迷走神經刺激最早用于治療難治性癲癇和抑郁癥，近年來其適應證不斷擴大。腦-腸軸是連接于腸道與大腦的雙向通訊網絡通路，維持著腸道微生物的穩態平衡并塑造大腦功能。迷走神經在神經系統疾病的腦-腸軸機制中扮演著重要的角色，這可能是迷走神經刺激治療相關疾病的重要依據。最近的研究表明迷走神經刺激能調節腸道微環境及腸道菌群，但是這種改變的具體機制還需要進一步研究。糞菌移植或口服益生菌聯合迷走神經刺激在未來可能成為重要的治療手段，尤其是提高迷走神經刺激對癲癇的療效；腸道菌群也可能成為迷走神經刺激治療癲癇療效的預測靶點。
引用本文： 曾龍, 劉浩霖, 謝韜, 袁金娥, 徐玉婷. 迷走神經刺激的腦-腸軸機制研究現狀. 癲癇雜志, 2024, 10(5): 411-416. doi: 10.7507/2096-0247.202406012 復制
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迷走神經（Vagus nerve，VN）是副交感神經系統的主要組成部分，是腦-腸軸的關鍵組成成分，承擔著大腦和胃腸道之間雙向通信的重要功能，調節心臟、肺和胃腸道等主要內臟器官的功能[1]。由于VN其傳入纖維［下丘腦－垂體－腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）］和傳出纖維［膽堿能抗炎途徑（Cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）］的雙重抗炎特性[1]，對于治療一些神經系統疾病和非神經系統疾病具有一定的潛力。
迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）可分為植入式迷走神經刺激（implantable VNS，iVNS）和非侵入式迷走神經刺激（non-invasive VNS，nVNS）。在iVNS中，脈沖發生器被植入到環狀軟骨水平中線左側的皮膚下，與纏繞在左迷走神經周圍的電極相連接，通過發生器產生脈沖信號，增加一側頸部迷走神經上行傳入沖動，抑制大腦神經網絡異常的同步化放電[2]。iVNS在早期廣泛運用于難治性癲癇和抑郁癥的治療[3]，目前其適應癥不斷擴大，也被用于卒中后上肢偏癱[4]、自閉癥、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、意識障礙、炎癥性腸病、心力衰竭、難治性偏頭痛和叢集性頭痛、難治性焦慮癥和肥胖的探索性治療。非侵入式迷走神經刺激是一種經皮膚刺激迷走神經的無創裝置，又稱經皮迷走神經刺激（transcutaneous VNS，tVNS），根據刺激部位的不同可分為經皮耳迷走神經電刺激（transcutaneous auricular VNS，taVNS）和經皮頸迷走神經電刺激（transcutaneous cervical VNS，tcVNS）[5]。在迄今為止的研究中，tVNS安全并且耐受性良好[6]，可以減少iVNS所帶來的感染、氣管旁血腫、聲帶損傷和呼吸困難等不良事件的發生[7]。tVNS目前也被探索用于癲癇、PD、抑郁、AD、腸易激綜合征[8]的治療。tVNS和iVNS兩種技術在人體具有相同的刺激回路[9]，但仍需對tVNS的部位、參數、可用器械進行更為深入的研究。
除了傳統的電刺激，更多的刺激方法被探索用于刺激VN治療相關疾病。超聲方面，Nunes等[10]通過超聲刺激脾VN改善硫酸葡聚糖鈉誘導的結腸炎。Gigliotti等[11]利用超聲刺激VN和脾VN激活脾臟中的CAP，從而阻止了小鼠模型中的急性腎損傷；外周聚焦超聲刺激選擇性激活肝神經（起源于內臟和VN）可以改善糖尿病小鼠、大鼠以及豬的葡萄糖穩態[12]，這提示超聲VNS在糖尿病也有潛在的應用價值。磁刺激方面，VNS已被探索用于治療卒中后吞咽困難、卒中后認知障礙、意識障礙和改善心臟功能。
