藥物治療是癲癇主要治療手段。早期選擇合適的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）對控制癲癇的發作至關重要。第三代ASM吡侖帕奈作為非競爭性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體拮抗劑，通過阻斷谷氨酸（Glutamate，Glu）介導的興奮性傳遞抑制癲癇發作，目前已廣泛用于多種類型的癲癇發作。為促進其在我國成人癲癇中的更合理使用，保障臨床用藥的有效性和安全性，中國抗癲癇協會藥物治療專業委員會組織該領域專家，根據美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）/美國癲癇協會（American Epilepsy Society，AES）指南證據評級方法對研究進行評級，結合德爾菲（Delphi）法以線上問卷的形式對每一條推薦意見進行投票表決，經統計處理最終制定本共識，以供臨床使用。
引用本文： 中國抗癲癇協會藥物治療專業委員會. 吡侖帕奈治療成人癲癇的中國專家共識. 癲癇雜志, 2024, 10(5): 373-383. doi: 10.7507/2096-0247.202406016 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
癲癇是世界最常見的神經系統疾病之一，影響全世界各個年齡段的患者約5 000萬[1]，而中國至少有1 000萬左右的癲癇患者，每年新發患者約50萬[2]。2017年調查結果顯示我國11家三級綜合醫院門診的癲癇患者中74.9%為成人，平均年齡為27.5歲，最常見的病因是腦外傷、腦炎和卒中[3]。成人癲癇將對個人、家庭、社會造成嚴重的軀體、心理和經濟負擔。全球疾病負擔研究估計：中國的癲癇疾病負擔是160萬傷殘調整生命年（Disability-adjusted life year，DALY），占全球的12%，東亞地區的95%[4]。癲癇患者每年經濟負擔5 253元，占中國人均國民生產總值的31.4%[5]。癲癇患者死亡的風險約為正常人群的四倍，意外死亡是中國癲癇患者過早死亡的主要原因[6]。
藥物治療依然是癲癇首選和主要的治療策略。根據發作類型和綜合征分類選擇抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）是治療癲癇的基本原則，同時還需要根據共患病、聯合用藥、藥物不良反應、患者年齡、性別及患者或監護人的意愿等進行個體化選擇[7]。大多數癲癇患者在第一種或第二種ASMs規范治療下能夠獲得癲癇無發作，但隨著每種ASMs治療失敗，達到癲癇無發作的可能性也大大降低[8，9]。因此，早期選擇合適的ASMs對控制癲癇的發作至關重要。
目前在中國有近20種ASMs。傳統藥物如卡馬西平、丙戊酸等不良反應明顯（如皮膚過敏、肝損傷、心血管不良反應等）[10]。第二代ASMs相對減少部分不良反應，但總體上并沒有增加患者的療效[11]。以吡侖帕奈（Perampanel）為代表的第三代ASMs引入了新的作用靶點[12]，每日一次的給藥方式提高用藥依從性，為癲癇治療提供了新的方法。
為進一步提升臨床醫生對α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體拮抗機制認識、規范吡侖帕奈臨床應用最佳時機和方法，中國抗癲癇協會藥物治療專業委員會組織相關專家，基于近年來公開發表的系統評價、臨床研究結果，并結合臨床實踐形成專家共識，供臨床使用吡侖帕奈時參考，以提高其在中國成人癲癇中的合理使用。
1 共識制定的方法學
首先，組建共識核心專家組。經專家組討論后，確定共識范圍和16個臨床問題。以“癲癇/epilepsy”、“AMPA受體/AMPA receptor”、“吡侖帕奈/perampanel”為關鍵詞，檢索國內外數據庫（PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫）中截止至2024年1月31日的相關文獻。專家組參照美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）/美國癲癇協會（American Epilepsy Society，AES）癲癇指南[13]所述證據評級方法（表1）對研究證據進行評級。專家組基于證據質量、干預措施的利弊平衡、共識目標群體的價值觀與偏好、成本與資源耗費等因素，并參考國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）、中國抗癲癇協會、蘇格蘭學院間指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）[14]、英國國家衛生與臨床優化研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）[15]、AAN/AES[16] 等國內外權威機構編著的癲癇指南，擬定初步推薦意見。經兩輪專家組面對面討論修改后，結合Delphi法，由102位中國抗癲癇協會藥物治療專業委員會專家對推薦意見進行網絡匿名投票表決。表決意見分為5級：完全同意、同意、不反對、不同意和完全不同意。專家投票完全同意+同意比例 >75% 表示對該推薦意見達成共識。最終16條推薦意見均達成共識。
表1
證據等級[13]
本共識旨在為我國各級醫療機構的神經內科、神經外科、癲癇專科、基層全科醫務人員提供實踐參考。推薦意見的目標適用人群為成年癲癇患者。
2 AMPA受體與吡侖帕奈作用機制
中樞神經系統興奮性/抑制性神經遞質不平衡是癲癇的主要發病機制之一。中樞神經系統中最主要的抑制性和興奮性神經遞質分別為γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（Glutamate，Glu）[17]。Glu受體的表達和/或功能上調被認為與癲癇發作有關。Glu受體分為離子型和代謝型，前者又包括AMPA受體、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和紅藻氨酸（Kainate，KA）受體[18]。當AMPA受體被阻斷時，癲癇同步化放電會受到影響；而阻斷KA受體對癲癇放電沒有影響；NMDA阻斷劑不能完全消除癲癇樣放電，甚至可能加重癲癇發作[19]。
吡侖帕奈是目前臨床上唯一被批準治療癲癇發作的非競爭性AMPA受體拮抗劑，通過非競爭性結合突觸后膜AMPA受體，阻斷Glu遞質的興奮作用，發揮抗癲癇發作的作用[20]。2012年，吡侖帕奈在全球多個國家被批準用于治療不同類型的癲癇發作。截至目前，中國已獲批成人和4歲及以上兒童癲癇局灶性發作（伴有或不伴有進展為雙側強直陣攣發作）的單藥或添加治療、成人和12歲及以上兒童癲癇原發性全面性強直陣攣發作（Generalised tonic clonic seizure，GTCS）添加治療的適應癥[21]。SIGN、NICE和AAN/AES指南中吡侖帕奈作為添加治療被積極推薦。鑒于臨床研究證據、診療經驗積累，2023年中國《臨床診療指南：癲癇分冊》推薦吡侖帕奈作為局灶性癲癇發作（Focal-onset seizures，FOS）一線治療藥物及多種癲癇發作的添加治療藥物[22]。
此外，Glu過度釋放和受體激活還會引起神經細胞損傷、海馬神經元重塑，與缺血性腦卒中、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、腦腫瘤、顱腦損傷等疾病導致的癲癇發生存在潛在聯系，同時與癲癇共病睡眠障礙、共病偏頭痛等也存在密切聯系[20]。目前臨床前及臨床研究中使用AMPA受體拮抗劑吡侖帕奈，來針對Glu受體這一潛在的繼發性癲癇及相關共患病的治療靶點，減少Glu釋放的興奮性，在控制癲癇發作的同時，共患病也可能從治療中獲益。
3 吡侖帕奈在成人癲癇患者中的應用推薦
3.1 局灶性起源的癲癇發作
3.1.1 單藥治療
多項國內外真實世界研究均證實吡侖帕奈可以作為初始單藥治療FOS[23]。2023年中國《臨床診療指南：癲癇分冊》已經推薦吡侖帕奈作為局灶性發作一線治療藥物[22]。FREEDOM 研究（NCT03201900）為一項單臂Ⅲ期研究，觀察89例吡侖帕奈單藥治療局灶性發作或局灶起源進展為雙側強直-陣攣發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizure，FBTCS）的成人FOS患者的療效和安全性。結果顯示，73例納入有效性分析的患者中吡侖帕奈單藥治療6個月的癲癇無發作率分別為63.0%（4 mg/d）和74.0%（4 mg/d或8 mg/d）；該研究還發現，FBTCS患者（n=48）經吡侖帕奈單藥治療可達到更高無發作率[24]（Ⅲ級證據）。中國一項單中心、前瞻性、真實世界觀察性研究中，70例FOS患者（56例成人）經吡侖帕奈單藥治療6、12個月的保留率分別為78.6%和70.0%，癲癇無發作率分別為69.84%和65.08%[25]（Ⅲ級證據）。
