同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產物，其在甲基化過程中起著關鍵作用。癲癇是神經系統常見的疾病之一，長期反復的癲癇發作不僅會對腦組織造成損害，也會引起認知障礙。現有醫療手段主要集中于緩解控制病情，對于癲癇根本性的病因學仍有待提高，探索癲癇發作的病因，從根本上防治癲癇發作，仍是我們的長期奮斗的方向。高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）與眾多疾病有關，流行病學研究表明，10%～40%的癲癇患者血清中的Hcy含量高于正常人群,因此探究血清Hcy與癲癇之間的關系，能為臨床癲癇的診斷和治療提供幫助。
引用本文： 周曉敏, 張忠勝. 血清同型半胱氨酸水平與癲癇關系的研究進展. 癲癇雜志, 2024, 10(3): 260-264. doi: 10.7507/2096-0247.202402001 復制
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癲癇（Epilepsy）是一種神經內科的常見疾病，是指因由各種原因引起的大腦神經元異常放電，具有反復性、短暫性、刻板性等發病特點[1-2]，同時可以產生相應的神經系統生物、認知、心理和社會各方面的影響。據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）統計，全球有超過五千萬人罹患癲癇，每年有400多萬新發患者，我國的癲癇患病率在4‰ ～7‰之間，據此估算，我國約有600萬左右的活動性癲癇患者，同時每年有40萬左右新發癲癇患者[3]。高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）是以血漿中同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）含量>10 μmol/L為特征。在2021年的一項報道中指出，目前國內HHcy的發病率高達 37.2%，相較于2012年報道的27.5%的發病率顯著升高[4，5]。越來越多的研究證明，HHcy與人體心腦血管、胃腸道、精神類以及腫瘤類疾病的相關性。本綜述旨在對Hcy和癲癇的相關研究進行總結，充分了解癲癇與HHcy之間的關系，探討HHcy血癥能否成為癲癇發作的獨立危險因素，為臨床診療提供一定的思路。
1 同型半胱氨酸的簡介
Hcy是一種含硫非必需氨基酸，同時也是一種非蛋白合成氨基酸。Hcy是在胱氨酸和甲硫氨酸代謝的過程中產生的中間體，可在多種組織中合成。通常情況下人體血清Hcy的水平維持在5～15 μmol/L之間，在病理狀況下血漿Hcy水平的升高可引起高Hcy血癥[6]。Hcy在人體的代謝主要包括轉甲基化、再甲基化和轉硫化等途徑，Hcy的形成則依賴于維生素B12、維生素B6兩種輔因子，在血漿中主要以游離同型Hcy、Hcy二硫化物和Hcy-半胱氨酸的形態存在[7]。Hcy體內代謝的最主要途徑是以維生素B12作為輔酶，由甲基四氫葉酸提供甲基，并經由蛋氨酸合成酶的作用形成蛋氨酸。在此代謝過程中，若錯誤產生N-Hcy化蛋白質，那么該產物具備了細胞毒性、促炎、促血栓形成和促動脈粥樣硬化的作用[8]，這會進一步推動心血管系統的病變和神經疾病的發病進程。
2 同型半胱氨酸引起癲癇發作機制
癲癇是指由多種因素所導致的部分神經元異常釋放而引起的一種臨床綜合征。至少間隔在24小時以上、無明顯誘因且至少有2次發作[9]才能定義為癲癇。2017年，國際抗癲癇協會將癲癇的病因分為：結構性、遺傳性、感染性、代謝性、自身免疫、和病因不明等六大類[10]。Hcy促進癲癇發作的機制主要聚焦在N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體、Ⅰ型谷氨酸代謝型受體（GroupⅠmetabotropic glutamate receptors，mGluRs）促進興奮性神經毒性作用等方面有關。