VNS的作用機制被認為依賴于腦干、丘腦和皮層傳入投射的急性刺激和慢性神經調節[13]。多種神經生理特征和神經遞質受到VNS的影響，包括與抗癲癇作用相關的去甲腎上腺素濃度的增加，這可以解釋VNS觀察到的癲癇樣腦電圖活動的同步性降低。VNS對癲癇發作控制的長期改善可能由許多機制介導的，如γ-氨基丁酸能功能和神經炎癥的調節。然而，VNS的下行機制還研究較少。已經有研究證明VNS可以調節腸道菌群，提示VNS可以恢復腦-腸軸的穩態。
1 腸道菌群與神經系統疾病的關系
腦-腸軸是連接于腸道與大腦的雙向通訊網絡通路[14]，其包含腦-腸軸的傳入（“腸到腦”）和傳出（“腦到腸”）信號。機體通過腦-腸軸通路的神經內分泌、免疫和炎癥調節等機制，維持著腸道微生物的穩態平衡和塑造大腦功能。一些腸道微生物通過腦-腸軸促進并改善神經發育，影響大腦基因表達和神經可塑性，從而有助于癲癇、AD、PD、抑郁癥、焦慮癥等神經系統疾病的治療[15]。然而在某些情況下，腸道微生物群的不平衡狀態增加炎癥介質的釋放，可能導致腦內抑制性神經遞質與興奮性神經遞質（如γ-氨基丁酸與谷氨酸）之間的比例失衡，最終可能觸發或加劇癲癇癥狀[16]。
近年來，越來越多的研究表明腸道菌群與神經系統疾病有著密切聯系。Lum等[17]將接受生酮飲食后耐藥性癲癇患兒的糞便微生物制備成人糞便懸浮液，使小鼠口服接種，分為試驗組（接受微生物接種）和對照組（未接受微生物），6～8周后發現與對照組相比，試驗組的小鼠需要更大強度的電流來誘導6Hz癲癇發作，有著更高的誘發閾值，從而表明通過改善腸道微生物能夠減少癲癇的發病。Qian等[18]將多菌株益生菌以每日1×109菌落形成單位的劑量，給予6月齡的SAMP8小鼠口服作為試驗組，以SAMR1小鼠為正常對照，通過16S rRNA測序分析各組腸道菌群多樣性和檢查AD相關的病理學特征變化，發現益生菌可以改善小鼠的認知障礙、神經損傷和神經炎癥，證明了腸道微生物可以改善AD的病理，并與AKT/GSK-3β通路的磷酸化的調節有關。Zhao等[19]在魚藤酮誘導的引起腸道微生物群失調的PD小鼠模型中，通過糞便微生物群移植技術，顯著恢復腸道微生物群落，抑制腸道和大腦中LPS-TLR4信號通路的炎癥反應，改善PD小鼠的胃腸功能障礙和運動缺陷，證明了腸道微生物的穩定能改善PD的癥狀，抑制黑質的神經炎癥，進一步減輕了對多巴胺能神經元的損傷。抑郁癥患者的腸道微生物與健康個體相比，在微生物多樣性和特定細菌所占的比例上存在著一定的差異[20]，說明腸道生態失調與抑郁癥之間存在聯系。當腸道受到炎癥侵犯時，革蘭氏陰性細菌產生脂多糖穿過血腦屏障到達大腦[21]，進而激活特定的腦細胞引發一系列神經病理改變，如突觸功能障礙、髓鞘損傷、異常的神經元生長和神經遞質調控紊亂，這些變化被認為與抑郁癥的發生和發展密切相關。除此之外，焦慮會讓機體處于應激狀態，而應激會改變腸道通透性，使得細菌更容易易位穿過腸黏膜，進而影響中樞神經系統的神經元[22]。Messaoudi等[23]的雙盲、對照、隨機臨床試驗中，健康的受試者被隨機分配接受含有Lactobacillus helveticus R0052和Bifidobacterium longum R0175的益生菌配方或外觀相似的安慰劑，結果顯示益生菌治療組在心理困擾方面呈現出顯著較低的水平。因此，調節腸道菌群已經成為治療神經系統疾病的新策略。益生菌、益生元、糞菌移植等方法已經在一些臨床試驗中顯示出潛在的療效，但其長期效果和安全性仍需進一步驗證。
2 迷走神經在神經系統疾病發生發展的腦-腸軸機制
許多研究提示VN在神經系統疾病的發病機制中起一定作用。已有報道稱相關疾病的VN形態學發生了改變，比如PD患者的迷走神經橫截面積減少[24]，而重度抑郁癥患者左側VN橫截面積增大[25]，吉蘭-巴雷綜合征、腓骨肌萎縮癥、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病患者的VN橫截面積也較健康人增大，這可能是炎癥性水腫所致[26]。