3.1.2 添加治療
吡侖帕奈作為成人FOS添加治療藥物在2018年AAN/AES指南中獲得A級推薦[16]。一項Cochrane系統綜述和Meta分析納入7項隨機對照研究（Randomized controlled trial，RCTs），共2 524例FOS患者，結果顯示，與安慰劑相比，吡侖帕奈添加治療顯著增加難治性FOS患者50%有效率［RR=1.67，95%CI（1.43，1.95）］及癲癇無發作率［RR=2.50，95%CI（1.38，4.54）］[26]（I級證據）。吡侖帕奈添加治療難治性FOS可以獲得長期有效性，4年50%有效率、75%有效率以及無發作率分別可達59.5%、45.3%、和18.4%[27]（Ⅱ級證據）。中國開展一項IV期研究顯示，在≥12歲的159例FOS伴或不伴FBTCS的患者中，吡侖帕奈作為首個添加治療藥物50%有效率達67.9%，無發作率達30.5%，FBTCS無發作率達76%[28]（Ⅲ級證據）。
吡侖帕奈添加時機對癲癇患者療效可能存在不同。3項Ⅲ期隨機雙盲安慰劑對照研究（304/305/306）的事后分析顯示在1 480例≥12歲FOS患者中，基線時服用1種ASMs的患者比基線時服用3種ASMs的患者更有可能減少癲癇發作頻率（P<0.02），并提高50%有效率（P<0.02）[29]（Ⅱ級證據）。
專家共識意見一：
推薦吡侖帕奈可作為FOS，尤其是伴有FBTCS患者的初始單藥或一線添加藥物。
3.2 全面性起源的癲癇發作
3.2.1 全面性強直-陣攣發作
基于多項I級證據，吡侖帕奈被2022年NICE指南推薦作為GTCS的一線添加治療藥物[15]。一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究（332研究）共納入162例≥12歲GTCS患者，吡侖帕奈組癲癇發作次數減少50%以上的比例顯著高于安慰劑組（64.2% vs. 39.5%，P=
3.2.2 肌陣攣發作和/或失神發作
成人肌陣攣發作及失神發作發生率較低，部分參考青少年人群研究數據。對于肌陣攣和失神發作，Na+通道阻滯劑如卡馬西平、奧卡西平和苯妥英鈉可能會加重其發作，也有報道顯示拉莫三嗪可能會加重肌陣攣發作[32]。PERMIT研究為來自17個國家44項研究匯總的真實世界研究，共包含156例有肌陣攣發作的患者，對142例患者的有效性和156例患者的安全性/耐受性進行了評估，結果顯示經吡侖帕奈添加治療12個月時緩解率和癲癇無發作率分別為89.5%和68.8%，最后一次隨訪時分別為85.9%和63.4%[33]（Ⅲ級證據）。一項事后分析顯示163例年齡≥12歲有肌陣攣和/或失神發作的特發性全面性癲癇（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）患者，經吡侖帕奈添加治療后，肌陣攣發作的每28 d發作天數從基線3.7 d下降至0.9 d；失神發作的每28 d發作天數從基線5.1 d下降到1.2 d；癲癇無發作率分別為16.7%和13.0%（肌陣攣發作）及22.2%和12.1%（失神發作）[34]（Ⅱ級證據）。
專家共識意見二：
吡侖帕奈顯著減少GTCS，不加重肌陣攣和/或失神發作，作為廣譜ASM，推薦吡侖帕奈作為IGE的一線添加藥物。
3.3 特殊類型癲癇綜合征
雖然，成人癲癇綜合征并不常見，但伴海馬硬化的內側顳葉癲癇（Medial temporal lobe epilepsy with hippocampal scerosis，MTLE-HS）、睡眠相關過度運動性癲癇（Sleep-related hypermotor epilepsy，SHE）是可能發生在成人階段的幾種癲癇綜合征，并且成為耐藥性癲癇的比例很高。
3.3.1 伴海馬硬化的內側顳葉癲癇
MTLE-HS是一種以局灶性發作為主要表現的綜合征。重組的致癇性海馬區AMPA受體表達增強，因此AMPA受體拮抗劑可能對內側顳葉結構性病因癲癇具有很高的潛在作用[35]。一項觀察性研究評估吡侖帕奈作為首個添加藥物對MTLE-HS的療效：在治療3個月時，20例患者中有14例癲癇發作頻率降低≥50%，其中6例達到無發作；6例患者改為吡侖帕奈單藥治療后有5例未再發作；而將吡侖帕奈作為晚期添加治療的17例患者中僅23.5%達到癲癇發作頻率降低≥50%，且沒有患者達到無發作[36]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見三：
推薦吡侖帕奈可以作為MTLE-HS患者術前治療藥物使用。
3.3.2 睡眠相關過度運動性癲癇
睡眠相關癲癇（Sleep related epilepsy，SRE）可增加癲癇患者死亡風險，充分控制睡眠期間的癲癇發作，特別是GTCS，可降低癲癇不明原因猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的風險[37]。SHE為常伴隨不對稱性強直或張力障礙性姿勢的局灶性癲癇綜合征，以睡眠期間發生“過度運動”為主要特征[38]。一項回顧性研究納入經吡侖帕奈添加治療的14例耐藥SHE患者，結果顯示10例對吡侖帕奈治療有效，其中6例（60%）無發作時間超過6個月，吡侖帕奈使用的平均時長為（24.6±15.7）個月[39]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見四：
推薦吡侖帕奈作為SHE患者的添加治療藥物。
3.3.3 進行性肌陣攣癲癇
進行性肌陣攣癲癇（Progressive myoclonic epilepsy，PME）為發育性癲癇性腦病（Developmental and epileptic encephalopathies，DEE）之一，多為藥物難治性癲癇，總體預后不良。
一項意大利多中心研究納入了49例年齡在（36.6±15.6）歲的各種病因PME患者。吡侖帕奈添加治療4～6個月后使用最小肌陣攣量表和統一肌陣攣評分表評估顯示吡侖帕奈顯著降低了肌陣攣的嚴重程度，其中“動作性肌陣攣”顯示明顯改善[40]（Ⅲ級證據）。另外一項納入27項研究，共260例患者的系統評價表明吡侖帕奈能有效治療耐藥性肌陣攣性癲癇發作和癥狀性肌陣攣，對于左乙拉西坦或者丙戊酸治療無效的患者仍然有效[41]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見五：
推薦吡侖帕奈作為添加藥物用于治療PME患者的肌陣攣發作。
3.4 癲癇持續狀態
癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）的發病率為每年10/10萬～20/10萬，其中12%～48%的病例會形成難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus，RSE），15%～22%進展為超難治性癲癇持續狀態（Super-refractory status epilepticus，SRSE）[42，43]。SRSE的3個月死亡率高達36%[44]。
一項納入21項研究系統評價，共涉及368例11月齡～99歲的SE患者。大多數為RSE（n=220）和SRSE（n=70），且與結構性病因（n=218）相關，在吡侖帕奈之前使用的ASMs和/或麻醉劑的數量為1～13種，匯總結果顯示共有119例（36.6%）經吡侖帕奈（2～36 mg）治療后有效（達到≥50%有效率）[45]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見六：
推薦吡侖帕奈用于SE/RSE的添加治療，對于多種ASMs治療失敗的SRSE患者也可考慮使用。
3.5 吡侖帕奈在多種病因繼發性癲癇中作用
腦外傷、腦血管疾病及腦炎是成人癲癇常見病因[3]。對癲癇的病因進行分類有助于個體化地針對病因選擇更合適ASMs治療。與其它ASMs不同的是，吡侖帕奈作為非競爭性AMPA受體拮抗劑，除了對癲癇發作本身的影響外，Glu、AMPA受體拮抗機制與癲癇病因的發生發展也密切相關。
3.5.1 腦腫瘤相關癲癇
臨床前研究顯示吡侖帕奈可防止離體人腫瘤周圍腦組織切片中的癲癇樣放電、抑制膠質瘤細胞增殖、降低神經膠質瘤細胞中電壓門控Na+電流的峰值和晚期成分、降低膠質瘤細胞對葡萄糖的攝取[46]。一項系統評價納入8項吡侖帕奈添加治療腦腫瘤相關癲癇（Brain tumor-related epilepsy，BTRE）的臨床研究，累積發作頻率降低≥50%的患者比例為86.4%（89/103），所有患者中45%（50/111）實現癲癇無發作[47]（Ⅲ級證據）。其中，PERADET研究是最大且唯一的多中心前瞻性研究，該研究共納入36例接受吡侖帕奈添加治療的BTRE患者，在12個月隨訪結束時，50%有效率（癲癇發作頻率降低≥50%）為66.6%，其中25%患者達到癲癇無發作，納入符合方案分析集中的21例患者50%有效率為90.4%，其中33.3%無癲癇發作。30.6%的患者出現不良事件，但無嚴重不良事件（Serious adverse event，SAE），總體耐受性良好[48]（Ⅲ級證據）。目前相關研究主要集中在吡侖帕奈對于BTRE相關癲癇的療效，其抗腫瘤活性尚不清楚。