早期的研究認為HHcy具有促使癲癇發作的作用，而Hcy可以刺激NMDA受體（一種對大腦發育及機能起重要作用的配體門控制離子通道），使得鈣離子大量內流造成神經元胞質鈣超載[11]，進而造成興奮性神經細胞中毒以及產生氧自由基而導致神經細胞壞死，同時其代謝產物還能夠通過不同的受體而產生更多的興奮性神經毒劑作用與致癇作用。其他國家的研究也表明癲癇發作與NMDA受體的 GluN2A 和 GluN2B（由 GRIN2A 和 GRIN2B 編碼）亞基的罕見變異有關，其中GRINA、GRINB已經被證實為致癲癇的相關基因[12]。雖然Hcy是一種非蛋白質類氨基酸，在過去的研究中表明其不直接參與蛋白質合成，但參與蛋白質的Hcy化、Hcy硫內酯酯（Hcy thiolactone，tHcy）的形成，使含Hcy的蛋白失去原本的生物學功能，通過介導免疫反應、細胞毒性及動脈粥樣硬化作用，從而促進癲癇的發作[13]。此外，體內Hcy的代謝過程中需要多種酶的參與，包括亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）、二氫葉酸還原酶（Dihydrofolate reductase，DHFR）、蛋氨酸合成酶（Methionine synthetase ，MTR）以及維生素B6、葉酸、維生素B12等輔酶，編碼這些酶的基因突變將會使該酶活性改變，繼而導致血清Hcy水平升高。Hcy的一條重要代謝途徑為：再甲基化途徑，即Hcy在MTHFR作用下，由維生素B12作為輔助因子還原為甲硫氨酸。諸多研究認為血清HHcy與亞甲基四氫葉酸還原酶等的基因突變、葉酸等輔酶缺乏有關，通過影響血清Hcy水平間接影響癲癇發作。
3 同型半胱氨酸與癲癇
3.1 血清同型半胱氨酸與卒中后癲癇的關系
研究表示，腦梗死是35歲以上癲癇的常見病因，也是老年人癲癇發作的最常見病因，發病率為8%～15%[14-16]。根據統計數據顯示，隨著年齡增長，60歲以上患有腦卒中的患者發生癲癇的比例明顯增加。在75歲以上的人群中，卒中后癲癇（Post-stroke epilepsy，PSE）患病率約為139/10萬[17]，其發生率占普通腦卒中患者的2%～15%[18]。研究表明，HHcy水平是心腦血管疾病的獨立危險因素[19]，HHcy血癥患者更容易患卒中及PSE這主要與內皮損傷有關，主要機制為：① 內皮細胞是覆蓋在血管表面血管平滑肌保護屏障，HHcy血癥水平會對內皮細胞造成損害，導致血管內皮功能混亂，既影響收縮功能（內皮素），也影響舒張功能（一氧化氮）[20]，促進氧化應激、增強血管壞死、損傷等變化，而氧化應激和炎癥相互關聯，形成一個前反饋循環，進而促進動脈粥樣斑塊形成、發展及破裂；② 長期處于HHcy水平的內皮細胞會引起功能失調，阻礙血栓調控因子的形成，影響血液纖溶系統的活性，凝血因子生成，促進血栓形成[21]。通過損傷內皮引起大腦血流低灌注，進而引起卒中及神經功能缺損，從而導致PSE發生。
既往資料表明，伴有高血壓病、頸內動脈狹窄或閉塞的腦卒中患者Hcy含量顯著升高[22]，較高的Hcy會增加癲癇發生。有研究在針對腦卒中后的癲癇發作的各項危險因素進行了深入探討，并使用了多因素Logistic回歸方法來比較卒中和非PSE患者的多項臨床基礎狀況。其結論顯示：HHcy是一個重要的PSE發作的危險因素[23]。此外，研究發現，即對比對照組（僅有卒中的患者），PSE組的Hcy水平明顯上升，并且這種變化與腦卒中程度評分呈正相關關系[24]。有研究在對PSE發作患者進行臨床分析時發現，與早發型癲癇組對比，晚發型癲癇患者的HHcy患病率高。該研究提示HHcy是卒中后發生遲發性癲癇的危險因素，目前引起這一結果的機制尚不明確[25]。
