膠質瘤相關癲癇（glioma-related epilepsy，GRE）是一種嚴重影響腦膠質瘤患者生活質量和治療過程的并發癥。腫瘤微環境中的基因和生物分子可能導致癲癇的機制和途徑。此外，已經發現癲癇發作會促進腦腫瘤的生長，使得控制癲癇成為治療腦腫瘤的關鍵因素。但在目前的認識中，并不是所有膠質瘤本身所攜帶的基因分子特征都參與GRE的發病機制。隨著對GRE的認識不斷加深，發現部分膠質瘤分子特征參與GRE的發病機制，其主要通過mTOR通路參與GRE的發生，這些通路同時也參與膠質瘤的致病過程。2021年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）膠質瘤分類對彌漫性膠質瘤進行了新的分類，分為成人型和兒童型兩大類，并進一步細分為星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤和膠質母細胞瘤等類型。這一分類有助于更準確地理解和應用膠質瘤的分子特征，推動腫瘤病理診斷的規范化，并可能對GRE的治療和預后評估產生影響。本綜述通過最新WHO分類聯系腫瘤微環境中的基因和生物分子，總結以往的研究和最近的發現，深入理解膠質瘤的特征及其與癲癇相關致病機制的關系，探尋更有效的治療方法來抑制癲癇癥狀和腫瘤生長，對于改善GRE的診斷和治療具有重要意義。
引用本文： 邱浩, 薛箕山, 杜鵬. WHO分類下膠質瘤相關癲癇特征的研究進展. 癲癇雜志, 2025, 11(1): 57-62. doi: 10.7507/2096-0247.202411012 復制
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膠質瘤相關癲癇（glioma-related epilepsy，GRE）是由于腦腫瘤的存在而導致的癥狀性癲癇發作，主要表現為各種類型的局灶性發作，甚至演變為雙側強直陣攣的繼發性全面發作[1]。其發生率隨組織學腫瘤類型的不同而不同低級別星形細胞瘤患者的GRE發生率約為75%[2]，而世界衛生組織（World Health Organization，WHO）Ⅳ級的膠質母細胞瘤發生率為29%～49%[3]。這種隨著膠質瘤WHO分級增高，GRE發生率下降的變化反應出潛在的癲癇機制與腫瘤的生物學特性有關的可能性。在臨床工作中，GRE與其他疾病引起的暫時性癲癇發作也有所不同。急性癥狀性癲癇發作為GRE的危險因素[4]，但其更常見于代謝、感染及炎癥性急性中樞神經系統疾病，GRE的臨床表現與多次癲癇發作有關。WHO新分類明確了不同膠質瘤間的分子特征，但與腫瘤相關癲癇的關聯性不強。本綜述通過GRE的不同分類，聯系最新GRE微環境中的基因和生物分子，對GRE的研究進展歸納總結。
1 膠質瘤分類與相關癲癇特征的關系
WHO將中樞神經系統膠質瘤分為五個大類：成人型彌漫性膠質瘤、兒童型彌漫性低級別膠質瘤、兒童型彌漫性高級別膠質瘤、局限性星形細胞膠質瘤及室管膜腫瘤。腫瘤的分類依據不同的分子標志物，但僅憑組織學特征難以區分它們的亞型，這種困難部分源于缺乏有效的診斷手段。2021年WHO更新了膠質瘤的分類[5]，并且增加了六種新定義的神經腫瘤類型，其中與癲癇領域相關的類型主要有以下幾種：胚胎發育不良型神經上皮腫瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumors，DNET）、神經節膠質瘤（ganglioglioma，GG）、彌漫性低級別膠質瘤（diffuse low grade glioma，DLGG）和膠質母細胞瘤。其致病機制與腫瘤的位置、生長速度及免疫微環境中的基因及分子特征密切相關，同時又相互交錯。通常將WHOⅠ級與Ⅱ級定義為低級別膠質瘤，WHO Ⅲ級與Ⅳ級定義為高級別膠質瘤。GRE常發生在低級別膠質瘤，包括兒童型彌漫性低級別膠質瘤、節神經膠質瘤和胚胎發育不良神經上皮腫瘤。GRE相關的兒童型彌漫性低級別膠質瘤主要有：血管中心性膠質瘤（angiocentric glioma，AG）、彌漫性星形細胞瘤和青少年多形性低級別神經上皮腫瘤（polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young，PLNTY）。AG可常于額葉、顳葉及枕葉皮層，伴有MYB基因改變。彌漫性星形細胞瘤可發生于任何腦葉，在顳葉更常見，幾乎都伴有MYB或MYB-1基因改變。