專家共識意見七：
推薦吡侖帕奈可以用于BTRE治療。
3.5.2 卒中后癲癇
早期實驗顯示AMPA受體拮抗劑在腦卒中和缺血模型中具有神經保護作用[49]。在缺血性腦卒中模型中，細胞外Glu在缺血后迅速升高，再灌注后下降，過量釋放的Glu介導AMPA等受體過度激活在缺血誘導的神經元死亡中起核心作用[50]。臨床前研究顯示吡侖帕奈能降低腦梗死體積、腦水腫、神經元凋亡以及促炎細胞因子表達等，并通過claudin-5介導的血腦屏障通透性調節保護缺血性卒中[51-53]（Ⅳ級證據）。2024年發表的一項回顧性研究納入了58例卒中后癲癇（Post-stroke epilepsy，PSE）患者，其中13例接受了吡侖帕奈單藥治療，45例接受了添加治療。6個月的隨訪結果顯示：吡侖帕奈在3、6個月時的保留率分別為94.8%和84.5%。其中添加治療組中，3、6個月有效率分別為66.7%和78.6%，而單藥治療組的有效率分別為80.0%和85.7%。總體癲癇發作頻率降低≥50%的比率在3、6個月分別為69.1%和79.6%[54]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見八：
推薦吡侖帕奈可以用于PSE治療。
3.5.3 自身免疫性腦炎相關癲癇發作
自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）的癲癇發作一般對于ASMs反應較差，可選用廣譜ASMs。但需要注意的是奧卡西平可能誘發或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關AE患者的特異質不良反應發生率較高，因此在選擇ASMs時，需要特別注意皮疹的不良反應[55]。吡侖帕奈通過對AMPA受體的高度選擇和非競爭性拮抗直接減弱由Glu和Ca2+內流引起的神經過度興奮性，從而可能抑制AE相關癲癇發作。兩篇病例分別報道了一例26歲抗NMDA受體腦炎女性患者及一例62歲抗AMPA受體腦炎男性患者添加吡侖帕奈后癲癇發作和異常行為迅速消失[56，57]（Ⅳ級證據）。
專家共識意見九：
推薦吡侖帕奈用于AE相關癲癇發作。
3.5.4 阿爾茨海默病合并癲癇
β-淀粉樣蛋白的過度胞吞和裂解會導致AMPA受體在突觸后膜缺失，引起突觸損傷和功能障礙。Ca2+通透性AMPA受體亞型的過度激活能導致神經元的功能障礙甚至死亡[58]。此外，AMPA受體還參與tau蛋白的異常磷酸化及神經原纖維纏結的形成，因而突觸后膜AMPA受體數目和功能異常可能是導致AD發生的重要環節之一[59，60]。但應用吡侖帕奈治療神經退行性疾病相關癲癇的臨床資料缺乏。一項病例報道一例患有嚴重AD癡呆、伴精神癥狀和難治性肌陣攣性癲癇的89歲女性患者接受了吡侖帕奈添加治療后，肌陣攣發作和精神癥狀得到改善[61]（Ⅳ級證據）。吡侖帕奈可能有助于控制AD相關癲癇，但有必要對足夠數量患者進行嚴格設計的臨床研究證實。
專家共識意見十：
吡侖帕奈可能有助于控制AD相關癲癇，但有待更進一步臨床研究證實。
3.6 吡侖帕奈對癲癇共患病的影響
隨著對癲癇的不斷了解，癲癇共患病也成為了關注的重點，69.9%的癲癇患者有一種或多種共病，癲癇患者的共病率是一般人群的8倍[62]。睡眠障礙、偏頭痛、認知與行為障礙和焦慮抑郁等都是常見的癲癇共患病[3]，目前的臨床研究表明吡侖帕奈在癲癇共患病治療中具有積極作用和應用前景。
3.6.1 癲癇共病睡眠障礙
癲癇的發作可導致患者出現睡眠結構紊亂與睡眠質量降低[63]。反之，睡眠障礙可導致癇樣放電甚至引起癲癇發作，嚴重影響患者生活質量[64]。在對癲癇進行藥物治療時，應兼顧其對睡眠的影響。一項中國前瞻性真實世界研究顯示：吡侖帕奈單藥治療SRE患者的癲癇無發作率顯著高于非SRE組，治療依從性也更高[65]（Ⅲ級證據）。一項評價25種ASMs對癲癇患者睡眠結構和日間嗜睡影響的系統文獻綜述顯示：與其它ASMs相比吡侖帕奈可以降低失眠發生率[66，67]（Ⅲ級證據）。2020年發表的一項前瞻性開放標簽研究發現：吡侖帕奈添加治療后平均總睡眠時間、睡眠潛伏期、睡眠效率、睡眠維持指數、睡眠開始后的蘇醒時間和N3睡眠階段的持續時間均得到顯著改善[68]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見十一：
推薦吡侖帕奈作為共病睡眠障礙或伴有夜間發作的癲癇患者的一線ASMs。
3.6.2 癲癇共病認知障礙
認知功能障礙是癲癇常見并發癥。臨床實踐中應盡量選用不損害認知功能的ASMs。一項RCT評價了添加吡侖帕奈對FOS患者認知功能的影響，結果表明吡侖帕奈和安慰劑對患者的整體認知功能方面無差異[69]（Ⅰ級證據）。一項系統綜述納入9項研究241例添加吡侖帕奈治療的癲癇患者（54%為成人），通過客觀標準化神經心理學測量評估吡侖帕奈對認知影響，總體結果沒有發現添加吡侖帕奈后會引起系統性認知惡化或改善[70]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見十二：
吡侖帕奈對總體認知功能的影響是中性的，沒有系統性認知惡化或改善，推薦可用于共病認知障礙的癲癇患者。
3.6.3 癲癇共病偏頭痛
偏頭痛與癲癇兩者都和神經遞質介導的神經元過度興奮、突觸傳遞中興奮性（Glu釋放過多）和抑制性（GABA水平降低）信號之間的不平衡以及離子通道功能障礙有關。吡侖帕奈通過非競爭性拮抗AMPA受體阻斷Glu興奮作用進而可能改善偏頭痛[71]。一項多中心前瞻性研究觀察了吡侖帕奈對癲癇合并偏頭痛的影響，27例使用吡侖帕奈聯合治療的患者在6、12個月隨訪時不僅癲癇發作顯著減少，而且偏頭痛發作和每月使用止痛藥物次數也顯著減少[72]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見十三：
推薦吡侖帕奈可以用于癲癇共病偏頭痛患者以減少癲癇發作同時減少偏頭痛發作。
4 吡侖帕奈的安全性
總體而言，吡侖帕奈耐受性和安全性良好。與其它ASMs一樣，吡侖帕奈可引起劑量相關的不良反應。Ⅲ期臨床研究304/305/306匯總分析顯示：在接受吡侖帕奈4～12 mg治療的患者中，最常見不良反應為頭暈（4、8和12 mg組分別為16%、32%和43%，安慰劑組為9%）、嗜睡（9%、16%和18%，安慰劑組為7%）、疲勞（8%、8%和12%，安慰劑組為5%）、易激惹（4%、7%和12%，安慰劑組為3%）、惡心（3%、6%和8%，安慰劑組為5%）和跌倒（2%、5%和10%，安慰劑組為3%）[73]（Ⅱ級證據）。不良反應多出現在滴定期，并隨著治療時間延長而逐漸耐受。為期3年長期隨訪顯示因嚴重不良反應導致停用的患者比例為0.4%[74]（Ⅲ級證據）。
由于在注冊研究中吡侖帕奈組觀察到比安慰劑組發生率更高的嚴重精神與行為不良事件，如敵意/攻擊行為等，并且隨著劑量的增加而增加。因此，美國FDA在2016年5月19日更新吡侖帕奈說明書，增加了接受該藥治療患者有可能出現嚴重或危及生命的精神和行為不良反應（包括攻擊性、敵意、易激惹、憤怒、殺人意念等）的特別警示，要求用藥期間和停藥后注意監測[75]。對3項注冊研究（304/305/306）進行開放標簽長期隨訪發現（307研究），1 216例患者隨訪3年共有47例（3.9%）患者發生精神SAE（其中10例患者有超過一種不同精神SAE）；12例（1.0%）患者發生攻擊行為（包括攻擊行為和攻擊行為加重），6例（0.5%）出現精神障礙和自殺意念；情感性障礙、抑郁和自殺企圖各發生4例（0.3%），妄想癥3例（0.2%）；2例（0.2%）患者出現異常行為、急性精神病、躁動和定向障礙。而進一步分析發現，47例發生精神SAE及12例出現攻擊行為SAE的患者中，分別有20例（42.6%）及6例（50%）既往均存在精神疾病史[74]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見十四：
頭暈、嗜睡、易激惹是吡侖帕奈的常見不良反應，多與劑量相關。建議低起始劑量（≤2 mg）、緩慢加量（間隔≥2周），以降低不良反應的發生率及減輕嚴重程度。
臨床醫生決定使用吡侖帕奈時，應充分評估患者既往是否存在任何精神疾病史。盡管治療期間精神、神經系統嚴重不良事件并不常見，但仍需密切監測。一旦出現抑郁、自殺傾向等，應及時停止用藥。
5 吡侖帕奈在特殊人群中的應用
5.1 老年癲癇患者
