例患者（12.5%）實現了無癲癇發作。且隨著研究時間的延長，應答率也隨之上升。
4 FCS治療癲癇適用人群
當前FCS主要適用于致癇病灶明確且病灶單一的成人耐藥性癲癇患者。一些患者致癇灶常常和某些大腦功能區相關聯，手術難以將致癇灶與正常功能腦區相分離，在這種情況下FCS可以作為一種安全且有效的替代療法，尤其是對于一些伴有先兆并且每次癲癇發作是由不伴有意識喪失的局部發作逐漸蔓延或轉變為全身發作的患者，均可以在發作初期施以局部刺激以終止癲癇發作或限制其進展。對于未成年患者，已有臨床試驗開始收集研究符合條件的青少年及兒童癲癇患者進行進一步的探究。
5 FCS治療癲癇安全性
FCS常見的不良反應首先是手術導致的，包括頭痛、血腫形成、裝置植入部位的不適、疼痛、手術部位的疼痛、感覺減退、肌肉骨骼不適和瘢痕痛等[16]。其他偶發的不良反應還包括癲癇發作的加重，這其中包括發作頻率的增加、誘發全身性癲癇的發作，出現精神癥狀（抑郁狀態）等[17]。
皮層刺激也會引起某些相關不良反應，如對皮層的電刺激也可直接誘發癲癇的發作[18]，對枕顳內側回的梭狀回面孔區的刺激可引起人臉識別障礙（1例病例報道）[19]。通過光遺傳學激活小鼠的梨狀皮層可誘導全身性癲癇發作[20]。顳緣外側刺激可能會影響呼吸運動而引起低氧血癥[21]。上述不良反應雖然未在已有的臨床試驗中報道，但仍需考慮相關風險并充分告知患者。
綜上所述，FCS是癲癇治療的有效輔助手段，特別是對于耐藥性癲癇。但FCS相對于其他神經調控技術（如TMS和VNS）的優勢與局限仍待明確。未來研究需在更大范圍內進行，包括多中心隨機對照試驗，以深入比較FCS與其他方法的療效和安全性。鑒于樣本量限制，大規模研究對于明確FCS在耐藥性癲癇治療中的作用至關重要。因此，雖有前景，FCS的進一步研究和優化仍需努力。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一種常見的神經系統疾病，其特點是大腦中神經元異常放電引起的無規律的反復發作[1]。全世界大概有5 000萬癲癇患者，其中中國約有900萬。抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）是控制癲癇發作的主要手段，然而仍有1/3的癲癇患者對目前臨床應用的ASMs耐藥，耐藥性癲癇患者生活質量差[2]。另一重要的治療手段是通過手術切除致癇灶，通常用于耐藥性局灶性癲癇的發作。然而由于部分患者致癇灶難以定位、致癇灶為多發性，或者患者健康情況難以支持手術，且手術有相對較高的失敗率。因此，基于神經刺激以降低皮質興奮性的神經調控療法逐漸成為了一種有潛力的治療方法。本文旨在綜述局灶性皮層刺激術（Focal cortical stimulation，FCS）在降低耐藥性局灶性癲癇患者發作頻率的原理、臨床療效及安全性。結果表明，FCS是一個安全且有效的選擇，但由于樣本量小，其機理和最佳治療參數仍需進一步研究。
1 神經調控技術概述
當前神經調控技術多種多樣：包括侵入性與非侵入性兩種技術。首先，侵入性技術涉及到將設備植入人體內部，以直接對特定腦區進行刺激。其次，非侵入性技術則通過人體外部進行刺激，無需進行植入手術。非侵入性神經調控技術常見的有經顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）、經顱直流電刺激（transcranial Direct current stimulation，tDCS）、經顱交流電刺激（transcranial Alternating current stimulation，tACS）、脈沖超聲刺激（Transcranial pulse stimulation，TPS）等。