PLNTY常見于顳葉并伴有鈣化，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路異常如BRAFV600E的改變較為常見。此外，CD34的陽性有助于確定診斷。GG大多屬于WHOⅠ級，約70%見于顳葉，BRAFV600E 突變與 CD34 表達是其分子層面改變特征。DNET也常見于顳葉，幾乎完全位于大腦皮層，通常呈分葉狀結構。國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）中DNET為Ⅰ級腫瘤，在絕大多數DNET中發現成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1基因的改變。此外，國外有學者將GG與DNET歸類為慢性癲癇相關性腫瘤（long-term epilepsy-associated tumors，LEATs），這類腫瘤還有星形細胞膠質瘤如毛細胞星形細胞瘤和多形性黃色星形細胞瘤，通常都是低級別（WHOⅠ-Ⅱ級）神經上皮腫瘤。LEAT與DLGG在臨床表現、組織學特征及分子特征都有一定的相似性，例如它們常發生在顳葉，并且都較常見MYB及FGFR1等基因的改變。
GRE相關的腦膠質瘤往往都存在共同的特征：它們都更常見于顳葉皮層且有著相似的分子改變，導致的癲癇也多為難治性癲癇，其主要的治療方式為手術治療[6]。從臨床角度來看，75%～90%的病例在手術后出現良好的癲癇發作結果[7]。與不良癲癇預后相關的因素包括高齡時進行手術、長期癲癇病史、術后早期癲癇發作、部分切除病灶以及腫瘤位置非顳葉。鑒于這些因素，即使癲癇發作通過抗癲癇藥物得到有效控制，早期手術干預已成為眾多神經外科中心的常規做法[8]。
2 不同類型膠質瘤相關癲癇的特征
2.1 LEAT在GRE中的特征
LEAT是一組多見于兒童、青少年及年輕成人的腫瘤，它們具有星形膠質細胞或膠質細胞系特征，組織學上屬于良性（WHO分級Ⅰ級），且多位于新皮層，尤其是顳葉。在臨床表現上，這些腫瘤通常表現為慢性、難以控制的癲癇。除了毛細胞星形細胞瘤和血管中心性膠質瘤，神經節膠質瘤和胚胎發育不良性神經上皮腫瘤也是LEAT中常見的類型。近期的分子學研究確認了一些新的臨床病理實體，這些實體已被納入2021年WHO腦腫瘤分類中。例如，帶有MIB或MYBL1變異的彌漫性星形細胞瘤、年輕人的多形性低級別神經上皮腫瘤以及多房性和空泡狀神經元腫瘤目前均被視為LEAT的一部分。在免疫微環境及基因分子層面的改變，目前認為BRAF V600E突變與表達CD34的GG有關，FGFR1突變與DNET有關，MYB突變與AG有關。一些傳統上被認為是LEAT的腫瘤，如多形性黃色星形細胞瘤、乳頭狀膠質神經元腫瘤或無集形成的膠質神經元腫瘤可能不符合這些條件，不應列入其中。盡管LEAT在形態上存在較大差異，但它們有一些共同的特征：癲癇發作通常在年輕時（<18歲）開始，與成人因彌漫性浸潤性膠質瘤或腦膜瘤影響新皮質而引起的癲癇發作不同，LEAT的癲癇發作多在13歲前出現，且較為罕見；LEAT主要影響兩側大腦半球的顳葉，無明顯性別傾向。其傾向于在顳葉生長的神經生物學和/或神經發育原因尚待進一步研究； LEAT的組織形態學范圍廣泛，并且在近三次WHO分類更新中有所增加。然而，不同評估者之間以及同一評估者在LEATs的鑒別診斷一致性較差，這也影響了WHO的分級。當在以早期癲癇為主要癥狀的年輕患者中診斷出惡性皮質腦腫瘤時，應尋求第二意見的組織病理學審查；大多數LEAT是良性的，被歸類為WHO I級，很少有惡性進展的案例記錄。盡管如此，惡性進展確實可能發生，如后文所述；分子神經病理學極大地改變了我們對腫瘤分類策略及其對臨床治療影響的理解。然而，這些研究主要關注惡性腫瘤，如少突膠質細胞瘤、膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤，而非LEAT。在LEAT中，通常描述的分子遺傳學發現，如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1R132H、1p/19q共缺失、端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動子突變或O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase，MGMT）DNA甲基化，并不發揮作用。相反，BRAFV600E、FGFR1、FGFR2、MYB/L1和PRKCA基因變異在常見LEAT實體中被識別，并可能指向特定亞組。DNA甲基化陣列分析支持這一觀點，但需要進一步驗證，尤其是通過研究足夠大的和前瞻性收集的LEAT患者隊列。盡管LEAT與癲癇之間的聯系仍有爭議，但普遍認同早期手術干預對改善臨床預后有積極影響。