年齡會影響ASMs的藥代動力學、藥效和不良反應。部分ASMs會誘導或抑制肝細胞色素P450酶（Cytochrome P450），導致有害的代謝或藥物相互作用，這是老年癲癇患者需要關注的問題。吡侖帕奈經肝CYP3A4（Cytochrome P450 3A4）和CYP3A5（Cytochrome P450 3A5）酶代謝，其代謝產物70%經腸道排泄，30%經腎排泄，血漿半衰期約為105h，每日一次的使用方法可以提高老年患者治療依從性[76]。PERMIT擴展研究是一項對年齡分層的真實世界數據分析，共納入394例（5.9%）≥65歲老年癲癇患者，在老年FOS人群中的12個月有效率優于總體人群［74.2%（112/151） vs. 54.6%（998/1829）］；不同年齡組不良事件發生率無統計學差異，但隨著年齡的增長，不良事件發生率呈上升趨勢，≥65歲老年患者中發生頭暈、嗜睡及站立不穩/共濟失調比例更高（>5%）[77]（Ⅲ級證據）。回顧性觀察性研究（FYDATA）同樣發現年齡≥65歲的患者（n=25）比年齡≤65歲的患者（n=439）有效率更高[78]（Ⅲ級證據）。
專家共識建議十五：
推薦老年癲癇患者使用吡侖帕奈控制癲癇發作，但應充分評估跌倒風險后使用。緩慢滴定、睡前服藥以減少頭暈、站立不穩/共濟失調發生。
5.2 女性癲癇患者
癲癇發作及ASMs會對女性激素水平、妊娠、哺乳產生影響。根據對Ⅲ期數據進行性別分組的分析發現：吡侖帕奈在女性患者中的清除率較男性患者降低17%（0.605 L/h vs. 0.730 L/h），使女性患者中吡侖帕奈暴露量輕度升高，從而獲得較高的應答率[79]（Ⅱ級證據）。兩組耐受性總體相似，但頭暈和頭痛在女性患者中更容易出現。
作為第三代ASMs，在北美妊娠登記數據庫尚未報道吡侖帕奈相關數據[80，81]。由歐洲發起的國際妊娠登記中截至2023年11月共登記2例吡侖帕奈單藥及36例吡侖帕奈添加治療的妊娠女性，但未報道結局[82，83]。參考Vazquez等[84]從衛材全球安全數據庫中收集的數據，截至2018年8月31日90例接受吡侖帕奈治療過的女性共產生96次懷孕，其中71例已報告結局：43例達到足月妊娠，28例未足月［人工流產18例、自然流產6例、不完全自然流產2例、早產1例、死產1例（法洛四聯癥）］，失訪18例，仍在進行中7例。其中5例出現不良事件，兩名嬰兒Apgar評分低（沒有同時使用其它ASMs）被認為可能與吡侖帕奈有關。在足月順產嬰兒中沒有其他畸形或出生缺陷的報道。29%女性為吡侖帕奈單藥治療，但由于缺乏數據，吡侖帕奈單藥治療情況無法得到證實[84]（Ⅲ級證據）。
最近的一篇文獻報道了4例接受吡侖帕奈治療的孕婦情況，其中3例在整個妊娠期間接受吡侖帕奈作為添加治療，1例在妊娠第13周開始接受吡侖帕奈單藥治療。所有妊娠結局良好，隨訪期間新生兒未出現任何重大先天性畸形、低Apgar評分、異常生理參數或胎兒病理[85]（Ⅳ級證據）。
專家共識建議十六：
盡管部分數據表明吡侖帕奈對患者和胎兒可能是安全且耐受的，但由于病例有限，對于妊娠女性使用仍需充分評估后使用，并且也需關注是否會對兒童后期神經發育造成負性影響。
6 吡侖帕奈的臨床應用指導
6.1 起始劑量
參考《亞洲癲癇患者吡侖帕奈優化使用專家建議》及其后的相關研究，專家組建議中國成人癲癇患者吡侖帕奈的最佳起始劑量為2 mg/d[86]；對于老年患者，可將起始劑量改為1 mg/d[87]。
6.2 加量間隔
專家組建議采用慢速滴定策略，每2周或更長的時間間隔增加每日劑量2 mg。對于老年患者或起始發生不良反應者，可每2周增加1 mg。對于同時使用酶誘導的ASMs、SE和其他緊急情況、嚴重癲癇、癲癇頻繁發作或術后相關癲癇的患者，可考慮快速滴定[86，87]。
6.3 維持劑量
2010年ILAE關于治療劑量推薦最低標準為50%限定日劑量（50% defined daily dose，50% DDD）[88，89]。WHO規定的吡侖帕奈DDD為8 mg。結合吡侖帕奈說明書，建議吡侖帕奈在成人癲癇患者中維持劑量為4～8 mg/d，最低維持劑量應不低于4 mg（50% DDD）[21，86，88，89]。如8 mg/d不能耐受，在癲癇發作控制情況下，吡侖帕奈維持劑量≤6 mg/d能獲得更好耐受。歐洲匯總數據中≥65歲（n=134）患者的平均用藥劑量為6 mg/d，低于總體人群8 mg/d[90]。酶誘導ASMs可降低吡侖帕奈濃度，建議吡侖帕奈聯用酶誘導ASMs時使用更高維持劑量，同時注意觀察不良反應的發生。
6.4 漏服藥物
根據吡侖帕奈藥代動力學，如果單次漏服，由于吡侖帕奈半衰期長達105 h，患者可等待至預定時間服用下一次劑量。
7 總結
以吡侖帕奈為代表的非競爭性AMPA受體拮抗劑在成人癲癇中療效確切，總體安全性與耐受性良好。臨床實踐中可作為FOS的初始單藥及GTCS的添加應用，對于部分癲癇綜合征或有多種發作形式的患者也可考慮早期使用。短期不良反應多和劑量相關，低劑量起始、緩慢加量的治療策略可以減少發生，需密切關注其精神神經系統不良反應。此外，吡侖帕奈可為多種成人癲癇病因及共患病患者帶來更多獲益，值得進一步深入研究和臨床推廣使用（具體推薦意見總結見表2）。
表2
吡侖帕奈治療成人癲癇的推薦意見
共識顧問：周東（四川大學華西醫院）、洪震（復旦大學附屬華山醫院）、Patrick Kwan（Monash University）
核心專家組：王學峰（重慶醫科大學附屬第一醫院）、周列民（中山大學附屬第七醫院）、王群（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、朱遂強（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、周健（首都醫科大學附屬三博腦科醫院）
藥物治療專業委員會成員（按姓名拼音順序排列）： 操德智（深圳市兒童醫院）、陳樹達（中山大學附屬第七醫院）、陳文武（河南大學第一附屬醫院）、陳旭勤（上海交通大學附屬兒童醫院）、程繼明（銀川市第一人民醫院）、戴園園（徐州醫科大學附屬醫院）、狄政莉（西安市中心醫院）、馮莉（中南大學湘雅醫院）、馮占輝（貴州醫科大學附屬醫院）、高志偉（南通大學附屬醫院）、龔守會（襄陽市中心醫院）、笱玉蘭（武漢市第一醫院）、顧仁駿（新鄉醫學院第二附屬醫院）、郭珍立（湖北省中西醫結合醫院）、韓雁冰（昆明醫科大學第一附屬醫院）、郝衛成（山西醫科大學第二醫院西院）、郝云鵬（吉林大學第一醫院）、何素麗（汕頭大學醫學院第一附屬醫院）、胡小偉（蘇州大學附屬第一醫院）、賈麗景（河北醫科大學第二醫院）、江佩芳（浙江大學醫學院附屬兒童醫院）、景瑋（山西白求恩醫院）、李東（天津市兒童醫院）、李玲（山東大學齊魯醫院青島分院）、李強（貴陽市婦幼保健院）、李天富（首都醫科大學三博腦科醫院）、李杏（廣西醫科大學第一附屬醫院）、林華（首都醫科大學宣武醫院）、劉愛華（首都醫科大學宣武醫院）、劉鼎（中南大學湘雅三醫院）、劉姝（海南醫學院第二附屬醫院）、劉松巖（吉林大學中日聯誼醫院）、劉曉蓉（廣州醫科大學附屬第二醫院）、劉曉艷（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、劉學伍（山東第一醫科大學附屬省立醫院）、劉亞青（蘭州大學第二醫院）、劉長青（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）、盧強（北京協和醫院）、羅蓉（四川大學華西第二醫院）、馬磊（空軍軍醫大學第一附屬醫院）、馬莎（云南省第一人民醫院）、彭瑞強（廈門醫學院附屬第二醫院）、尚偉（山東大學第二醫院）、宋毅軍（中國醫學科學院血液病醫院）、孫美珍（山西醫科大學第一醫院）、孫素真（河北省兒童醫院）、孫文秀（山東第一醫科大學附屬省立醫院）、唐麗甌（青島大學附屬醫院）、田鑫（重慶醫科大學附屬第一醫院）、王海祥（清華大學玉泉醫院）、王立瑤（沈陽市第五人民醫院）、王夢陽（首都醫科大學三博腦科醫院）、王守磊（青海省婦女兒童醫院）、王薇薇（北京大學第一醫院）、王湘慶（中國人民解放軍總醫院第一醫學中心）、王新施（溫州醫科大學附屬第一醫院）、王旭（首都醫科大學附屬北京兒童醫院）、王勛（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、王瑩（四川省人民醫院）、王穎（蘭州大學第一醫院）、王贊（吉林大學第一醫院）、王中原（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院）、魏文璽（呼和浩特市第一醫院）、吳曄（北京大學第一醫院）、吳原（廣西醫科大學第一附屬醫院）、肖小華（深圳市第二人民醫院）、肖哲曼（武漢大學人民醫院）、謝旭芳（南昌大學第一附屬醫院）、徐惠琴（溫州醫科大學附屬第一醫院）、徐建洋（淮安市第三人民醫院）、徐三清（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、徐祖才（遵義醫科大學附屬醫院）、許賢瑞（寧夏醫科大學總醫院）、薛紅（貴州中醫藥大學第二附屬醫院）、鄢波（四川大學華西醫院）、嚴雯（蘭州市第一人民醫院）、楊麗白（山西白求恩醫院）、楊莉（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、楊小楓（廣州國家實驗室）、易詠紅（廣州醫科大學附屬第二醫院）、于云莉（貴州醫科大學附屬醫院）、原麗英（中國醫科大學附屬第一醫院）、岳偉（天津市環湖醫院）、翟瓊香（廣東省人民醫院）、張春青（陸軍軍醫大學第二附屬醫院）、張鴻（中國醫科大學附屬盛京醫院）、張建磊（河南大學淮河醫院）、張錦鳳（包頭市中心醫院）、張黎明（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、張宇昕（廣東省人民醫院）、趙虹（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院）、趙晶（南昌大學第二附屬醫院）、趙婷（河南省人民醫院）、鄭乃智（青島市市立醫院）、周克英（深圳市人民醫院）、周珊珊（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、朱雷（安徽醫科大學第二附屬醫院）、朱延梅（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是世界最常見的神經系統疾病之一，影響全世界各個年齡段的患者約5 000萬[1]，而中國至少有1 000萬左右的癲癇患者，每年新發患者約50萬[2]。