在抑郁中，Wang等[27]通過使抗生素治療的小鼠攝入Lactobacillus intestinalis 和 Lactobacillus reuteri產生抑郁和快感缺乏樣表型、血漿白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平升高、前額葉皮層突觸蛋白表達降低，但在離斷膈下VN條件下不會出現以上情況。Zhang等[28]也發現離斷膈下VN可以阻斷口服脂多糖所引起的小鼠抑郁樣行為、促炎因子增多、脾臟重量增加和前額葉皮層突觸蛋白下調。Ma等[29]發現口服脂多糖的抑郁小鼠和脾VN離斷并口服脂多糖的小鼠在腸道微生物的豐度不同，幾種微生物群的相對豐度和海馬的電離鈣結合接頭分子1（Ionized calcium-binding adapter molecule 1，Iba1）和突觸后密度蛋白-95（Postsynaptic density protein-95，PSD-95）的表達有相關性。Pu等[30]的研究發現具有抑郁樣表型的Chrna7敲除小鼠表現出異常的腸道微生物群組成，將其糞便移植到抗生素治療的小鼠中引起抑郁樣表型、全身炎癥和前額葉皮層突觸蛋白的下調，但膈下VN離斷可以顯著阻斷這些抑郁樣表型的發展。Yang等[31]也發現Chrna7敲除小鼠強迫游泳試驗數據與Lactobacillus intestinalis、Lactobacillus sp. BL302、Bacteroides sp. TP-5和Lactobacillus sp成負相關的關系，說明這些物種在行為絕望中起關鍵作用。Wang等[32]也做了類似的研究，發現Ephx2敲除小鼠攝入Faecalibaculum rodentium會產生抑郁和快感缺乏樣行為，膈下VN離斷阻止了這些異常的發展。因此，腦-腸軸很可能通過VN參與抑郁的發病機制。
在AD中，VN在發病機制中也扮演了重要的角色。Chen等[33] 將1%葡聚糖硫酸鈉（Dextran sodium sulfate，DSS）長期注射給3xTg AD小鼠，可激活其腸道中的C/EBPβ/δ-分泌酶信號，進而形成人類β-淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）和Tau纖維并擴散到大腦；通過高分辨率小型化結腸鏡給3xTg AD小鼠注入結腸Aβ、Tau纖維、AD患者的腦裂解物可以通過VN從腸道傳遞到大腦，引發AD病變和認知功能障礙；VN離斷減弱了這種信號傳導，減輕了Aβ和Tau病變，并恢復了學習和記憶。Das等[34]發現病原菌產生的與Aβ功能相似的“curli”蛋白，在大腦中發生Aβ病理之前就存在于AD小鼠腸道中，同時AD小鼠回腸中革蘭氏陽性菌定植增加，腸道中的TLR2激活與腸道內顯著升高的神經內分泌標志物PGP9.5共定位，說明VN激活響應“curli”蛋白，揭示了腸道迷走神經通路內免疫變化對管腔細菌淀粉樣蛋白應答的重要性。Lee等[35]發現小鼠暴露于聚苯乙烯微塑料會改變神經元活動依賴性基因和突觸蛋白的表達，并增加海馬體中的神經炎癥，隨后通過VN途徑損害學習和記憶。在多發性硬化癥方面，VN在cuprizone處理的小鼠大腦脫髓鞘中起關鍵作用。Wang等[36]研究發現VN離斷顯著改善了cuprizone處理的小鼠大腦中的脫髓鞘和小膠質細胞活化，同時改善了異常腸道菌群組成。
因此，VN是各種神經系統疾病發生發展的重要媒介，在各種不利因素下胃腸道通過迷走神經傳遞相關信號誘導并加重中樞神經系統病變，破壞腦-腸軸的平衡。
3 迷走神經在神經系統疾病治療的腦-腸軸機制
VN是神經內分泌-免疫軸的主要組成部分，參與協調神經、行為和內分泌反應，維持機體穩態[37]。VN由近80%的傳入纖維組成，首先投射到腦干中的孤束核（Nucleus tractus solitarius，NTS）[38]。NTS將內臟感覺信息向下發送到位于延髓的傳出神經節前神經元—VN背側運動核，在胃腸道中這些節前神經元與腸神經系統的節后神經元連接，通過迷走-迷走反射影響迷走傳出纖維的功能[39，40]。除此之外，NTS將VN感覺信息向上投射到中樞神經系統的其它區域，例如臂旁區、藍斑、丘腦的室周核、杏仁核的中央核、下丘腦的室旁核、內側視前區、下丘腦弓狀核和延髓腹外側（A1去甲腎上腺素能核）[38，41]。對各種疾病的影響中，VNS通過其傳入（HPA）和傳出（CAP）纖維發揮抗炎特性[1]。當迷走神經傳入纖維受到刺激后，NTS中激活的神經元將信號發送到室旁核中含促腎上腺皮質激素釋放因子的神經元，誘導垂體釋放促腎上腺皮質激素，從而刺激腎上腺分泌糖皮質激素，這種調節過程被稱為HPA[42，43]。VN遠端釋放乙酰膽堿，通過與巨噬細胞的α7-煙堿型ACh受體（α7nAChR）結合，從而抑制巨噬細胞釋放促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子-α），這種炎癥反射被稱為CAP[44]。