GG是最常見的LEAT類型，約占所有病例的70%，且多數發現于顳葉區域。這種腫瘤多見于患者生命的前二十年。在磁共振成像上，它們通常顯示為界限清楚的結節狀腫塊，T1加權成像呈低信號，T2加權成像呈高信號，并可能包含囊性區域，但不會引起腫塊壓迫效應，且增強掃描結果不一。從組織學角度來看，GG是一種混合性腫瘤，包含星形膠質細胞和神經元成分，被歸類為WHO Ⅰ級腫瘤。盡管如此，也有少數GG惡性轉變（間變性神經節膠質瘤）的案例記錄。GG中最常見的基因改變是BRAFV600E突變。BRAFV600E突變與患者年齡較小相關，而與增殖無關。在細胞水平，BRAFV600 E突變蛋白主要在神經元中觀察到。在許多情況下，突變型BRAF也由神經膠質細胞表達，表明攜帶BRAF突變的細胞仍然能夠分化成神經元和神經膠質細胞譜系，并且兩者都代表腫瘤的主要細胞組成[9]。在另一項研究中，發現BRAFV600E突變與38/93（40.8%）神經節細胞膠質瘤中的CD 34表達顯著相關[10]，證實了CD 34免疫反應性作為GG替代標志物的質量[11]。
DNET在LEAT所有相關病例中排名第二。約有2/3出現在顳葉，并且癲癇發作多在兒童或青少年時期開始。這種腫瘤幾乎完全位于大腦皮層，并且經常呈現分葉狀。在磁共振成像上，它表現為T1等或低信號，T2/液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信號，通常不伴有水腫或腫塊效應，有時內部可見微囊狀結構（類似肥皂泡）。大約1/3的DNET在磁共振成像上顯示釓增強。在顯微鏡下，DNET的形態變化很大，這使得在小標本中進行鑒別診斷可能具有挑戰性。典型的特征是存在多結節的皮質內少突膠質樣細胞柱，這些細胞柱被限制在含有成熟神經元的粘液基質中。周圍的皮質可能因為神經元遷移障礙而呈現層狀結構改變，形成真正的局灶性皮質發育不良。在組織病理學分層中絕大多數DNET中可以觀察到成FGFR1基因的改變。在一項22種DNEET的研究中，有18種（82%）發生了FGFR 1改變，包括9種酪氨酸激酶結構域重復，8種錯義單核苷酸變體和8種FGFR 1-TACC融合。該小組還注意到，在具有少突膠質細胞表型的腫瘤中存在類似的突變[12]。還有研究再次證實了上述發現，并在一系列43種DNT中的25種（58.1%）中顯示了12種FGFR 1酪氨酸激酶結構域重復、10種點突變和3種斷點。因此，FGFR1改變在DNT中的患病率為58.1%～82%。在最近發表的一小組LEAT的DNA甲基化分析研究中，在5個DNT測試中沒有發現FGFR 1改變[6]。然而，DNA甲基化顯示，DNET的CD34陰性組與CD34陽性GG組不同，這證實了上述發現。
2.2 彌漫性膠質瘤在GRE中的特征
彌漫性膠質瘤包括成人型彌漫性膠質瘤、兒童型彌漫性低級別膠質瘤及兒童型彌漫性高級別膠質瘤，其中兒童型彌漫性低級別膠質瘤常與GRE相關，這主要包括：MYB或MYBL1變異型為特征的彌漫性星形細胞瘤，MYB或MYBL1變異型為特征的血管中心型膠質瘤、青少年多形性低級別神經上皮腫瘤和MAPK 信號通路變異型特征的彌漫性低級別膠質。AG和PLNTY也被認為是LEAT實體腫瘤，它們多屬于低級別膠質瘤。
彌漫性星形細胞瘤與成人低級別星形細胞瘤不同，這些腫瘤通常是IDH1陰性的，并且患者主要表現為耐藥性癲癇發作。它們可以在任何腦葉發生，但更常見于顳葉。在磁共振成像上，這些腫瘤表現為T1低信號，無強化，邊界清晰，占據皮層和皮層下，并有一定程度的浸潤。組織學上，這些腫瘤表現為無異型性或有絲分裂的溫和星形細胞彌漫性浸潤神經細胞，屬于WHOⅠ級[13]。診斷必須通過分子病理學證實，特別是通過檢測MYB或MYB1基因的改變[14]。