2017年調查結果顯示我國11家三級綜合醫院門診的癲癇患者中74.9%為成人，平均年齡為27.5歲，最常見的病因是腦外傷、腦炎和卒中[3]。成人癲癇將對個人、家庭、社會造成嚴重的軀體、心理和經濟負擔。全球疾病負擔研究估計：中國的癲癇疾病負擔是160萬傷殘調整生命年（Disability-adjusted life year，DALY），占全球的12%，東亞地區的95%[4]。癲癇患者每年經濟負擔5 253元，占中國人均國民生產總值的31.4%[5]。癲癇患者死亡的風險約為正常人群的四倍，意外死亡是中國癲癇患者過早死亡的主要原因[6]。
藥物治療依然是癲癇首選和主要的治療策略。根據發作類型和綜合征分類選擇抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）是治療癲癇的基本原則，同時還需要根據共患病、聯合用藥、藥物不良反應、患者年齡、性別及患者或監護人的意愿等進行個體化選擇[7]。大多數癲癇患者在第一種或第二種ASMs規范治療下能夠獲得癲癇無發作，但隨著每種ASMs治療失敗，達到癲癇無發作的可能性也大大降低[8，9]。因此，早期選擇合適的ASMs對控制癲癇的發作至關重要。
目前在中國有近20種ASMs。傳統藥物如卡馬西平、丙戊酸等不良反應明顯（如皮膚過敏、肝損傷、心血管不良反應等）[10]。第二代ASMs相對減少部分不良反應，但總體上并沒有增加患者的療效[11]。以吡侖帕奈（Perampanel）為代表的第三代ASMs引入了新的作用靶點[12]，每日一次的給藥方式提高用藥依從性，為癲癇治療提供了新的方法。
為進一步提升臨床醫生對α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體拮抗機制認識、規范吡侖帕奈臨床應用最佳時機和方法，中國抗癲癇協會藥物治療專業委員會組織相關專家，基于近年來公開發表的系統評價、臨床研究結果，并結合臨床實踐形成專家共識，供臨床使用吡侖帕奈時參考，以提高其在中國成人癲癇中的合理使用。
1 共識制定的方法學
首先，組建共識核心專家組。經專家組討論后，確定共識范圍和16個臨床問題。以“癲癇/epilepsy”、“AMPA受體/AMPA receptor”、“吡侖帕奈/perampanel”為關鍵詞，檢索國內外數據庫（PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫）中截止至2024年1月31日的相關文獻。專家組參照美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）/美國癲癇協會（American Epilepsy Society，AES）癲癇指南[13]所述證據評級方法（表1）對研究證據進行評級。專家組基于證據質量、干預措施的利弊平衡、共識目標群體的價值觀與偏好、成本與資源耗費等因素，并參考國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）、中國抗癲癇協會、蘇格蘭學院間指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）[14]、英國國家衛生與臨床優化研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）[15]、AAN/AES[16] 等國內外權威機構編著的癲癇指南，擬定初步推薦意見。經兩輪專家組面對面討論修改后，結合Delphi法，由102位中國抗癲癇協會藥物治療專業委員會專家對推薦意見進行網絡匿名投票表決。表決意見分為5級：完全同意、同意、不反對、不同意和完全不同意。專家投票完全同意+同意比例 >75% 表示對該推薦意見達成共識。最終16條推薦意見均達成共識。
表1
證據等級[13]
本共識旨在為我國各級醫療機構的神經內科、神經外科、癲癇專科、基層全科醫務人員提供實踐參考。推薦意見的目標適用人群為成年癲癇患者。
2 AMPA受體與吡侖帕奈作用機制
中樞神經系統興奮性/抑制性神經遞質不平衡是癲癇的主要發病機制之一。中樞神經系統中最主要的抑制性和興奮性神經遞質分別為γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（Glutamate，Glu）[17]。Glu受體的表達和/或功能上調被認為與癲癇發作有關。Glu受體分為離子型和代謝型，前者又包括AMPA受體、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和紅藻氨酸（Kainate，KA）受體[18]。當AMPA受體被阻斷時，癲癇同步化放電會受到影響；而阻斷KA受體對癲癇放電沒有影響；NMDA阻斷劑不能完全消除癲癇樣放電，甚至可能加重癲癇發作[19]。
吡侖帕奈是目前臨床上唯一被批準治療癲癇發作的非競爭性AMPA受體拮抗劑，通過非競爭性結合突觸后膜AMPA受體，阻斷Glu遞質的興奮作用，發揮抗癲癇發作的作用[20]。2012年，吡侖帕奈在全球多個國家被批準用于治療不同類型的癲癇發作。截至目前，中國已獲批成人和4歲及以上兒童癲癇局灶性發作（伴有或不伴有進展為雙側強直陣攣發作）的單藥或添加治療、成人和12歲及以上兒童癲癇原發性全面性強直陣攣發作（Generalised tonic clonic seizure，GTCS）添加治療的適應癥[21]。SIGN、NICE和AAN/AES指南中吡侖帕奈作為添加治療被積極推薦。鑒于臨床研究證據、診療經驗積累，2023年中國《臨床診療指南：癲癇分冊》推薦吡侖帕奈作為局灶性癲癇發作（Focal-onset seizures，FOS）一線治療藥物及多種癲癇發作的添加治療藥物[22]。
此外，Glu過度釋放和受體激活還會引起神經細胞損傷、海馬神經元重塑，與缺血性腦卒中、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、腦腫瘤、顱腦損傷等疾病導致的癲癇發生存在潛在聯系，同時與癲癇共病睡眠障礙、共病偏頭痛等也存在密切聯系[20]。目前臨床前及臨床研究中使用AMPA受體拮抗劑吡侖帕奈，來針對Glu受體這一潛在的繼發性癲癇及相關共患病的治療靶點，減少Glu釋放的興奮性，在控制癲癇發作的同時，共患病也可能從治療中獲益。
3 吡侖帕奈在成人癲癇患者中的應用推薦
3.1 局灶性起源的癲癇發作
3.1.1 單藥治療
多項國內外真實世界研究均證實吡侖帕奈可以作為初始單藥治療FOS[23]。2023年中國《臨床診療指南：癲癇分冊》已經推薦吡侖帕奈作為局灶性發作一線治療藥物[22]。FREEDOM 研究（NCT03201900）為一項單臂Ⅲ期研究，觀察89例吡侖帕奈單藥治療局灶性發作或局灶起源進展為雙側強直-陣攣發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizure，FBTCS）的成人FOS患者的療效和安全性。結果顯示，73例納入有效性分析的患者中吡侖帕奈單藥治療6個月的癲癇無發作率分別為63.0%（4 mg/d）和74.0%（4 mg/d或8 mg/d）；該研究還發現，FBTCS患者（n=48）經吡侖帕奈單藥治療可達到更高無發作率[24]（Ⅲ級證據）。中國一項單中心、前瞻性、真實世界觀察性研究中，70例FOS患者（56例成人）經吡侖帕奈單藥治療6、12個月的保留率分別為78.6%和70.0%，癲癇無發作率分別為69.84%和65.08%[25]（Ⅲ級證據）。
3.1.2 添加治療
吡侖帕奈作為成人FOS添加治療藥物在2018年AAN/AES指南中獲得A級推薦[16]。一項Cochrane系統綜述和Meta分析納入7項隨機對照研究（Randomized controlled trial，RCTs），共2 524例FOS患者，結果顯示，與安慰劑相比，吡侖帕奈添加治療顯著增加難治性FOS患者50%有效率［RR=1.67，95%CI（1.43，1.95）］及癲癇無發作率［RR=2.50，95%CI（1.38，4.54）］[26]（I級證據）。吡侖帕奈添加治療難治性FOS可以獲得長期有效性，4年50%有效率、75%有效率以及無發作率分別可達59.5%、45.3%、和18.4%[27]（Ⅱ級證據）。中國開展一項IV期研究顯示，在≥12歲的159例FOS伴或不伴FBTCS的患者中，吡侖帕奈作為首個添加治療藥物50%有效率達67.9%，無發作率達30.5%，FBTCS無發作率達76%[28]（Ⅲ級證據）。