由此，VN除了在神經系統疾病的發病機制起作用，在相關治療中也是重要的媒介。靜脈注射重組人心房鈉尿肽可以通過膈下VN介導的腦-腸軸來減輕脂多糖誘導的海馬炎癥和認知功能障礙[45]。值得注意的是假無菌小鼠移植了經重組人心房鈉尿肽處理的內毒素血癥小鼠的糞便細菌后，海馬多克隆磷酸化酪氨酸激酶受體B、腦源性神經營養因子蛋白水平的下降和認知障礙都得到了緩解。鞘脂代謝是小檗堿在大腦皮層、海馬體和腦脊髓液中的主要代謝特征，可能介導VN傳入纖維激活后的神經炎癥改善[46]。Ni等[46]發現在短暫性大腦中動脈閉塞大鼠模型中，小檗堿依賴腸道微生物群調節小膠質細胞極化，硫化氫通過瞬時受體電位類香草素1刺激VN，負責小檗堿誘導的腦-腸軸信號傳遞。鼠李糖乳桿菌已被證明在小鼠中具有抗焦慮作用并防止社會失敗引起的行為變化，并減弱HPA，VN離斷可阻斷鼠李糖乳桿菌抗焦慮作用、HPA調節和T調節細胞的增加，但單獨VN離斷會導致海馬中活化的小膠質細胞顯著增加[47]。
4 迷走神經刺激改變腸道菌群
VNS向上（大腦）的機制已經有廣泛的研究，但向下（腸道）的機制還探索得較少，尤其針對神經系統疾病的VNS。已有相關研究證實VNS可以改變腸道微環境及腸道菌群。VNS治療卒中后偏癱有一定的療效，可以改善缺血性腦卒中后的血腦屏障和腸屏障損傷[48]。Wang等[48]使用無菌25 mm針灸針刺穿左側迷走神經并進行電刺激緩解了缺血性腦卒中大鼠的運動缺陷和胃腸道功能障礙，抑制了腸道和神經炎癥。同時這種微創VNS可以逆轉缺血性腦卒中所致的厚壁菌門豐度降低、擬桿菌門豐度增加，改善了腸道微生物群失調。一項針對青少年腸易激綜合征的研究發現，受試者在tVNS后，有效者與無效者相比，Blautia的豐度更高，這表明具有特定微生物特征的患者對tVNS的反應可能更佳[8]。便秘型腸易激綜合征小鼠模型中，Liu等[49]發現taVNS增加了這類小鼠的糞便顆粒數、糞便含水量、胃腸道轉運和腸肌叢區域C-kit陽性Cajal間質細胞的數量，緩解了內臟痛覺過敏；腸道菌群結果表明taVNS恢復了Lactobacillus、Bifidobacterium probiotic在屬水平上的豐度，同時產生短鏈脂肪酸的細菌豐度也較高，這些菌群包括Bacteroides和Allobaculum。
5 小結與展望
隨著對VNS的腦-腸軸機制的研究的深入，我們對其在改善腸道微環境和調節腸道菌群組成方面的認識逐漸加深。盡管目前已有研究表明VNS可以改善腸道菌群，并且這種改變與某些疾病的療效相關，但其具體機制仍需進一步探討。
未來的研究方向可能包括以下幾個方面：① 深入探索VNS對腸道菌群的具體影響機制：通過高通量測序和代謝組學等先進技術，進一步解析VNS如何影響腸道菌群的組成和功能;研究不同類型的VNS參數（如頻率、強度、刺激時間）對腸道菌群及代謝的影響，以優化治療方案；② 腸道菌群作為VNS療效預測的生物標志物：開展大規模臨床研究，驗證腸道菌群組成變化與VNS療效之間的相關性;發展基于腸道菌群的生物標志物，用于預測個體對VNS治療的響應，從而實現個性化治療；③ 聯合治療策略的探索：研究VNS與益生菌、益生元或糞菌移植聯合應用的效果，評估其在改善疾病癥狀方面的協同作用；特別是在癲癇治療領域，進一步驗證VNS聯合益生菌治療的有效性和安全性，探索最佳的聯合治療方案；④ 多學科交叉研究：鼓勵神經科學、微生物學、免疫學等多學科交叉合作，綜合運用多種研究手段，全面解析VNS在腦-腸軸中的作用機制。通過動物模型和臨床試驗相結合的方法，驗證實驗室發現的臨床可行性；⑤ 個性化醫學的應用：結合患者的基因組信息、腸道菌群特征和疾病類型，制定個性化的VNS治療方案，提高治療效果。利用人工智能和大數據分析技術，挖掘VNS治療的潛在規律和新靶點。