AG是一種神經上皮性腫瘤，這種腫瘤主要發生在兒童和青少年中，常見于額葉、顳葉和頂葉皮層。在磁共振成像上，AG通常表現為T1高強度區域、局部萎縮，以及向鄰近腦室的莖狀延伸，這些特征性影像學表現有助于診斷[15]。AG的組織學特征為邊界清晰的腫瘤，由梭形細胞沿血管軸向徑向排列，形成玫瑰狀結構。幾乎所有AG病例中都可以檢測到MYB基因的改變，這一分子特征對于AG的診斷和分類至關重要[16]。但是MYB融合在兒童型低級別膠質瘤中并不常見，最初在9例腫瘤中描述，其中包括2例血管中心性膠質瘤。Qaddomi等[12]的研究進一步證實了這一點，他們在15例血管中心性膠質瘤中發現14例存在MYB融合，其中13例為MYB-QKI融合。Wefers等[17]使用DNA甲基化陣列方法研究了26種組織學特征為同構星形細胞瘤的腫瘤，并將其重新命名為同形彌漫性神經膠質瘤，因為它們形成了一個與所有參考病例不同的獨立簇。這些同形彌漫性神經膠質瘤腫瘤在MYBL1或MYB基因座中有77%的病例存在改變，主要表現為拷貝數改變或MYBL1和MYB融合。盡管同形彌漫性神經膠質瘤腫瘤于2004年首次報道，但尚未被WHO專家組認可，它們可能代表了一組獨特的遺傳學定義的LEAT，與AG的關聯/熟悉程度需要進一步澄清。這些發現強調了分子遺傳學在理解和分類LEAT中的重要性。
PLNTY主要影響患有難治性癲癇的兒童和青少年，大約80%的病例發生在顳葉，且癲癇發作多在兒童或青少年時期開始。PLNTY幾乎完全位于大腦皮層，并且經常呈現分葉狀[18]。在磁共振成像上，PLNTY表現為T1等或低信號，T2/FLAIR高信號，通常不伴有水腫或腫塊效應，有時內部可見微囊狀結構，鈣化在PLNTY中非常常見。組織學上，PLNTY最常見的成分是少突膠質樣細胞，由于與鈣化有關，它可能與少突膠質細胞瘤難以區分[18]。然而，IDH1的陰性表達和CD34的頻繁陽性表達有助于確診。PLNTY中未見明顯的異型性或有絲分裂活動，根據ILAE自2011年起的分類方案，PLNTY被歸為WHOⅠ級腫瘤。在絕大多數PLNTY中可以觀察到MAPK通路的異常，如BRAFV600E突變。
2.3 局限性星形細胞膠質瘤在GRE中的特征
局限性星形細胞膠質瘤在2021WHO更新后包括毛細胞型星形細胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）、有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、脊索樣膠質瘤和星形母細胞瘤。PA是兒童中最常見的腦腫瘤之一，多數發生在小腦或間腦/視神經通路[19]。嚴格來說，PA并不總是被視為典型的長期癲癇相關腫瘤，因為它們通常不以長期癲癇史為主要臨床表現，但在許多慢性癲癇手術系列中，PA已被遇到，并且在最新研究中被歸類為LEAT之一[20]。在磁共振成像上，PA的典型表現為囊腫伴隨釓增強的壁結節。這種腫瘤是一種良性星形細胞腫瘤，具有特征性的雙相組織學特征，包括由毛狀雙極細胞、羅森塔爾纖維和嗜酸性顆粒體組成的致密纖維組織，以及由少突膠質細胞樣細胞組成的松散微囊組織。
大多數PA的分子特征是KIAA1549:BRAF融合導致的MAPK通路改變，KIAA1549:BRAF是指KIAA1549基因與BRAF基因發生的融合突變。這一改變在小腦PA中比在大腦PA中更為常見。這種融合是由于7q34位置上的大約2Mb片段的串聯重復造成的，導致BRAF基因的N端調控域丟失，進而激活下游的RAS/MAPK信號通路[21]。KIAA1549:BRAF融合在PA中的發生頻率非常高，超過70%的PA患者中可以檢測到這種融合，特別是在小腦PA中，其檢出率約為90%，而在大腦PA中的檢出率約為50%。除了KIAA1549:BRAF融合，還有其他一些影響MAPK通路的基因改變，包括BRAF V600E點突變、NF1缺失、FGFR1突變和融合等，但這些改變的發生率較低[22]。KIAA1549:BRAF融合的識別對于PA的診斷具有重要意義，尤其是在組織病理學發現不明確或需要個體化治療選擇時。此外，這些分子異常也提示了潛在的治療靶點，例如BRAF或MAPK通路的抑制劑。初步的臨床試驗已經表明，BRAF抑制劑在治療攜帶BRAF融合的兒童膠質瘤中顯示出一定的療效。然而，對于BRAF抑制劑[23]如何影響MAPK通路的組分以及這些通路與PI3K/AKT/mTOR通路之間的聯系，我們的理解仍不完全。盡管如此，這些分子標志物的識別和靶向治療的開發，為PA的治療提供了新的視角和希望。