常見的侵入性神經調控技術包括腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）、迷走神經刺激（ Vagus nerve stimulation，VNS）、腦皮層電刺激（Cerebral cortex stimulation）、周圍神經刺激（Peripheral nerve stimulation）等[3-10]。侵入性神經調控技術，VNS、下丘腦前核深部腦刺激（Deep brain stimulation of the anterior nucleus of the thalamus，ANT-DBS）和閉環反應性神經刺激（Closed-loop responsive neurostimulation，RNS）分別在1997年、2014年和2018 年被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療耐藥性局灶性癲癇發作。這三種療法均涉及植入神經刺激裝置。傳統的VNS通過將電刺激裝置植入患者皮下，將設備連接到左側迷走神經，繼而向腦干發送電信號，然后腦干會向大腦的某些區域發送信號，以同步化調節神經遞質釋放。DBS通過在立體定位技術在腦內特定的神經核團植入電極，釋放高頻電刺激，抑制了這些因多巴胺能神經元減少而過度興奮的神經元的電沖動，減低了其過度興奮狀態[11]。RNS的原理是將AI芯片植入顱骨，將顱內電極植入腦內，晝夜無間斷監測腦電節律，并根據情況通過刺激電極精準限制神經元的異常放電[10]。另一方面，非侵入性腦刺激技術已經用于癲癇治療，具有安全、耐受性和可逆性的優點。用于治療藥物耐藥性癲癇發作的第一種技術是rTMS。rTMS技術使用外部電磁線圈在目標皮質區域感應電流。然而，進一步的研究表明，缺乏使用這種技術降低癲癇發作頻率的證據，并且可能具有誘發患者和健康受試者癲癇發作的風險。
FCS代表了侵入性神經刺激技術和非侵入性神經刺激技術之間的折中方法，它能夠比非侵入性神經刺激作用深度更加深入，且可以隨身佩戴，動態監測腦內異常放電，隨時中止癲癇發作，并且不需要技術人員頻繁的干預來保證其正常運行。該技術也是微創性的，不需要涉及開顱手術，僅僅在頭皮下顱骨外進行電極片的放置。因此FCS有可能在臨床上推廣更為順利。
2 FCS治療癲癇的原理
各種形式的皮層刺激對癲癇發作的影響在多種臨床試驗及基礎實驗中逐步得到驗證。通過光遺傳學刺激前額葉皮質可以減少癲癇小鼠模型中失神型癲癇發作[12]。內嗅皮層的低頻電刺激可以通過改變神經元細胞膜上的Na+-K+泵的活性發揮抗癲癇作用[13]。2020年，另一項研究發現，在癲癇動物模型中通過低頻電刺激可以激活GABAA受體，減少興奮性神經遞質谷氨酸的釋放[14]，或者通促進Cl?的跨膜流動使膜產生抑制性突觸后電位，進而引起神經元的抑制[4]。高頻電刺激則是通過使異常的神經元放電去同步化，并且促進抑制的恢復，從而使興奮-抑制恢復平衡[15]。
FCS降低癲癇發作頻率的基本機制尚不明確，但是它可以選擇高頻刺激與直流電刺激相結合的刺激模式，推測其與經顱電刺激（Transcranial electrical stimulation，TES）作用原理相似。TES的基本理論是弱電流可以與神經元相互作用，改變神經元可塑性，并影響大腦網絡[9]。電刺激技術主要有四種方法：tDCS、tPCS、tACS和tRNS。tDCS中用直流電刺激神經元，其他類型的電刺激則利用具有不同特性的振蕩電流影響神經元的功能。而FCS則是在明確致癇灶上方的頭皮下植入一個超薄的電極墊，產生垂直于排列平面的場和電流。