綜上所述，隨著技術的進步和研究的深入，VNS在腦-腸軸機制中的作用將會被進一步揭示。腸道菌群作為VNS療效的潛在靶點，未來有望在多種疾病的治療中發揮重要作用。通過多學科合作和個性化治療策略的應用，VNS聯合腸道菌群調節有望為患者帶來更好的治療效果，尤其是在癲癇等神經系統疾病的治療中。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
迷走神經（Vagus nerve，VN）是副交感神經系統的主要組成部分，是腦-腸軸的關鍵組成成分，承擔著大腦和胃腸道之間雙向通信的重要功能，調節心臟、肺和胃腸道等主要內臟器官的功能[1]。由于VN其傳入纖維［下丘腦－垂體－腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）］和傳出纖維［膽堿能抗炎途徑（Cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）］的雙重抗炎特性[1]，對于治療一些神經系統疾病和非神經系統疾病具有一定的潛力。
迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）可分為植入式迷走神經刺激（implantable VNS，iVNS）和非侵入式迷走神經刺激（non-invasive VNS，nVNS）。在iVNS中，脈沖發生器被植入到環狀軟骨水平中線左側的皮膚下，與纏繞在左迷走神經周圍的電極相連接，通過發生器產生脈沖信號，增加一側頸部迷走神經上行傳入沖動，抑制大腦神經網絡異常的同步化放電[2]。iVNS在早期廣泛運用于難治性癲癇和抑郁癥的治療[3]，目前其適應癥不斷擴大，也被用于卒中后上肢偏癱[4]、自閉癥、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、意識障礙、炎癥性腸病、心力衰竭、難治性偏頭痛和叢集性頭痛、難治性焦慮癥和肥胖的探索性治療。非侵入式迷走神經刺激是一種經皮膚刺激迷走神經的無創裝置，又稱經皮迷走神經刺激（transcutaneous VNS，tVNS），根據刺激部位的不同可分為經皮耳迷走神經電刺激（transcutaneous auricular VNS，taVNS）和經皮頸迷走神經電刺激（transcutaneous cervical VNS，tcVNS）[5]。在迄今為止的研究中，tVNS安全并且耐受性良好[6]，可以減少iVNS所帶來的感染、氣管旁血腫、聲帶損傷和呼吸困難等不良事件的發生[7]。tVNS目前也被探索用于癲癇、PD、抑郁、AD、腸易激綜合征[8]的治療。tVNS和iVNS兩種技術在人體具有相同的刺激回路[9]，但仍需對tVNS的部位、參數、可用器械進行更為深入的研究。
除了傳統的電刺激，更多的刺激方法被探索用于刺激VN治療相關疾病。超聲方面，Nunes等[10]通過超聲刺激脾VN改善硫酸葡聚糖鈉誘導的結腸炎。Gigliotti等[11]利用超聲刺激VN和脾VN激活脾臟中的CAP，從而阻止了小鼠模型中的急性腎損傷；外周聚焦超聲刺激選擇性激活肝神經（起源于內臟和VN）可以改善糖尿病小鼠、大鼠以及豬的葡萄糖穩態[12]，這提示超聲VNS在糖尿病也有潛在的應用價值。磁刺激方面，VNS已被探索用于治療卒中后吞咽困難、卒中后認知障礙、意識障礙和改善心臟功能。
VNS的作用機制被認為依賴于腦干、丘腦和皮層傳入投射的急性刺激和慢性神經調節[13]。多種神經生理特征和神經遞質受到VNS的影響，包括與抗癲癇作用相關的去甲腎上腺素濃度的增加，這可以解釋VNS觀察到的癲癇樣腦電圖活動的同步性降低。VNS對癲癇發作控制的長期改善可能由許多機制介導的，如γ-氨基丁酸能功能和神經炎癥的調節。然而，VNS的下行機制還研究較少。已經有研究證明VNS可以調節腸道菌群，提示VNS可以恢復腦-腸軸的穩態。
1 腸道菌群與神經系統疾病的關系