吡侖帕奈添加時機對癲癇患者療效可能存在不同。3項Ⅲ期隨機雙盲安慰劑對照研究（304/305/306）的事后分析顯示在1 480例≥12歲FOS患者中，基線時服用1種ASMs的患者比基線時服用3種ASMs的患者更有可能減少癲癇發作頻率（P<0.02），并提高50%有效率（P<0.02）[29]（Ⅱ級證據）。
專家共識意見一：
推薦吡侖帕奈可作為FOS，尤其是伴有FBTCS患者的初始單藥或一線添加藥物。
3.2 全面性起源的癲癇發作
3.2.1 全面性強直-陣攣發作
基于多項I級證據，吡侖帕奈被2022年NICE指南推薦作為GTCS的一線添加治療藥物[15]。一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究（332研究）共納入162例≥12歲GTCS患者，吡侖帕奈組癲癇發作次數減少50%以上的比例顯著高于安慰劑組（64.2% vs. 39.5%，P=
3.2.2 肌陣攣發作和/或失神發作
成人肌陣攣發作及失神發作發生率較低，部分參考青少年人群研究數據。對于肌陣攣和失神發作，Na+通道阻滯劑如卡馬西平、奧卡西平和苯妥英鈉可能會加重其發作，也有報道顯示拉莫三嗪可能會加重肌陣攣發作[32]。PERMIT研究為來自17個國家44項研究匯總的真實世界研究，共包含156例有肌陣攣發作的患者，對142例患者的有效性和156例患者的安全性/耐受性進行了評估，結果顯示經吡侖帕奈添加治療12個月時緩解率和癲癇無發作率分別為89.5%和68.8%，最后一次隨訪時分別為85.9%和63.4%[33]（Ⅲ級證據）。一項事后分析顯示163例年齡≥12歲有肌陣攣和/或失神發作的特發性全面性癲癇（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）患者，經吡侖帕奈添加治療后，肌陣攣發作的每28 d發作天數從基線3.7 d下降至0.9 d；失神發作的每28 d發作天數從基線5.1 d下降到1.2 d；癲癇無發作率分別為16.7%和13.0%（肌陣攣發作）及22.2%和12.1%（失神發作）[34]（Ⅱ級證據）。
專家共識意見二：
吡侖帕奈顯著減少GTCS，不加重肌陣攣和/或失神發作，作為廣譜ASM，推薦吡侖帕奈作為IGE的一線添加藥物。
3.3 特殊類型癲癇綜合征
雖然，成人癲癇綜合征并不常見，但伴海馬硬化的內側顳葉癲癇（Medial temporal lobe epilepsy with hippocampal scerosis，MTLE-HS）、睡眠相關過度運動性癲癇（Sleep-related hypermotor epilepsy，SHE）是可能發生在成人階段的幾種癲癇綜合征，并且成為耐藥性癲癇的比例很高。
3.3.1 伴海馬硬化的內側顳葉癲癇
MTLE-HS是一種以局灶性發作為主要表現的綜合征。重組的致癇性海馬區AMPA受體表達增強，因此AMPA受體拮抗劑可能對內側顳葉結構性病因癲癇具有很高的潛在作用[35]。一項觀察性研究評估吡侖帕奈作為首個添加藥物對MTLE-HS的療效：在治療3個月時，20例患者中有14例癲癇發作頻率降低≥50%，其中6例達到無發作；6例患者改為吡侖帕奈單藥治療后有5例未再發作；而將吡侖帕奈作為晚期添加治療的17例患者中僅23.5%達到癲癇發作頻率降低≥50%，且沒有患者達到無發作[36]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見三：
推薦吡侖帕奈可以作為MTLE-HS患者術前治療藥物使用。
3.3.2 睡眠相關過度運動性癲癇
睡眠相關癲癇（Sleep related epilepsy，SRE）可增加癲癇患者死亡風險，充分控制睡眠期間的癲癇發作，特別是GTCS，可降低癲癇不明原因猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的風險[37]。SHE為常伴隨不對稱性強直或張力障礙性姿勢的局灶性癲癇綜合征，以睡眠期間發生“過度運動”為主要特征[38]。一項回顧性研究納入經吡侖帕奈添加治療的14例耐藥SHE患者，結果顯示10例對吡侖帕奈治療有效，其中6例（60%）無發作時間超過6個月，吡侖帕奈使用的平均時長為（24.6±15.7）個月[39]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見四：
推薦吡侖帕奈作為SHE患者的添加治療藥物。
3.3.3 進行性肌陣攣癲癇
進行性肌陣攣癲癇（Progressive myoclonic epilepsy，PME）為發育性癲癇性腦病（Developmental and epileptic encephalopathies，DEE）之一，多為藥物難治性癲癇，總體預后不良。
一項意大利多中心研究納入了49例年齡在（36.6±15.6）歲的各種病因PME患者。吡侖帕奈添加治療4～6個月后使用最小肌陣攣量表和統一肌陣攣評分表評估顯示吡侖帕奈顯著降低了肌陣攣的嚴重程度，其中“動作性肌陣攣”顯示明顯改善[40]（Ⅲ級證據）。另外一項納入27項研究，共260例患者的系統評價表明吡侖帕奈能有效治療耐藥性肌陣攣性癲癇發作和癥狀性肌陣攣，對于左乙拉西坦或者丙戊酸治療無效的患者仍然有效[41]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見五：
推薦吡侖帕奈作為添加藥物用于治療PME患者的肌陣攣發作。
3.4 癲癇持續狀態
癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）的發病率為每年10/10萬～20/10萬，其中12%～48%的病例會形成難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus，RSE），15%～22%進展為超難治性癲癇持續狀態（Super-refractory status epilepticus，SRSE）[42，43]。SRSE的3個月死亡率高達36%[44]。
一項納入21項研究系統評價，共涉及368例11月齡～99歲的SE患者。大多數為RSE（n=220）和SRSE（n=70），且與結構性病因（n=218）相關，在吡侖帕奈之前使用的ASMs和/或麻醉劑的數量為1～13種，匯總結果顯示共有119例（36.6%）經吡侖帕奈（2～36 mg）治療后有效（達到≥50%有效率）[45]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見六：
推薦吡侖帕奈用于SE/RSE的添加治療，對于多種ASMs治療失敗的SRSE患者也可考慮使用。
3.5 吡侖帕奈在多種病因繼發性癲癇中作用
腦外傷、腦血管疾病及腦炎是成人癲癇常見病因[3]。對癲癇的病因進行分類有助于個體化地針對病因選擇更合適ASMs治療。與其它ASMs不同的是，吡侖帕奈作為非競爭性AMPA受體拮抗劑，除了對癲癇發作本身的影響外，Glu、AMPA受體拮抗機制與癲癇病因的發生發展也密切相關。
3.5.1 腦腫瘤相關癲癇
臨床前研究顯示吡侖帕奈可防止離體人腫瘤周圍腦組織切片中的癲癇樣放電、抑制膠質瘤細胞增殖、降低神經膠質瘤細胞中電壓門控Na+電流的峰值和晚期成分、降低膠質瘤細胞對葡萄糖的攝取[46]。一項系統評價納入8項吡侖帕奈添加治療腦腫瘤相關癲癇（Brain tumor-related epilepsy，BTRE）的臨床研究，累積發作頻率降低≥50%的患者比例為86.4%（89/103），所有患者中45%（50/111）實現癲癇無發作[47]（Ⅲ級證據）。其中，PERADET研究是最大且唯一的多中心前瞻性研究，該研究共納入36例接受吡侖帕奈添加治療的BTRE患者，在12個月隨訪結束時，50%有效率（癲癇發作頻率降低≥50%）為66.6%，其中25%患者達到癲癇無發作，納入符合方案分析集中的21例患者50%有效率為90.4%，其中33.3%無癲癇發作。30.6%的患者出現不良事件，但無嚴重不良事件（Serious adverse event，SAE），總體耐受性良好[48]（Ⅲ級證據）。目前相關研究主要集中在吡侖帕奈對于BTRE相關癲癇的療效，其抗腫瘤活性尚不清楚。
專家共識意見七：
推薦吡侖帕奈可以用于BTRE治療。
3.5.2 卒中后癲癇