FCS中的電極墊主要由中央電極和其周圍的四個獨立電極組成。首先，這種設計可以根據電阻的空間變化調整產生的場的方向和強度。其次，它能夠在大腦皮質產生大量電流。最后，這種方法能達到與侵入性神經調控方式相似的穿透深度。經顱電刺激作用是由皮層中的電場介導的，因此場的強度和方向都很重要。電場是一種矢量的力場，可以誘導離子在膜上置換和積聚。這種場的效應取決于多種因素：刺激持續時間、電流強度、頻率、電極數量和電極位置。皮質興奮性通過這種單向電流得以調節，還可以通過在運動皮層上使用陽極電刺激來增加運動誘發電位（Motor evoked potentials，MEP）的振幅，以及陰極電刺激來降低MEP振幅，所有這些效應都已經得到了充分的證明[8]。電極的電流極性決定了電刺激的效果：陽極刺激為興奮性，可降低神經元激活的閾值，可改善神經效率、情緒和認知。而陰極刺激或抑制性刺激會導致靜息膜電位超極化和神經元興奮性下降。值得注意的是，這種刺激產生的亞閾值電場可以改變神經元跨膜電位并調節神經元興奮性。這種對大腦皮層進行的電刺激調節大腦皮層的興奮性可能與γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）、腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、谷氨酸和谷氨酰胺濃度改變相關[7]。FCS不僅引起前面描述的局部效應，還可引起整個大腦廣泛網絡功能的變化，這可以通過功能磁共振成像（functional Magnetic resonance imaging，fMRI）和皮下腦電圖（subscalp Electroencephalography，ssEEG）觀察到。然而，FCS調節腦刺激作用的強度大小、具體作用機制，甚至神經膠質細胞在腦刺激過程中的參與程度等都是未知的。我們認為神經調控作用機制可能是整體性的，因為認知的一個組成部分可能會損害其他認知功能。FCS影響大腦活動，可導致行為改變，可以改善高級認知功能和緩解神經精神疾病的癥狀。
3 FCS治療癲癇臨床研究進展
本研究的文獻檢索截至2023年8月31日。在PUBMED、MEDLINE、Web of Science、Cochrane CENTRAL、萬方和知網等數據庫中使用檢索主題詞“癲癇”、“耐藥性癲癇”、“局灶性皮層刺激術”及其英文等價詞“Epilepsy”、“Drug-Resistant Epilepsy”、“Focal Cortical Stimulation”和“FCS”。為確保檢索的全面性，我們檢查了所有相關文章的參考文獻，確保不漏掉任何可能的研究。共檢索到2項相對應的研究[5，6]，其中1項為前瞻性、多中心的單臂試驗。
Martin Hirsch等[6]2021年首次使用FCS對耐藥性局灶性癲癇患者進行臨床試驗。該患者為44歲成年男性，其在6 歲時首次出現癲癇發作，是由大腦背外側凸起處的新皮質致癇性病變，這在頭皮腦電圖記錄顯示右側中央前區域出現多棘波放電，磁共振成像均提示溝底部II型局灶性皮質發育不良。該患者有持續數分鐘的不伴意識喪失意識的局灶性癲癇發作，并常常進展為局灶性運動性癲癇發作，導致姿勢不穩和跌倒。該患者前后共應用了13種ASMs但均未顯示良好的治療效果。由于該患者發作區和左手的主要運動區之間存在重疊，因此無法選擇局部病灶切除手術作為治療選擇。在FCS刺激之前，患者自我記錄平均癲癇發作頻率為每天5次。患者在癲癇發作的感覺階段施加刺激阻止了向運動期的演變，并在大多數情況下中終止了癲癇發作。發作性刺激在感覺期抑制癲癇發作進展的療效在刺激的第1個月較基線降低了63%，這種效果在第3個月增加到86%。該案例研究表明，在初始的無局灶意識喪失階段，患者觸發的致癇灶高頻刺激可以在很大程度上阻止癲癇癥狀的進展。在FCS之前，患者100%的局灶性感覺癲癇發作均進展為運動性癥狀，而當應用FCS時，這種進展僅發生在14%～37%的癲癇發作中。該研究未記錄有明顯的不良反應。