腦-腸軸是連接于腸道與大腦的雙向通訊網絡通路[14]，其包含腦-腸軸的傳入（“腸到腦”）和傳出（“腦到腸”）信號。機體通過腦-腸軸通路的神經內分泌、免疫和炎癥調節等機制，維持著腸道微生物的穩態平衡和塑造大腦功能。一些腸道微生物通過腦-腸軸促進并改善神經發育，影響大腦基因表達和神經可塑性，從而有助于癲癇、AD、PD、抑郁癥、焦慮癥等神經系統疾病的治療[15]。然而在某些情況下，腸道微生物群的不平衡狀態增加炎癥介質的釋放，可能導致腦內抑制性神經遞質與興奮性神經遞質（如γ-氨基丁酸與谷氨酸）之間的比例失衡，最終可能觸發或加劇癲癇癥狀[16]。
近年來，越來越多的研究表明腸道菌群與神經系統疾病有著密切聯系。Lum等[17]將接受生酮飲食后耐藥性癲癇患兒的糞便微生物制備成人糞便懸浮液，使小鼠口服接種，分為試驗組（接受微生物接種）和對照組（未接受微生物），6～8周后發現與對照組相比，試驗組的小鼠需要更大強度的電流來誘導6Hz癲癇發作，有著更高的誘發閾值，從而表明通過改善腸道微生物能夠減少癲癇的發病。Qian等[18]將多菌株益生菌以每日1×109菌落形成單位的劑量，給予6月齡的SAMP8小鼠口服作為試驗組，以SAMR1小鼠為正常對照，通過16S rRNA測序分析各組腸道菌群多樣性和檢查AD相關的病理學特征變化，發現益生菌可以改善小鼠的認知障礙、神經損傷和神經炎癥，證明了腸道微生物可以改善AD的病理，并與AKT/GSK-3β通路的磷酸化的調節有關。Zhao等[19]在魚藤酮誘導的引起腸道微生物群失調的PD小鼠模型中，通過糞便微生物群移植技術，顯著恢復腸道微生物群落，抑制腸道和大腦中LPS-TLR4信號通路的炎癥反應，改善PD小鼠的胃腸功能障礙和運動缺陷，證明了腸道微生物的穩定能改善PD的癥狀，抑制黑質的神經炎癥，進一步減輕了對多巴胺能神經元的損傷。抑郁癥患者的腸道微生物與健康個體相比，在微生物多樣性和特定細菌所占的比例上存在著一定的差異[20]，說明腸道生態失調與抑郁癥之間存在聯系。當腸道受到炎癥侵犯時，革蘭氏陰性細菌產生脂多糖穿過血腦屏障到達大腦[21]，進而激活特定的腦細胞引發一系列神經病理改變，如突觸功能障礙、髓鞘損傷、異常的神經元生長和神經遞質調控紊亂，這些變化被認為與抑郁癥的發生和發展密切相關。除此之外，焦慮會讓機體處于應激狀態，而應激會改變腸道通透性，使得細菌更容易易位穿過腸黏膜，進而影響中樞神經系統的神經元[22]。Messaoudi等[23]的雙盲、對照、隨機臨床試驗中，健康的受試者被隨機分配接受含有Lactobacillus helveticus R0052和Bifidobacterium longum R0175的益生菌配方或外觀相似的安慰劑，結果顯示益生菌治療組在心理困擾方面呈現出顯著較低的水平。因此，調節腸道菌群已經成為治療神經系統疾病的新策略。益生菌、益生元、糞菌移植等方法已經在一些臨床試驗中顯示出潛在的療效，但其長期效果和安全性仍需進一步驗證。
2 迷走神經在神經系統疾病發生發展的腦-腸軸機制
許多研究提示VN在神經系統疾病的發病機制中起一定作用。已有報道稱相關疾病的VN形態學發生了改變，比如PD患者的迷走神經橫截面積減少[24]，而重度抑郁癥患者左側VN橫截面積增大[25]，吉蘭-巴雷綜合征、腓骨肌萎縮癥、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病患者的VN橫截面積也較健康人增大，這可能是炎癥性水腫所致[26]。
在抑郁中，Wang等[27]通過使抗生素治療的小鼠攝入Lactobacillus intestinalis 和 Lactobacillus reuteri產生抑郁和快感缺乏樣表型、血漿白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平升高、前額葉皮層突觸蛋白表達降低，但在離斷膈下VN條件下不會出現以上情況。Zhang等[28]也發現離斷膈下VN可以阻斷口服脂多糖所引起的小鼠抑郁樣行為、促炎因子增多、脾臟重量增加和前額葉皮層突觸蛋白下調。Ma等[29]發現口服脂多糖的抑郁小鼠和脾VN離斷并口服脂多糖的小鼠在腸道微生物的豐度不同，幾種微生物群的相對豐度和海馬的電離鈣結合接頭分子1（Ionized calcium-binding adapter molecule 1，Iba1）和突觸后密度蛋白-95（Postsynaptic density protein-95，PSD-95）的表達有相關性。