早期實驗顯示AMPA受體拮抗劑在腦卒中和缺血模型中具有神經保護作用[49]。在缺血性腦卒中模型中，細胞外Glu在缺血后迅速升高，再灌注后下降，過量釋放的Glu介導AMPA等受體過度激活在缺血誘導的神經元死亡中起核心作用[50]。臨床前研究顯示吡侖帕奈能降低腦梗死體積、腦水腫、神經元凋亡以及促炎細胞因子表達等，并通過claudin-5介導的血腦屏障通透性調節保護缺血性卒中[51-53]（Ⅳ級證據）。2024年發表的一項回顧性研究納入了58例卒中后癲癇（Post-stroke epilepsy，PSE）患者，其中13例接受了吡侖帕奈單藥治療，45例接受了添加治療。6個月的隨訪結果顯示：吡侖帕奈在3、6個月時的保留率分別為94.8%和84.5%。其中添加治療組中，3、6個月有效率分別為66.7%和78.6%，而單藥治療組的有效率分別為80.0%和85.7%。總體癲癇發作頻率降低≥50%的比率在3、6個月分別為69.1%和79.6%[54]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見八：
推薦吡侖帕奈可以用于PSE治療。
3.5.3 自身免疫性腦炎相關癲癇發作
自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）的癲癇發作一般對于ASMs反應較差，可選用廣譜ASMs。但需要注意的是奧卡西平可能誘發或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關AE患者的特異質不良反應發生率較高，因此在選擇ASMs時，需要特別注意皮疹的不良反應[55]。吡侖帕奈通過對AMPA受體的高度選擇和非競爭性拮抗直接減弱由Glu和Ca2+內流引起的神經過度興奮性，從而可能抑制AE相關癲癇發作。兩篇病例分別報道了一例26歲抗NMDA受體腦炎女性患者及一例62歲抗AMPA受體腦炎男性患者添加吡侖帕奈后癲癇發作和異常行為迅速消失[56，57]（Ⅳ級證據）。
專家共識意見九：
推薦吡侖帕奈用于AE相關癲癇發作。
3.5.4 阿爾茨海默病合并癲癇
β-淀粉樣蛋白的過度胞吞和裂解會導致AMPA受體在突觸后膜缺失，引起突觸損傷和功能障礙。Ca2+通透性AMPA受體亞型的過度激活能導致神經元的功能障礙甚至死亡[58]。此外，AMPA受體還參與tau蛋白的異常磷酸化及神經原纖維纏結的形成，因而突觸后膜AMPA受體數目和功能異常可能是導致AD發生的重要環節之一[59，60]。但應用吡侖帕奈治療神經退行性疾病相關癲癇的臨床資料缺乏。一項病例報道一例患有嚴重AD癡呆、伴精神癥狀和難治性肌陣攣性癲癇的89歲女性患者接受了吡侖帕奈添加治療后，肌陣攣發作和精神癥狀得到改善[61]（Ⅳ級證據）。吡侖帕奈可能有助于控制AD相關癲癇，但有必要對足夠數量患者進行嚴格設計的臨床研究證實。
專家共識意見十：
吡侖帕奈可能有助于控制AD相關癲癇，但有待更進一步臨床研究證實。
3.6 吡侖帕奈對癲癇共患病的影響
隨著對癲癇的不斷了解，癲癇共患病也成為了關注的重點，69.9%的癲癇患者有一種或多種共病，癲癇患者的共病率是一般人群的8倍[62]。睡眠障礙、偏頭痛、認知與行為障礙和焦慮抑郁等都是常見的癲癇共患病[3]，目前的臨床研究表明吡侖帕奈在癲癇共患病治療中具有積極作用和應用前景。
3.6.1 癲癇共病睡眠障礙
癲癇的發作可導致患者出現睡眠結構紊亂與睡眠質量降低[63]。反之，睡眠障礙可導致癇樣放電甚至引起癲癇發作，嚴重影響患者生活質量[64]。在對癲癇進行藥物治療時，應兼顧其對睡眠的影響。一項中國前瞻性真實世界研究顯示：吡侖帕奈單藥治療SRE患者的癲癇無發作率顯著高于非SRE組，治療依從性也更高[65]（Ⅲ級證據）。一項評價25種ASMs對癲癇患者睡眠結構和日間嗜睡影響的系統文獻綜述顯示：與其它ASMs相比吡侖帕奈可以降低失眠發生率[66，67]（Ⅲ級證據）。2020年發表的一項前瞻性開放標簽研究發現：吡侖帕奈添加治療后平均總睡眠時間、睡眠潛伏期、睡眠效率、睡眠維持指數、睡眠開始后的蘇醒時間和N3睡眠階段的持續時間均得到顯著改善[68]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見十一：
推薦吡侖帕奈作為共病睡眠障礙或伴有夜間發作的癲癇患者的一線ASMs。
3.6.2 癲癇共病認知障礙
認知功能障礙是癲癇常見并發癥。臨床實踐中應盡量選用不損害認知功能的ASMs。一項RCT評價了添加吡侖帕奈對FOS患者認知功能的影響，結果表明吡侖帕奈和安慰劑對患者的整體認知功能方面無差異[69]（Ⅰ級證據）。一項系統綜述納入9項研究241例添加吡侖帕奈治療的癲癇患者（54%為成人），通過客觀標準化神經心理學測量評估吡侖帕奈對認知影響，總體結果沒有發現添加吡侖帕奈后會引起系統性認知惡化或改善[70]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見十二：
吡侖帕奈對總體認知功能的影響是中性的，沒有系統性認知惡化或改善，推薦可用于共病認知障礙的癲癇患者。
3.6.3 癲癇共病偏頭痛
偏頭痛與癲癇兩者都和神經遞質介導的神經元過度興奮、突觸傳遞中興奮性（Glu釋放過多）和抑制性（GABA水平降低）信號之間的不平衡以及離子通道功能障礙有關。吡侖帕奈通過非競爭性拮抗AMPA受體阻斷Glu興奮作用進而可能改善偏頭痛[71]。一項多中心前瞻性研究觀察了吡侖帕奈對癲癇合并偏頭痛的影響，27例使用吡侖帕奈聯合治療的患者在6、12個月隨訪時不僅癲癇發作顯著減少，而且偏頭痛發作和每月使用止痛藥物次數也顯著減少[72]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見十三：
推薦吡侖帕奈可以用于癲癇共病偏頭痛患者以減少癲癇發作同時減少偏頭痛發作。
4 吡侖帕奈的安全性
總體而言，吡侖帕奈耐受性和安全性良好。與其它ASMs一樣，吡侖帕奈可引起劑量相關的不良反應。Ⅲ期臨床研究304/305/306匯總分析顯示：在接受吡侖帕奈4～12 mg治療的患者中，最常見不良反應為頭暈（4、8和12 mg組分別為16%、32%和43%，安慰劑組為9%）、嗜睡（9%、16%和18%，安慰劑組為7%）、疲勞（8%、8%和12%，安慰劑組為5%）、易激惹（4%、7%和12%，安慰劑組為3%）、惡心（3%、6%和8%，安慰劑組為5%）和跌倒（2%、5%和10%，安慰劑組為3%）[73]（Ⅱ級證據）。不良反應多出現在滴定期，并隨著治療時間延長而逐漸耐受。為期3年長期隨訪顯示因嚴重不良反應導致停用的患者比例為0.4%[74]（Ⅲ級證據）。
由于在注冊研究中吡侖帕奈組觀察到比安慰劑組發生率更高的嚴重精神與行為不良事件，如敵意/攻擊行為等，并且隨著劑量的增加而增加。因此，美國FDA在2016年5月19日更新吡侖帕奈說明書，增加了接受該藥治療患者有可能出現嚴重或危及生命的精神和行為不良反應（包括攻擊性、敵意、易激惹、憤怒、殺人意念等）的特別警示，要求用藥期間和停藥后注意監測[75]。對3項注冊研究（304/305/306）進行開放標簽長期隨訪發現（307研究），1 216例患者隨訪3年共有47例（3.9%）患者發生精神SAE（其中10例患者有超過一種不同精神SAE）；12例（1.0%）患者發生攻擊行為（包括攻擊行為和攻擊行為加重），6例（0.5%）出現精神障礙和自殺意念；情感性障礙、抑郁和自殺企圖各發生4例（0.3%），妄想癥3例（0.2%）；2例（0.2%）患者出現異常行為、急性精神病、躁動和定向障礙。而進一步分析發現，47例發生精神SAE及12例出現攻擊行為SAE的患者中，分別有20例（42.6%）及6例（50%）既往均存在精神疾病史[74]（Ⅲ級證據）。
專家共識意見十四：
頭暈、嗜睡、易激惹是吡侖帕奈的常見不良反應，多與劑量相關。建議低起始劑量（≤2 mg）、緩慢加量（間隔≥2周），以降低不良反應的發生率及減輕嚴重程度。
臨床醫生決定使用吡侖帕奈時，應充分評估患者既往是否存在任何精神疾病史。盡管治療期間精神、神經系統嚴重不良事件并不常見，但仍需密切監測。一旦出現抑郁、自殺傾向等，應及時停止用藥。
5 吡侖帕奈在特殊人群中的應用
5.1 老年癲癇患者
年齡會影響ASMs的藥代動力學、藥效和不良反應。部分ASMs會誘導或抑制肝細胞色素P450酶（Cytochrome P450），導致有害的代謝或藥物相互作用，這是老年癲癇患者需要關注的問題。吡侖帕奈經肝CYP3A4（Cytochrome P450 3A4）和CYP3A5（Cytochrome P450 3A5）酶代謝，其代謝產物70%經腸道排泄，30%經腎排泄，血漿半衰期約為105h，每日一次的使用方法可以提高老年患者治療依從性[76]。PERMIT擴展研究是一項對年齡分層的真實世界數據分析，共納入394例（5.9%）≥65歲老年癲癇患者，在老年FOS人群中的12個月有效率優于總體人群［74.2%（112/151） vs. 54.6%（998/1829）］；不同年齡組不良事件發生率無統計學差異，但隨著年齡的增長，不良事件發生率呈上升趨勢，≥65歲老年患者中發生頭暈、嗜睡及站立不穩/共濟失調比例更高（>5%）[77]（Ⅲ級證據）。回顧性觀察性研究（FYDATA）同樣發現年齡≥65歲的患者（n=25）比年齡≤65歲的患者（n=439）有效率更高[78]（Ⅲ級證據）。
專家共識建議十五：