3 小結與展望
GRE的發生與多因素相關，常見的臨床危險因素包括年齡，腫瘤體積，腫瘤生長位置等。多數低級別GRE相關腫瘤都具有年齡較小、位于顳葉或島葉、腫瘤體積較小等特征。臨床影像學及組織病理學也在不同類型的腫瘤中表現出不同特征。雖然在組織病理學譜及形態學是異質性的，但是在免疫微環境及分子改變上有著相似的特征，包括神經元興奮性傳遞增強、抑制性傳遞受損、BRAF、MYB、FGFR 1和PIK3CA基因的突變等。它們不僅參與腫瘤的增殖侵襲等過程，還與GRE的發生密切相關，并可能作用于mTOR信號通路。GRE的治療方面，已知幾種被批準用于治療非癌性疾病的藥物對這些失調的機制起作用。因此，它們代表了一種可能的已經可用的治療方法，可以重新用于解決癲癇發作和腫瘤生長和進展。臨床治療策略也逐漸從單一靶向癲癇或腫瘤細胞的藥物轉向開發能夠同時靶向正常腦細胞和腫瘤細胞之間復雜相互作用的新型化合物。本綜述通過闡述膠質瘤中致癇機制，并聯系膠質瘤WHO分類，將膠質瘤WHO新分類與GRE內在特征相聯系，期望在臨床工作中對膠質瘤的診治工作具有參考作用，在膠質瘤與癲癇的共治中尋找一條可行的方案。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
膠質瘤相關癲癇（glioma-related epilepsy，GRE）是由于腦腫瘤的存在而導致的癥狀性癲癇發作，主要表現為各種類型的局灶性發作，甚至演變為雙側強直陣攣的繼發性全面發作[1]。其發生率隨組織學腫瘤類型的不同而不同低級別星形細胞瘤患者的GRE發生率約為75%[2]，而世界衛生組織（World Health Organization，WHO）Ⅳ級的膠質母細胞瘤發生率為29%～49%[3]。這種隨著膠質瘤WHO分級增高，GRE發生率下降的變化反應出潛在的癲癇機制與腫瘤的生物學特性有關的可能性。在臨床工作中，GRE與其他疾病引起的暫時性癲癇發作也有所不同。急性癥狀性癲癇發作為GRE的危險因素[4]，但其更常見于代謝、感染及炎癥性急性中樞神經系統疾病，GRE的臨床表現與多次癲癇發作有關。WHO新分類明確了不同膠質瘤間的分子特征，但與腫瘤相關癲癇的關聯性不強。本綜述通過GRE的不同分類，聯系最新GRE微環境中的基因和生物分子，對GRE的研究進展歸納總結。
1 膠質瘤分類與相關癲癇特征的關系
WHO將中樞神經系統膠質瘤分為五個大類：成人型彌漫性膠質瘤、兒童型彌漫性低級別膠質瘤、兒童型彌漫性高級別膠質瘤、局限性星形細胞膠質瘤及室管膜腫瘤。腫瘤的分類依據不同的分子標志物，但僅憑組織學特征難以區分它們的亞型，這種困難部分源于缺乏有效的診斷手段。2021年WHO更新了膠質瘤的分類[5]，并且增加了六種新定義的神經腫瘤類型，其中與癲癇領域相關的類型主要有以下幾種：胚胎發育不良型神經上皮腫瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumors，DNET）、神經節膠質瘤（ganglioglioma，GG）、彌漫性低級別膠質瘤（diffuse low grade glioma，DLGG）和膠質母細胞瘤。其致病機制與腫瘤的位置、生長速度及免疫微環境中的基因及分子特征密切相關，同時又相互交錯。通常將WHOⅠ級與Ⅱ級定義為低級別膠質瘤，WHO Ⅲ級與Ⅳ級定義為高級別膠質瘤。GRE常發生在低級別膠質瘤，包括兒童型彌漫性低級別膠質瘤、節神經膠質瘤和胚胎發育不良神經上皮腫瘤。GRE相關的兒童型彌漫性低級別膠質瘤主要有：血管中心性膠質瘤（angiocentric glioma，AG）、彌漫性星形細胞瘤和青少年多形性低級別神經上皮腫瘤（polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young，PLNTY）。AG可常于額葉、顳葉及枕葉皮層，伴有MYB基因改變。彌漫性星形細胞瘤可發生于任何腦葉，在顳葉更常見，幾乎都伴有MYB或MYB-1基因改變。PLNTY常見于顳葉并伴有鈣化，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路異常如BRAFV600E的改變較為常見。此外，CD34的陽性有助于確定診斷。GG大多屬于WHOⅠ級，約70%見于顳葉，BRAFV600E 突變與 CD34 表達是其分子層面改變特征。