另一項前瞻性、多中心的單臂試驗在34個德國癲癇研究中心和6個比利時癲癇研究中心共納入34例成人耐藥性局灶性癲癇患者，且致癇灶為單個且定位明確。納入標準為：患者年齡在18～75歲之間，耐藥性局灶性癲癇發作且至少2個ASMs的治療效果不佳。此外，患者每月有3次及以上的癲癇發作。符合納入標準和預期基線癲癇發作頻率評估的患者在全身麻醉下植入由脈沖發生器和刺激電極組成的神經刺激系統。該系統通過植入單個癲癇病灶區域上方顱骨的刺激電極并連接到皮下植入胸肌區域的脈沖發生器來提供FCS。植入后第1個月為基線記錄時間，1個月后FCS裝置刺激，還需排除手術相關可能導致的癲癇頻率變化與刺激結果分開。
患者平均年齡為34.6歲，其中33例患者接受了神經刺激裝置植入，包含18例男性患者（54.5%）和15 例女性患者（45.5%）。33例患者均接受了2～7種ASMs的治療，涉及13種具有不同作用機制的ASMs。最常見的ASMs是拉莫三嗪、布瓦西坦、左乙拉西坦和吡侖帕奈。患病的病因包括皮質發育的畸形、炎癥后和創傷后病變、顱內出血和病因不明的非損傷原因。植入部位包括背外側凸起的所有大腦區域。共有32例患者至少在植入后8個月的隨訪之前接受了高頻和直流電樣聯合刺激。刺激6個月后，32例患者中有17例（53.1%）對治療有反應，與基線相比，癲癇發作頻率至少降低50%［95%CI，（34.7%，70.9%）］。4例患者（12.5%）實現了無癲癇發作。且隨著研究時間的延長，應答率也隨之上升。
4 FCS治療癲癇適用人群
當前FCS主要適用于致癇病灶明確且病灶單一的成人耐藥性癲癇患者。一些患者致癇灶常常和某些大腦功能區相關聯，手術難以將致癇灶與正常功能腦區相分離，在這種情況下FCS可以作為一種安全且有效的替代療法，尤其是對于一些伴有先兆并且每次癲癇發作是由不伴有意識喪失的局部發作逐漸蔓延或轉變為全身發作的患者，均可以在發作初期施以局部刺激以終止癲癇發作或限制其進展。對于未成年患者，已有臨床試驗開始收集研究符合條件的青少年及兒童癲癇患者進行進一步的探究。
5 FCS治療癲癇安全性
FCS常見的不良反應首先是手術導致的，包括頭痛、血腫形成、裝置植入部位的不適、疼痛、手術部位的疼痛、感覺減退、肌肉骨骼不適和瘢痕痛等[16]。其他偶發的不良反應還包括癲癇發作的加重，這其中包括發作頻率的增加、誘發全身性癲癇的發作，出現精神癥狀（抑郁狀態）等[17]。
皮層刺激也會引起某些相關不良反應，如對皮層的電刺激也可直接誘發癲癇的發作[18]，對枕顳內側回的梭狀回面孔區的刺激可引起人臉識別障礙（1例病例報道）[19]。通過光遺傳學激活小鼠的梨狀皮層可誘導全身性癲癇發作[20]。顳緣外側刺激可能會影響呼吸運動而引起低氧血癥[21]。上述不良反應雖然未在已有的臨床試驗中報道，但仍需考慮相關風險并充分告知患者。
綜上所述，FCS是癲癇治療的有效輔助手段，特別是對于耐藥性癲癇。但FCS相對于其他神經調控技術（如TMS和VNS）的優勢與局限仍待明確。未來研究需在更大范圍內進行，包括多中心隨機對照試驗，以深入比較FCS與其他方法的療效和安全性。鑒于樣本量限制，大規模研究對于明確FCS在耐藥性癲癇治療中的作用至關重要。因此，雖有前景，FCS的進一步研究和優化仍需努力。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。