Pu等[30]的研究發現具有抑郁樣表型的Chrna7敲除小鼠表現出異常的腸道微生物群組成，將其糞便移植到抗生素治療的小鼠中引起抑郁樣表型、全身炎癥和前額葉皮層突觸蛋白的下調，但膈下VN離斷可以顯著阻斷這些抑郁樣表型的發展。Yang等[31]也發現Chrna7敲除小鼠強迫游泳試驗數據與Lactobacillus intestinalis、Lactobacillus sp. BL302、Bacteroides sp. TP-5和Lactobacillus sp成負相關的關系，說明這些物種在行為絕望中起關鍵作用。Wang等[32]也做了類似的研究，發現Ephx2敲除小鼠攝入Faecalibaculum rodentium會產生抑郁和快感缺乏樣行為，膈下VN離斷阻止了這些異常的發展。因此，腦-腸軸很可能通過VN參與抑郁的發病機制。
在AD中，VN在發病機制中也扮演了重要的角色。Chen等[33] 將1%葡聚糖硫酸鈉（Dextran sodium sulfate，DSS）長期注射給3xTg AD小鼠，可激活其腸道中的C/EBPβ/δ-分泌酶信號，進而形成人類β-淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）和Tau纖維并擴散到大腦；通過高分辨率小型化結腸鏡給3xTg AD小鼠注入結腸Aβ、Tau纖維、AD患者的腦裂解物可以通過VN從腸道傳遞到大腦，引發AD病變和認知功能障礙；VN離斷減弱了這種信號傳導，減輕了Aβ和Tau病變，并恢復了學習和記憶。Das等[34]發現病原菌產生的與Aβ功能相似的“curli”蛋白，在大腦中發生Aβ病理之前就存在于AD小鼠腸道中，同時AD小鼠回腸中革蘭氏陽性菌定植增加，腸道中的TLR2激活與腸道內顯著升高的神經內分泌標志物PGP9.5共定位，說明VN激活響應“curli”蛋白，揭示了腸道迷走神經通路內免疫變化對管腔細菌淀粉樣蛋白應答的重要性。Lee等[35]發現小鼠暴露于聚苯乙烯微塑料會改變神經元活動依賴性基因和突觸蛋白的表達，并增加海馬體中的神經炎癥，隨后通過VN途徑損害學習和記憶。在多發性硬化癥方面，VN在cuprizone處理的小鼠大腦脫髓鞘中起關鍵作用。Wang等[36]研究發現VN離斷顯著改善了cuprizone處理的小鼠大腦中的脫髓鞘和小膠質細胞活化，同時改善了異常腸道菌群組成。
因此，VN是各種神經系統疾病發生發展的重要媒介，在各種不利因素下胃腸道通過迷走神經傳遞相關信號誘導并加重中樞神經系統病變，破壞腦-腸軸的平衡。
3 迷走神經在神經系統疾病治療的腦-腸軸機制
VN是神經內分泌-免疫軸的主要組成部分，參與協調神經、行為和內分泌反應，維持機體穩態[37]。VN由近80%的傳入纖維組成，首先投射到腦干中的孤束核（Nucleus tractus solitarius，NTS）[38]。NTS將內臟感覺信息向下發送到位于延髓的傳出神經節前神經元—VN背側運動核，在胃腸道中這些節前神經元與腸神經系統的節后神經元連接，通過迷走-迷走反射影響迷走傳出纖維的功能[39，40]。除此之外，NTS將VN感覺信息向上投射到中樞神經系統的其它區域，例如臂旁區、藍斑、丘腦的室周核、杏仁核的中央核、下丘腦的室旁核、內側視前區、下丘腦弓狀核和延髓腹外側（A1去甲腎上腺素能核）[38，41]。對各種疾病的影響中，VNS通過其傳入（HPA）和傳出（CAP）纖維發揮抗炎特性[1]。當迷走神經傳入纖維受到刺激后，NTS中激活的神經元將信號發送到室旁核中含促腎上腺皮質激素釋放因子的神經元，誘導垂體釋放促腎上腺皮質激素，從而刺激腎上腺分泌糖皮質激素，這種調節過程被稱為HPA[42，43]。VN遠端釋放乙酰膽堿，通過與巨噬細胞的α7-煙堿型ACh受體（α7nAChR）結合，從而抑制巨噬細胞釋放促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子-α），這種炎癥反射被稱為CAP[44]。