DNET也常見于顳葉，幾乎完全位于大腦皮層，通常呈分葉狀結構。國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）中DNET為Ⅰ級腫瘤，在絕大多數DNET中發現成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1基因的改變。此外，國外有學者將GG與DNET歸類為慢性癲癇相關性腫瘤（long-term epilepsy-associated tumors，LEATs），這類腫瘤還有星形細胞膠質瘤如毛細胞星形細胞瘤和多形性黃色星形細胞瘤，通常都是低級別（WHOⅠ-Ⅱ級）神經上皮腫瘤。LEAT與DLGG在臨床表現、組織學特征及分子特征都有一定的相似性，例如它們常發生在顳葉，并且都較常見MYB及FGFR1等基因的改變。
GRE相關的腦膠質瘤往往都存在共同的特征：它們都更常見于顳葉皮層且有著相似的分子改變，導致的癲癇也多為難治性癲癇，其主要的治療方式為手術治療[6]。從臨床角度來看，75%～90%的病例在手術后出現良好的癲癇發作結果[7]。與不良癲癇預后相關的因素包括高齡時進行手術、長期癲癇病史、術后早期癲癇發作、部分切除病灶以及腫瘤位置非顳葉。鑒于這些因素，即使癲癇發作通過抗癲癇藥物得到有效控制，早期手術干預已成為眾多神經外科中心的常規做法[8]。
2 不同類型膠質瘤相關癲癇的特征
2.1 LEAT在GRE中的特征
LEAT是一組多見于兒童、青少年及年輕成人的腫瘤，它們具有星形膠質細胞或膠質細胞系特征，組織學上屬于良性（WHO分級Ⅰ級），且多位于新皮層，尤其是顳葉。在臨床表現上，這些腫瘤通常表現為慢性、難以控制的癲癇。除了毛細胞星形細胞瘤和血管中心性膠質瘤，神經節膠質瘤和胚胎發育不良性神經上皮腫瘤也是LEAT中常見的類型。近期的分子學研究確認了一些新的臨床病理實體，這些實體已被納入2021年WHO腦腫瘤分類中。例如，帶有MIB或MYBL1變異的彌漫性星形細胞瘤、年輕人的多形性低級別神經上皮腫瘤以及多房性和空泡狀神經元腫瘤目前均被視為LEAT的一部分。在免疫微環境及基因分子層面的改變，目前認為BRAF V600E突變與表達CD34的GG有關，FGFR1突變與DNET有關，MYB突變與AG有關。一些傳統上被認為是LEAT的腫瘤，如多形性黃色星形細胞瘤、乳頭狀膠質神經元腫瘤或無集形成的膠質神經元腫瘤可能不符合這些條件，不應列入其中。盡管LEAT在形態上存在較大差異，但它們有一些共同的特征：癲癇發作通常在年輕時（<18歲）開始，與成人因彌漫性浸潤性膠質瘤或腦膜瘤影響新皮質而引起的癲癇發作不同，LEAT的癲癇發作多在13歲前出現，且較為罕見；LEAT主要影響兩側大腦半球的顳葉，無明顯性別傾向。其傾向于在顳葉生長的神經生物學和/或神經發育原因尚待進一步研究； LEAT的組織形態學范圍廣泛，并且在近三次WHO分類更新中有所增加。然而，不同評估者之間以及同一評估者在LEATs的鑒別診斷一致性較差，這也影響了WHO的分級。當在以早期癲癇為主要癥狀的年輕患者中診斷出惡性皮質腦腫瘤時，應尋求第二意見的組織病理學審查；大多數LEAT是良性的，被歸類為WHO I級，很少有惡性進展的案例記錄。盡管如此，惡性進展確實可能發生，如后文所述；分子神經病理學極大地改變了我們對腫瘤分類策略及其對臨床治療影響的理解。然而，這些研究主要關注惡性腫瘤，如少突膠質細胞瘤、膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤，而非LEAT。在LEAT中，通常描述的分子遺傳學發現，如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1R132H、1p/19q共缺失、端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動子突變或O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase，MGMT）DNA甲基化，并不發揮作用。相反，BRAFV600E、FGFR1、FGFR2、MYB/L1和PRKCA基因變異在常見LEAT實體中被識別，并可能指向特定亞組。DNA甲基化陣列分析支持這一觀點，但需要進一步驗證，尤其是通過研究足夠大的和前瞻性收集的LEAT患者隊列。盡管LEAT與癲癇之間的聯系仍有爭議，但普遍認同早期手術干預對改善臨床預后有積極影響。