有關HHcy能否作為PSE的一個獨立危險因素，仍需進一步研究。目前對于非卒中性癲癇的Hcy水平檢測尚缺乏數據支持，PSE與非PSE患者的Hcy水平是否存在統計學差異，HHcy在非PSE發作中的作用，以及是否能成為其他病因所致癲癇的一項危險因素也需進一步研究。
3.2 血清同型半胱氨酸與抗癲癇發作藥物治療
近年來研究表明，長期應用抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）治療可直接干擾食品消化吸收、與血漿蛋白結合、肝臟酶誘導、腎臟代謝，進而影響人體內葉酸、維生素B12含量，引起HHcy[26，27]。HHcy是導致動脈粥樣硬化的重要危險因素。葉酸和維生素B12是Hcy代謝過程中的重要輔酶。在國內外相關研究中證實，ASMs會導致血Hcy水平增高，且應用傳統ASMs（丙戊酸鈉、卡馬西平）特別是聯合用藥者相較于新型ASMs（奧卡西平、左乙拉西坦）血Hcy濃度升高，傳統ASMs引起HHcy發生率明顯高于新型ASMs[28，29]。其相關的作用機制包括：這些傳統ASMs可通過改變胃腸道pH值，從而影響胃腸道內葉酸的正常吸收與運輸，干擾與肝臟葉酸代謝相關的肝蛋白酶的正常代謝，并進而影響Hcy水平[30]。例如：卡馬西平和苯妥英納會因為其對細胞色素P450肝臟葡萄糖醛酰基轉移酶活性的作用，從而干擾葉酸的新陳代謝過程；相反地，而丙戊酸鈉則能通過對谷氨甲酰基轉移酶中的甲酰基轉化，進而提高四氫葉酸（Tetraphydra—folicacid，FH4）的含量，并降低5-CHO—FH4水平，而后者是由FH4產生的衍生化合物[31]。有研究證明長期或多種ASMs聯合可使患者罹患HHcy的風險明顯提高[32，33]。此外也有學者認為ASMs對于Hcy的影響與ASMs的治療時間有關[34]。綜上所述，不同種類ASMs對于Hcy的影響尚存在一定爭議。目前已有研究證明外源補充葉酸、維生素B可有效治療HHcy，這也成為一種抗癲癇治療的新型輔助方法[26，27]。
3.3 血清同型半胱氨酸水平與癲癇發作
動物實驗結果揭示，給小鼠注射Hcy會導致癲癇發作，并且會增加癲癇發作的強度和頻次[35]。居春陽等[36]在發現HHcy會促進癲癇發作，影響發作的頻率。既往的研究者從未成熟和成年哺乳動物的年齡依賴性癲癇模型研究中證實，合理控制Hcy水平可以減少哺乳動物的癲癇發作頻率[37]。鄒蓉等[38]在研究中發現重度HHcy的患者較輕中度HHcy患者其癲癇發作的頻率和程度提高，該研究中還發現對于合并中重度HHcy的患者外源補充維生素B治療其癲癇發作頻率明顯減少。
盡管既往研究發現通過外源補充維生素B治療HHcy不能降低心腦血管事件復發率及嚴重程度，但在癲癇鄰域仍缺乏充分大樣本的臨床研究。在不同Hcy水平下，對癲癇發作時間和類型、發作頻次、持續時間及病灶部位等臨床特征缺乏直接相關性的研究。
在關注Hcy水平的同時，有少數研究認為Hcy促進癲癇發作可能與耐藥性癲癇有關，有研究在小鼠實驗中觀察到HHcy水平的小鼠對癲癇的藥物治療有更大的耐藥性，同時這些小鼠的腦組織表現出更大程度的皮質萎縮。推測癲癇患者體內可能有相似的情況，這種耐藥性及皮質萎縮會影響癲癇發作[39]。目前多數患者在正規的ASMs治療下癲癇發作可以達到有效緩解，但是仍然有20%～30% 的患者由于耐藥等原因癲癇發作難以控制，進一步明確Hcy與癲癇耐藥性的關系，探索癲癇發作的病因，將對臨床癲癇的診斷和治療提供巨大的幫助。
3.4 HHcy與癲癇共患病
HHcy血癥與心腦血管疾病、高血壓、糖尿病、腎臟疾病、妊娠等疾病的發生發展密切相關，同時是癲癇患者合并癡呆、腦萎縮等合并癥的重要危險因素。