由此，VN除了在神經系統疾病的發病機制起作用，在相關治療中也是重要的媒介。靜脈注射重組人心房鈉尿肽可以通過膈下VN介導的腦-腸軸來減輕脂多糖誘導的海馬炎癥和認知功能障礙[45]。值得注意的是假無菌小鼠移植了經重組人心房鈉尿肽處理的內毒素血癥小鼠的糞便細菌后，海馬多克隆磷酸化酪氨酸激酶受體B、腦源性神經營養因子蛋白水平的下降和認知障礙都得到了緩解。鞘脂代謝是小檗堿在大腦皮層、海馬體和腦脊髓液中的主要代謝特征，可能介導VN傳入纖維激活后的神經炎癥改善[46]。Ni等[46]發現在短暫性大腦中動脈閉塞大鼠模型中，小檗堿依賴腸道微生物群調節小膠質細胞極化，硫化氫通過瞬時受體電位類香草素1刺激VN，負責小檗堿誘導的腦-腸軸信號傳遞。鼠李糖乳桿菌已被證明在小鼠中具有抗焦慮作用并防止社會失敗引起的行為變化，并減弱HPA，VN離斷可阻斷鼠李糖乳桿菌抗焦慮作用、HPA調節和T調節細胞的增加，但單獨VN離斷會導致海馬中活化的小膠質細胞顯著增加[47]。
4 迷走神經刺激改變腸道菌群
VNS向上（大腦）的機制已經有廣泛的研究，但向下（腸道）的機制還探索得較少，尤其針對神經系統疾病的VNS。已有相關研究證實VNS可以改變腸道微環境及腸道菌群。VNS治療卒中后偏癱有一定的療效，可以改善缺血性腦卒中后的血腦屏障和腸屏障損傷[48]。Wang等[48]使用無菌25 mm針灸針刺穿左側迷走神經并進行電刺激緩解了缺血性腦卒中大鼠的運動缺陷和胃腸道功能障礙，抑制了腸道和神經炎癥。同時這種微創VNS可以逆轉缺血性腦卒中所致的厚壁菌門豐度降低、擬桿菌門豐度增加，改善了腸道微生物群失調。一項針對青少年腸易激綜合征的研究發現，受試者在tVNS后，有效者與無效者相比，Blautia的豐度更高，這表明具有特定微生物特征的患者對tVNS的反應可能更佳[8]。便秘型腸易激綜合征小鼠模型中，Liu等[49]發現taVNS增加了這類小鼠的糞便顆粒數、糞便含水量、胃腸道轉運和腸肌叢區域C-kit陽性Cajal間質細胞的數量，緩解了內臟痛覺過敏；腸道菌群結果表明taVNS恢復了Lactobacillus、Bifidobacterium probiotic在屬水平上的豐度，同時產生短鏈脂肪酸的細菌豐度也較高，這些菌群包括Bacteroides和Allobaculum。
5 小結與展望
隨著對VNS的腦-腸軸機制的研究的深入，我們對其在改善腸道微環境和調節腸道菌群組成方面的認識逐漸加深。盡管目前已有研究表明VNS可以改善腸道菌群，并且這種改變與某些疾病的療效相關，但其具體機制仍需進一步探討。
未來的研究方向可能包括以下幾個方面：① 深入探索VNS對腸道菌群的具體影響機制：通過高通量測序和代謝組學等先進技術，進一步解析VNS如何影響腸道菌群的組成和功能;研究不同類型的VNS參數（如頻率、強度、刺激時間）對腸道菌群及代謝的影響，以優化治療方案；② 腸道菌群作為VNS療效預測的生物標志物：開展大規模臨床研究，驗證腸道菌群組成變化與VNS療效之間的相關性;發展基于腸道菌群的生物標志物，用于預測個體對VNS治療的響應，從而實現個性化治療；③ 聯合治療策略的探索：研究VNS與益生菌、益生元或糞菌移植聯合應用的效果，評估其在改善疾病癥狀方面的協同作用；特別是在癲癇治療領域，進一步驗證VNS聯合益生菌治療的有效性和安全性，探索最佳的聯合治療方案；④ 多學科交叉研究：鼓勵神經科學、微生物學、免疫學等多學科交叉合作，綜合運用多種研究手段，全面解析VNS在腦-腸軸中的作用機制。通過動物模型和臨床試驗相結合的方法，驗證實驗室發現的臨床可行性；⑤ 個性化醫學的應用：結合患者的基因組信息、腸道菌群特征和疾病類型，制定個性化的VNS治療方案，提高治療效果。利用人工智能和大數據分析技術，挖掘VNS治療的潛在規律和新靶點。
綜上所述，隨著技術的進步和研究的深入，VNS在腦-腸軸機制中的作用將會被進一步揭示。腸道菌群作為VNS療效的潛在靶點，未來有望在多種疾病的治療中發揮重要作用。通過多學科合作和個性化治療策略的應用，VNS聯合腸道菌群調節有望為患者帶來更好的治療效果，尤其是在癲癇等神經系統疾病的治療中。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。