GG是最常見的LEAT類型，約占所有病例的70%，且多數發現于顳葉區域。這種腫瘤多見于患者生命的前二十年。在磁共振成像上，它們通常顯示為界限清楚的結節狀腫塊，T1加權成像呈低信號，T2加權成像呈高信號，并可能包含囊性區域，但不會引起腫塊壓迫效應，且增強掃描結果不一。從組織學角度來看，GG是一種混合性腫瘤，包含星形膠質細胞和神經元成分，被歸類為WHO Ⅰ級腫瘤。盡管如此，也有少數GG惡性轉變（間變性神經節膠質瘤）的案例記錄。GG中最常見的基因改變是BRAFV600E突變。BRAFV600E突變與患者年齡較小相關，而與增殖無關。在細胞水平，BRAFV600 E突變蛋白主要在神經元中觀察到。在許多情況下，突變型BRAF也由神經膠質細胞表達，表明攜帶BRAF突變的細胞仍然能夠分化成神經元和神經膠質細胞譜系，并且兩者都代表腫瘤的主要細胞組成[9]。在另一項研究中，發現BRAFV600E突變與38/93（40.8%）神經節細胞膠質瘤中的CD 34表達顯著相關[10]，證實了CD 34免疫反應性作為GG替代標志物的質量[11]。
DNET在LEAT所有相關病例中排名第二。約有2/3出現在顳葉，并且癲癇發作多在兒童或青少年時期開始。這種腫瘤幾乎完全位于大腦皮層，并且經常呈現分葉狀。在磁共振成像上，它表現為T1等或低信號，T2/液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信號，通常不伴有水腫或腫塊效應，有時內部可見微囊狀結構（類似肥皂泡）。大約1/3的DNET在磁共振成像上顯示釓增強。在顯微鏡下，DNET的形態變化很大，這使得在小標本中進行鑒別診斷可能具有挑戰性。典型的特征是存在多結節的皮質內少突膠質樣細胞柱，這些細胞柱被限制在含有成熟神經元的粘液基質中。周圍的皮質可能因為神經元遷移障礙而呈現層狀結構改變，形成真正的局灶性皮質發育不良。在組織病理學分層中絕大多數DNET中可以觀察到成FGFR1基因的改變。在一項22種DNEET的研究中，有18種（82%）發生了FGFR 1改變，包括9種酪氨酸激酶結構域重復，8種錯義單核苷酸變體和8種FGFR 1-TACC融合。該小組還注意到，在具有少突膠質細胞表型的腫瘤中存在類似的突變[12]。還有研究再次證實了上述發現，并在一系列43種DNT中的25種（58.1%）中顯示了12種FGFR 1酪氨酸激酶結構域重復、10種點突變和3種斷點。因此，FGFR1改變在DNT中的患病率為58.1%～82%。在最近發表的一小組LEAT的DNA甲基化分析研究中，在5個DNT測試中沒有發現FGFR 1改變[6]。然而，DNA甲基化顯示，DNET的CD34陰性組與CD34陽性GG組不同，這證實了上述發現。
2.2 彌漫性膠質瘤在GRE中的特征
彌漫性膠質瘤包括成人型彌漫性膠質瘤、兒童型彌漫性低級別膠質瘤及兒童型彌漫性高級別膠質瘤，其中兒童型彌漫性低級別膠質瘤常與GRE相關，這主要包括：MYB或MYBL1變異型為特征的彌漫性星形細胞瘤，MYB或MYBL1變異型為特征的血管中心型膠質瘤、青少年多形性低級別神經上皮腫瘤和MAPK 信號通路變異型特征的彌漫性低級別膠質。AG和PLNTY也被認為是LEAT實體腫瘤，它們多屬于低級別膠質瘤。
彌漫性星形細胞瘤與成人低級別星形細胞瘤不同，這些腫瘤通常是IDH1陰性的，并且患者主要表現為耐藥性癲癇發作。它們可以在任何腦葉發生，但更常見于顳葉。在磁共振成像上，這些腫瘤表現為T1低信號，無強化，邊界清晰，占據皮層和皮層下，并有一定程度的浸潤。組織學上，這些腫瘤表現為無異型性或有絲分裂的溫和星形細胞彌漫性浸潤神經細胞，屬于WHOⅠ級[13]。診斷必須通過分子病理學證實，特別是通過檢測MYB或MYB1基因的改變[14]。