有30%～40%的癲癇病患者伴隨著不同程度的認知功能損害[40]，慢性長期反復發作引起的不可逆的神經系統損害，會嚴重影響患者的認知功能。癲癇性認知功能障礙也是影響癲癇患者遠期預后的一項關鍵原因，由認知損害對患者所造成的痛苦將比癲癇本身還要嚴重，降低甚至避免其發生是癲癇綜合療法中不可或缺的一部分，因此早期發現并控制癲癇性認知功能障礙，對于提高癲癇患者的遠期預后將非常重要。Hcy是一種神經毒素，通過斷裂DNA導致細胞凋亡，促進神經變性[41]，引發一系列與阿爾茲海默病、帕金森病、血管性癡呆等相關的疾病。同時HHcy通過對內皮細胞產生損害，加重氧化應激及細胞毒性作用，也會促進對癲癇患者認知功能的損害。對于同時患有HHcy和癲癇的患者，通過測定Hcy水平可以在一定程度上評估他們的長期認知能力，這樣就可以進行有針對性的干預，從而提升患者的生活品質，并有助于改善患者的長期預后狀況[42]。
根據流行病學研究發現顯示，20%～50%的癲癇患者可能出現多部位腦萎縮，具體機制目前尚不明確。有研究證實經NMDA受體途徑，鈣內流過度可能會導致產生有活性的氧化物和神經毒性[43]，主要表現為海馬區和彌漫性腦皮層的萎縮。也有研究支持高水平的Hcy可以通過氧化應激反應[44]，損傷血管內皮而促進動脈粥樣硬化及血栓的形成，隨著腦動脈硬化的不斷發展，腦組織會因缺血而軟化、壞死，腦細胞發生變性死亡，最終導致腦萎縮。
4 總結及展望
本綜述旨在對當前血清Hcy水平與癲癇發作之間的研究進行闡述，HHcy通過基因/遺傳、刺激NMDA受體、介導免疫反應等方面促進癲癇發作。兩者之間的關系仍需進一步探索，HHcy究竟是作為癲癇發作的獨立危險因素（中間媒介）或者僅僅作為癲癇發作的一種結果仍有待進一步明確。PSE患者在應用ASMs后，還必須注意觀察血Hcy的改變情況，對中重度HHcy患者應適當及時增補葉酸和維生素B12，也許是對癲癇治療的另一個有效方法。目前的研究已經證實，傳統ASMs主要通過影響肝臟中的藥物代謝酶，從而干擾葉酸、維生素B12代謝，間接影響血清Hcy含量。部分研究表明 ASMs 使用種類與血清 Hcy水平并無顯著相關性[45]，尤其隨著新型ASMs的使用，對肝、腎等器官影響逐漸減少，ASMs與Hcy的關系有待進一步了解。大部分癲癇患者有認知功能的問題，Hcy水平有待成為癲癇等并發癥患者合并認知障礙可能的生物標志物。通過明確血清Hcy與癲癇發作的關系，對癲癇的診斷以及其它與Hcy有關病癥的預防與治療，也會有所幫助。
由于目前關于血清Hcy和癲癇之間的研究主要集中在小范圍開展，受樣本量、用藥種類、隨訪時間的影響，可能存在偏倚，缺乏多中心、大樣本的研究，因此對于血清Hcy水平與癲癇關系缺乏相關有力證據，期待更進一步研究，從而對臨床中癲癇的診斷及病因治療提供幫助。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇（Epilepsy）是一種神經內科的常見疾病，是指因由各種原因引起的大腦神經元異常放電，具有反復性、短暫性、刻板性等發病特點[1-2]，同時可以產生相應的神經系統生物、認知、心理和社會各方面的影響。據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）統計，全球有超過五千萬人罹患癲癇，每年有400多萬新發患者，我國的癲癇患病率在4‰ ～7‰之間，據此估算，我國約有600萬左右的活動性癲癇患者，同時每年有40萬左右新發癲癇患者[3]。高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）是以血漿中同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）含量>10 μmol/L為特征。在2021年的一項報道中指出，目前國內HHcy的發病率高達 37.2%，相較于2012年報道的27.5%的發病率顯著升高[4，5]。越來越多的研究證明，HHcy與人體心腦血管、胃腸道、精神類以及腫瘤類疾病的相關性。本綜述旨在對Hcy和癲癇的相關研究進行總結，充分了解癲癇與HHcy之間的關系，探討HHcy血癥能否成為癲癇發作的獨立危險因素，為臨床診療提供一定的思路。
1 同型半胱氨酸的簡介