推薦老年癲癇患者使用吡侖帕奈控制癲癇發作，但應充分評估跌倒風險后使用。緩慢滴定、睡前服藥以減少頭暈、站立不穩/共濟失調發生。
5.2 女性癲癇患者
癲癇發作及ASMs會對女性激素水平、妊娠、哺乳產生影響。根據對Ⅲ期數據進行性別分組的分析發現：吡侖帕奈在女性患者中的清除率較男性患者降低17%（0.605 L/h vs. 0.730 L/h），使女性患者中吡侖帕奈暴露量輕度升高，從而獲得較高的應答率[79]（Ⅱ級證據）。兩組耐受性總體相似，但頭暈和頭痛在女性患者中更容易出現。
作為第三代ASMs，在北美妊娠登記數據庫尚未報道吡侖帕奈相關數據[80，81]。由歐洲發起的國際妊娠登記中截至2023年11月共登記2例吡侖帕奈單藥及36例吡侖帕奈添加治療的妊娠女性，但未報道結局[82，83]。參考Vazquez等[84]從衛材全球安全數據庫中收集的數據，截至2018年8月31日90例接受吡侖帕奈治療過的女性共產生96次懷孕，其中71例已報告結局：43例達到足月妊娠，28例未足月［人工流產18例、自然流產6例、不完全自然流產2例、早產1例、死產1例（法洛四聯癥）］，失訪18例，仍在進行中7例。其中5例出現不良事件，兩名嬰兒Apgar評分低（沒有同時使用其它ASMs）被認為可能與吡侖帕奈有關。在足月順產嬰兒中沒有其他畸形或出生缺陷的報道。29%女性為吡侖帕奈單藥治療，但由于缺乏數據，吡侖帕奈單藥治療情況無法得到證實[84]（Ⅲ級證據）。
最近的一篇文獻報道了4例接受吡侖帕奈治療的孕婦情況，其中3例在整個妊娠期間接受吡侖帕奈作為添加治療，1例在妊娠第13周開始接受吡侖帕奈單藥治療。所有妊娠結局良好，隨訪期間新生兒未出現任何重大先天性畸形、低Apgar評分、異常生理參數或胎兒病理[85]（Ⅳ級證據）。
專家共識建議十六：
盡管部分數據表明吡侖帕奈對患者和胎兒可能是安全且耐受的，但由于病例有限，對于妊娠女性使用仍需充分評估后使用，并且也需關注是否會對兒童后期神經發育造成負性影響。
6 吡侖帕奈的臨床應用指導
6.1 起始劑量
參考《亞洲癲癇患者吡侖帕奈優化使用專家建議》及其后的相關研究，專家組建議中國成人癲癇患者吡侖帕奈的最佳起始劑量為2 mg/d[86]；對于老年患者，可將起始劑量改為1 mg/d[87]。
6.2 加量間隔
專家組建議采用慢速滴定策略，每2周或更長的時間間隔增加每日劑量2 mg。對于老年患者或起始發生不良反應者，可每2周增加1 mg。對于同時使用酶誘導的ASMs、SE和其他緊急情況、嚴重癲癇、癲癇頻繁發作或術后相關癲癇的患者，可考慮快速滴定[86，87]。
6.3 維持劑量
2010年ILAE關于治療劑量推薦最低標準為50%限定日劑量（50% defined daily dose，50% DDD）[88，89]。WHO規定的吡侖帕奈DDD為8 mg。結合吡侖帕奈說明書，建議吡侖帕奈在成人癲癇患者中維持劑量為4～8 mg/d，最低維持劑量應不低于4 mg（50% DDD）[21，86，88，89]。如8 mg/d不能耐受，在癲癇發作控制情況下，吡侖帕奈維持劑量≤6 mg/d能獲得更好耐受。歐洲匯總數據中≥65歲（n=134）患者的平均用藥劑量為6 mg/d，低于總體人群8 mg/d[90]。酶誘導ASMs可降低吡侖帕奈濃度，建議吡侖帕奈聯用酶誘導ASMs時使用更高維持劑量，同時注意觀察不良反應的發生。
6.4 漏服藥物
根據吡侖帕奈藥代動力學，如果單次漏服，由于吡侖帕奈半衰期長達105 h，患者可等待至預定時間服用下一次劑量。
7 總結
以吡侖帕奈為代表的非競爭性AMPA受體拮抗劑在成人癲癇中療效確切，總體安全性與耐受性良好。臨床實踐中可作為FOS的初始單藥及GTCS的添加應用，對于部分癲癇綜合征或有多種發作形式的患者也可考慮早期使用。短期不良反應多和劑量相關，低劑量起始、緩慢加量的治療策略可以減少發生，需密切關注其精神神經系統不良反應。此外，吡侖帕奈可為多種成人癲癇病因及共患病患者帶來更多獲益，值得進一步深入研究和臨床推廣使用（具體推薦意見總結見表2）。
表2
吡侖帕奈治療成人癲癇的推薦意見
共識顧問：周東（四川大學華西醫院）、洪震（復旦大學附屬華山醫院）、Patrick Kwan（Monash University）
核心專家組：王學峰（重慶醫科大學附屬第一醫院）、周列民（中山大學附屬第七醫院）、王群（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、朱遂強（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、周健（首都醫科大學附屬三博腦科醫院）
藥物治療專業委員會成員（按姓名拼音順序排列）： 操德智（深圳市兒童醫院）、陳樹達（中山大學附屬第七醫院）、陳文武（河南大學第一附屬醫院）、陳旭勤（上海交通大學附屬兒童醫院）、程繼明（銀川市第一人民醫院）、戴園園（徐州醫科大學附屬醫院）、狄政莉（西安市中心醫院）、馮莉（中南大學湘雅醫院）、馮占輝（貴州醫科大學附屬醫院）、高志偉（南通大學附屬醫院）、龔守會（襄陽市中心醫院）、笱玉蘭（武漢市第一醫院）、顧仁駿（新鄉醫學院第二附屬醫院）、郭珍立（湖北省中西醫結合醫院）、韓雁冰（昆明醫科大學第一附屬醫院）、郝衛成（山西醫科大學第二醫院西院）、郝云鵬（吉林大學第一醫院）、何素麗（汕頭大學醫學院第一附屬醫院）、胡小偉（蘇州大學附屬第一醫院）、賈麗景（河北醫科大學第二醫院）、江佩芳（浙江大學醫學院附屬兒童醫院）、景瑋（山西白求恩醫院）、李東（天津市兒童醫院）、李玲（山東大學齊魯醫院青島分院）、李強（貴陽市婦幼保健院）、李天富（首都醫科大學三博腦科醫院）、李杏（廣西醫科大學第一附屬醫院）、林華（首都醫科大學宣武醫院）、劉愛華（首都醫科大學宣武醫院）、劉鼎（中南大學湘雅三醫院）、劉姝（海南醫學院第二附屬醫院）、劉松巖（吉林大學中日聯誼醫院）、劉曉蓉（廣州醫科大學附屬第二醫院）、劉曉艷（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、劉學伍（山東第一醫科大學附屬省立醫院）、劉亞青（蘭州大學第二醫院）、劉長青（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）、盧強（北京協和醫院）、羅蓉（四川大學華西第二醫院）、馬磊（空軍軍醫大學第一附屬醫院）、馬莎（云南省第一人民醫院）、彭瑞強（廈門醫學院附屬第二醫院）、尚偉（山東大學第二醫院）、宋毅軍（中國醫學科學院血液病醫院）、孫美珍（山西醫科大學第一醫院）、孫素真（河北省兒童醫院）、孫文秀（山東第一醫科大學附屬省立醫院）、唐麗甌（青島大學附屬醫院）、田鑫（重慶醫科大學附屬第一醫院）、王海祥（清華大學玉泉醫院）、王立瑤（沈陽市第五人民醫院）、王夢陽（首都醫科大學三博腦科醫院）、王守磊（青海省婦女兒童醫院）、王薇薇（北京大學第一醫院）、王湘慶（中國人民解放軍總醫院第一醫學中心）、王新施（溫州醫科大學附屬第一醫院）、王旭（首都醫科大學附屬北京兒童醫院）、王勛（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、王瑩（四川省人民醫院）、王穎（蘭州大學第一醫院）、王贊（吉林大學第一醫院）、王中原（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院）、魏文璽（呼和浩特市第一醫院）、吳曄（北京大學第一醫院）、吳原（廣西醫科大學第一附屬醫院）、肖小華（深圳市第二人民醫院）、肖哲曼（武漢大學人民醫院）、謝旭芳（南昌大學第一附屬醫院）、徐惠琴（溫州醫科大學附屬第一醫院）、徐建洋（淮安市第三人民醫院）、徐三清（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、徐祖才（遵義醫科大學附屬醫院）、許賢瑞（寧夏醫科大學總醫院）、薛紅（貴州中醫藥大學第二附屬醫院）、鄢波（四川大學華西醫院）、嚴雯（蘭州市第一人民醫院）、楊麗白（山西白求恩醫院）、楊莉（首都醫科大學附屬北京天壇醫院）、楊小楓（廣州國家實驗室）、易詠紅（廣州醫科大學附屬第二醫院）、于云莉（貴州醫科大學附屬醫院）、原麗英（中國醫科大學附屬第一醫院）、岳偉（天津市環湖醫院）、翟瓊香（廣東省人民醫院）、張春青（陸軍軍醫大學第二附屬醫院）、張鴻（中國醫科大學附屬盛京醫院）、張建磊（河南大學淮河醫院）、張錦鳳（包頭市中心醫院）、張黎明（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、張宇昕（廣東省人民醫院）、趙虹（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院）、趙晶（南昌大學第二附屬醫院）、趙婷（河南省人民醫院）、鄭乃智（青島市市立醫院）、周克英（深圳市人民醫院）、周珊珊（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、朱雷（安徽醫科大學第二附屬醫院）、朱延梅（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