Hcy是一種含硫非必需氨基酸，同時也是一種非蛋白合成氨基酸。Hcy是在胱氨酸和甲硫氨酸代謝的過程中產生的中間體，可在多種組織中合成。通常情況下人體血清Hcy的水平維持在5～15 μmol/L之間，在病理狀況下血漿Hcy水平的升高可引起高Hcy血癥[6]。Hcy在人體的代謝主要包括轉甲基化、再甲基化和轉硫化等途徑，Hcy的形成則依賴于維生素B12、維生素B6兩種輔因子，在血漿中主要以游離同型Hcy、Hcy二硫化物和Hcy-半胱氨酸的形態存在[7]。Hcy體內代謝的最主要途徑是以維生素B12作為輔酶，由甲基四氫葉酸提供甲基，并經由蛋氨酸合成酶的作用形成蛋氨酸。在此代謝過程中，若錯誤產生N-Hcy化蛋白質，那么該產物具備了細胞毒性、促炎、促血栓形成和促動脈粥樣硬化的作用[8]，這會進一步推動心血管系統的病變和神經疾病的發病進程。
2 同型半胱氨酸引起癲癇發作機制
癲癇是指由多種因素所導致的部分神經元異常釋放而引起的一種臨床綜合征。至少間隔在24小時以上、無明顯誘因且至少有2次發作[9]才能定義為癲癇。2017年，國際抗癲癇協會將癲癇的病因分為：結構性、遺傳性、感染性、代謝性、自身免疫、和病因不明等六大類[10]。Hcy促進癲癇發作的機制主要聚焦在N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體、Ⅰ型谷氨酸代謝型受體（GroupⅠmetabotropic glutamate receptors，mGluRs）促進興奮性神經毒性作用等方面有關。
早期的研究認為HHcy具有促使癲癇發作的作用，而Hcy可以刺激NMDA受體（一種對大腦發育及機能起重要作用的配體門控制離子通道），使得鈣離子大量內流造成神經元胞質鈣超載[11]，進而造成興奮性神經細胞中毒以及產生氧自由基而導致神經細胞壞死，同時其代謝產物還能夠通過不同的受體而產生更多的興奮性神經毒劑作用與致癇作用。其他國家的研究也表明癲癇發作與NMDA受體的 GluN2A 和 GluN2B（由 GRIN2A 和 GRIN2B 編碼）亞基的罕見變異有關，其中GRINA、GRINB已經被證實為致癲癇的相關基因[12]。雖然Hcy是一種非蛋白質類氨基酸，在過去的研究中表明其不直接參與蛋白質合成，但參與蛋白質的Hcy化、Hcy硫內酯酯（Hcy thiolactone，tHcy）的形成，使含Hcy的蛋白失去原本的生物學功能，通過介導免疫反應、細胞毒性及動脈粥樣硬化作用，從而促進癲癇的發作[13]。此外，體內Hcy的代謝過程中需要多種酶的參與，包括亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）、二氫葉酸還原酶（Dihydrofolate reductase，DHFR）、蛋氨酸合成酶（Methionine synthetase ，MTR）以及維生素B6、葉酸、維生素B12等輔酶，編碼這些酶的基因突變將會使該酶活性改變，繼而導致血清Hcy水平升高。Hcy的一條重要代謝途徑為：再甲基化途徑，即Hcy在MTHFR作用下，由維生素B12作為輔助因子還原為甲硫氨酸。諸多研究認為血清HHcy與亞甲基四氫葉酸還原酶等的基因突變、葉酸等輔酶缺乏有關，通過影響血清Hcy水平間接影響癲癇發作。
3 同型半胱氨酸與癲癇
3.1 血清同型半胱氨酸與卒中后癲癇的關系
研究表示，腦梗死是35歲以上癲癇的常見病因，也是老年人癲癇發作的最常見病因，發病率為8%～15%[14-16]。根據統計數據顯示，隨著年齡增長，60歲以上患有腦卒中的患者發生癲癇的比例明顯增加。在75歲以上的人群中，卒中后癲癇（Post-stroke epilepsy，PSE）患病率約為139/10萬[17]，其發生率占普通腦卒中患者的2%～15%[18]。研究表明，HHcy水平是心腦血管疾病的獨立危險因素[19]，HHcy血癥患者更容易患卒中及PSE這主要與內皮損傷有關，主要機制為：① 內皮細胞是覆蓋在血管表面血管平滑肌保護屏障，HHcy血癥水平會對內皮細胞造成損害，導致血管內皮功能混亂，既影響收縮功能（內皮素），也影響舒張功能（一氧化氮）[20]，促進氧化應激、增強血管壞死、損傷等變化，而氧化應激和炎癥相互關聯，形成一個前反饋循環，進而促進動脈粥樣斑塊形成、發展及破裂；② 長期處于HHcy水平的內皮細胞會引起功能失調，阻礙血栓調控因子的形成，影響血液纖溶系統的活性，凝血因子生成，促進血栓形成[21]。通過損傷內皮引起大腦血流低灌注，進而引起卒中及神經功能缺損，從而導致PSE發生。
既往資料表明，伴有高血壓病、頸內動脈狹窄或閉塞的腦卒中患者Hcy含量顯著升高[22]，較高的Hcy會增加癲癇發生。有研究在針對腦卒中后的癲癇發作的各項危險因素進行了深入探討，并使用了多因素Logistic回歸方法來比較卒中和非PSE患者的多項臨床基礎狀況。其結論顯示：HHcy是一個重要的PSE發作的危險因素[23]。此外，研究發現，即對比對照組（僅有卒中的患者），PSE組的Hcy水平明顯上升，并且這種變化與腦卒中程度評分呈正相關關系[24]。有研究在對PSE發作患者進行臨床分析時發現，與早發型癲癇組對比，晚發型癲癇患者的HHcy患病率高。該研究提示HHcy是卒中后發生遲發性癲癇的危險因素，目前引起這一結果的機制尚不明確[25]。
有關HHcy能否作為PSE的一個獨立危險因素，仍需進一步研究。目前對于非卒中性癲癇的Hcy水平檢測尚缺乏數據支持，PSE與非PSE患者的Hcy水平是否存在統計學差異，HHcy在非PSE發作中的作用，以及是否能成為其他病因所致癲癇的一項危險因素也需進一步研究。
3.2 血清同型半胱氨酸與抗癲癇發作藥物治療
近年來研究表明，長期應用抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）治療可直接干擾食品消化吸收、與血漿蛋白結合、肝臟酶誘導、腎臟代謝，進而影響人體內葉酸、維生素B12含量，引起HHcy[26，27]。HHcy是導致動脈粥樣硬化的重要危險因素。葉酸和維生素B12是Hcy代謝過程中的重要輔酶。在國內外相關研究中證實，ASMs會導致血Hcy水平增高，且應用傳統ASMs（丙戊酸鈉、卡馬西平）特別是聯合用藥者相較于新型ASMs（奧卡西平、左乙拉西坦）血Hcy濃度升高，傳統ASMs引起HHcy發生率明顯高于新型ASMs[28，29]。其相關的作用機制包括：這些傳統ASMs可通過改變胃腸道pH值，從而影響胃腸道內葉酸的正常吸收與運輸，干擾與肝臟葉酸代謝相關的肝蛋白酶的正常代謝，并進而影響Hcy水平[30]。例如：卡馬西平和苯妥英納會因為其對細胞色素P450肝臟葡萄糖醛酰基轉移酶活性的作用，從而干擾葉酸的新陳代謝過程；相反地，而丙戊酸鈉則能通過對谷氨甲酰基轉移酶中的甲酰基轉化，進而提高四氫葉酸（Tetraphydra—folicacid，FH4）的含量，并降低5-CHO—FH4水平，而后者是由FH4產生的衍生化合物[31]。有研究證明長期或多種ASMs聯合可使患者罹患HHcy的風險明顯提高[32，33]。此外也有學者認為ASMs對于Hcy的影響與ASMs的治療時間有關[34]。綜上所述，不同種類ASMs對于Hcy的影響尚存在一定爭議。目前已有研究證明外源補充葉酸、維生素B可有效治療HHcy，這也成為一種抗癲癇治療的新型輔助方法[26，27]。
3.3 血清同型半胱氨酸水平與癲癇發作
動物實驗結果揭示，給小鼠注射Hcy會導致癲癇發作，并且會增加癲癇發作的強度和頻次[35]。居春陽等[36]在發現HHcy會促進癲癇發作，影響發作的頻率。既往的研究者從未成熟和成年哺乳動物的年齡依賴性癲癇模型研究中證實，合理控制Hcy水平可以減少哺乳動物的癲癇發作頻率[37]。鄒蓉等[38]在研究中發現重度HHcy的患者較輕中度HHcy患者其癲癇發作的頻率和程度提高，該研究中還發現對于合并中重度HHcy的患者外源補充維生素B治療其癲癇發作頻率明顯減少。
盡管既往研究發現通過外源補充維生素B治療HHcy不能降低心腦血管事件復發率及嚴重程度，但在癲癇鄰域仍缺乏充分大樣本的臨床研究。在不同Hcy水平下，對癲癇發作時間和類型、發作頻次、持續時間及病灶部位等臨床特征缺乏直接相關性的研究。
在關注Hcy水平的同時，有少數研究認為Hcy促進癲癇發作可能與耐藥性癲癇有關，有研究在小鼠實驗中觀察到HHcy水平的小鼠對癲癇的藥物治療有更大的耐藥性，同時這些小鼠的腦組織表現出更大程度的皮質萎縮。推測癲癇患者體內可能有相似的情況，這種耐藥性及皮質萎縮會影響癲癇發作[39]。目前多數患者在正規的ASMs治療下癲癇發作可以達到有效緩解，但是仍然有20%～30% 的患者由于耐藥等原因癲癇發作難以控制，進一步明確Hcy與癲癇耐藥性的關系，探索癲癇發作的病因，將對臨床癲癇的診斷和治療提供巨大的幫助。
3.4 HHcy與癲癇共患病
HHcy血癥與心腦血管疾病、高血壓、糖尿病、腎臟疾病、妊娠等疾病的發生發展密切相關，同時是癲癇患者合并癡呆、腦萎縮等合并癥的重要危險因素。
有30%～40%的癲癇病患者伴隨著不同程度的認知功能損害[40]，慢性長期反復發作引起的不可逆的神經系統損害，會嚴重影響患者的認知功能。癲癇性認知功能障礙也是影響癲癇患者遠期預后的一項關鍵原因，由認知損害對患者所造成的痛苦將比癲癇本身還要嚴重，降低甚至避免其發生是癲癇綜合療法中不可或缺的一部分，因此早期發現并控制癲癇性認知功能障礙，對于提高癲癇患者的遠期預后將非常重要。Hcy是一種神經毒素，通過斷裂DNA導致細胞凋亡，促進神經變性[41]，引發一系列與阿爾茲海默病、帕金森病、血管性癡呆等相關的疾病。同時HHcy通過對內皮細胞產生損害，加重氧化應激及細胞毒性作用，也會促進對癲癇患者認知功能的損害。對于同時患有HHcy和癲癇的患者，通過測定Hcy水平可以在一定程度上評估他們的長期認知能力，這樣就可以進行有針對性的干預，從而提升患者的生活品質，并有助于改善患者的長期預后狀況[42]。
根據流行病學研究發現顯示，20%～50%的癲癇患者可能出現多部位腦萎縮，具體機制目前尚不明確。有研究證實經NMDA受體途徑，鈣內流過度可能會導致產生有活性的氧化物和神經毒性[43]，主要表現為海馬區和彌漫性腦皮層的萎縮。也有研究支持高水平的Hcy可以通過氧化應激反應[44]，損傷血管內皮而促進動脈粥樣硬化及血栓的形成，隨著腦動脈硬化的不斷發展，腦組織會因缺血而軟化、壞死，腦細胞發生變性死亡，最終導致腦萎縮。
4 總結及展望
本綜述旨在對當前血清Hcy水平與癲癇發作之間的研究進行闡述，HHcy通過基因/遺傳、刺激NMDA受體、介導免疫反應等方面促進癲癇發作。兩者之間的關系仍需進一步探索，HHcy究竟是作為癲癇發作的獨立危險因素（中間媒介）或者僅僅作為癲癇發作的一種結果仍有待進一步明確。PSE患者在應用ASMs后，還必須注意觀察血Hcy的改變情況，對中重度HHcy患者應適當及時增補葉酸和維生素B12，也許是對癲癇治療的另一個有效方法。目前的研究已經證實，傳統ASMs主要通過影響肝臟中的藥物代謝酶，從而干擾葉酸、維生素B12代謝，間接影響血清Hcy含量。部分研究表明 ASMs 使用種類與血清 Hcy水平并無顯著相關性[45]，尤其隨著新型ASMs的使用，對肝、腎等器官影響逐漸減少，ASMs與Hcy的關系有待進一步了解。大部分癲癇患者有認知功能的問題，Hcy水平有待成為癲癇等并發癥患者合并認知障礙可能的生物標志物。通過明確血清Hcy與癲癇發作的關系，對癲癇的診斷以及其它與Hcy有關病癥的預防與治療，也會有所幫助。
由于目前關于血清Hcy和癲癇之間的研究主要集中在小范圍開展，受樣本量、用藥種類、隨訪時間的影響，可能存在偏倚，缺乏多中心、大樣本的研究，因此對于血清Hcy水平與癲癇關系缺乏相關有力證據，期待更進一步研究，從而對臨床中癲癇的診斷及病因治療提供幫助。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。