AG是一種神經上皮性腫瘤，這種腫瘤主要發生在兒童和青少年中，常見于額葉、顳葉和頂葉皮層。在磁共振成像上，AG通常表現為T1高強度區域、局部萎縮，以及向鄰近腦室的莖狀延伸，這些特征性影像學表現有助于診斷[15]。AG的組織學特征為邊界清晰的腫瘤，由梭形細胞沿血管軸向徑向排列，形成玫瑰狀結構。幾乎所有AG病例中都可以檢測到MYB基因的改變，這一分子特征對于AG的診斷和分類至關重要[16]。但是MYB融合在兒童型低級別膠質瘤中并不常見，最初在9例腫瘤中描述，其中包括2例血管中心性膠質瘤。Qaddomi等[12]的研究進一步證實了這一點，他們在15例血管中心性膠質瘤中發現14例存在MYB融合，其中13例為MYB-QKI融合。Wefers等[17]使用DNA甲基化陣列方法研究了26種組織學特征為同構星形細胞瘤的腫瘤，并將其重新命名為同形彌漫性神經膠質瘤，因為它們形成了一個與所有參考病例不同的獨立簇。這些同形彌漫性神經膠質瘤腫瘤在MYBL1或MYB基因座中有77%的病例存在改變，主要表現為拷貝數改變或MYBL1和MYB融合。盡管同形彌漫性神經膠質瘤腫瘤于2004年首次報道，但尚未被WHO專家組認可，它們可能代表了一組獨特的遺傳學定義的LEAT，與AG的關聯/熟悉程度需要進一步澄清。這些發現強調了分子遺傳學在理解和分類LEAT中的重要性。
PLNTY主要影響患有難治性癲癇的兒童和青少年，大約80%的病例發生在顳葉，且癲癇發作多在兒童或青少年時期開始。PLNTY幾乎完全位于大腦皮層，并且經常呈現分葉狀[18]。在磁共振成像上，PLNTY表現為T1等或低信號，T2/FLAIR高信號，通常不伴有水腫或腫塊效應，有時內部可見微囊狀結構，鈣化在PLNTY中非常常見。組織學上，PLNTY最常見的成分是少突膠質樣細胞，由于與鈣化有關，它可能與少突膠質細胞瘤難以區分[18]。然而，IDH1的陰性表達和CD34的頻繁陽性表達有助于確診。PLNTY中未見明顯的異型性或有絲分裂活動，根據ILAE自2011年起的分類方案，PLNTY被歸為WHOⅠ級腫瘤。在絕大多數PLNTY中可以觀察到MAPK通路的異常，如BRAFV600E突變。
2.3 局限性星形細胞膠質瘤在GRE中的特征
局限性星形細胞膠質瘤在2021WHO更新后包括毛細胞型星形細胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）、有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、脊索樣膠質瘤和星形母細胞瘤。PA是兒童中最常見的腦腫瘤之一，多數發生在小腦或間腦/視神經通路[19]。嚴格來說，PA并不總是被視為典型的長期癲癇相關腫瘤，因為它們通常不以長期癲癇史為主要臨床表現，但在許多慢性癲癇手術系列中，PA已被遇到，并且在最新研究中被歸類為LEAT之一[20]。在磁共振成像上，PA的典型表現為囊腫伴隨釓增強的壁結節。這種腫瘤是一種良性星形細胞腫瘤，具有特征性的雙相組織學特征，包括由毛狀雙極細胞、羅森塔爾纖維和嗜酸性顆粒體組成的致密纖維組織，以及由少突膠質細胞樣細胞組成的松散微囊組織。
大多數PA的分子特征是KIAA1549:BRAF融合導致的MAPK通路改變，KIAA1549:BRAF是指KIAA1549基因與BRAF基因發生的融合突變。這一改變在小腦PA中比在大腦PA中更為常見。這種融合是由于7q34位置上的大約2Mb片段的串聯重復造成的，導致BRAF基因的N端調控域丟失，進而激活下游的RAS/MAPK信號通路[21]。KIAA1549:BRAF融合在PA中的發生頻率非常高，超過70%的PA患者中可以檢測到這種融合，特別是在小腦PA中，其檢出率約為90%，而在大腦PA中的檢出率約為50%。除了KIAA1549:BRAF融合，還有其他一些影響MAPK通路的基因改變，包括BRAF V600E點突變、NF1缺失、FGFR1突變和融合等，但這些改變的發生率較低[22]。KIAA1549:BRAF融合的識別對于PA的診斷具有重要意義，尤其是在組織病理學發現不明確或需要個體化治療選擇時。此外，這些分子異常也提示了潛在的治療靶點，例如BRAF或MAPK通路的抑制劑。初步的臨床試驗已經表明，BRAF抑制劑在治療攜帶BRAF融合的兒童膠質瘤中顯示出一定的療效。然而，對于BRAF抑制劑[23]如何影響MAPK通路的組分以及這些通路與PI3K/AKT/mTOR通路之間的聯系，我們的理解仍不完全。盡管如此，這些分子標志物的識別和靶向治療的開發，為PA的治療提供了新的視角和希望。
3 小結與展望
GRE的發生與多因素相關，常見的臨床危險因素包括年齡，腫瘤體積，腫瘤生長位置等。多數低級別GRE相關腫瘤都具有年齡較小、位于顳葉或島葉、腫瘤體積較小等特征。臨床影像學及組織病理學也在不同類型的腫瘤中表現出不同特征。雖然在組織病理學譜及形態學是異質性的，但是在免疫微環境及分子改變上有著相似的特征，包括神經元興奮性傳遞增強、抑制性傳遞受損、BRAF、MYB、FGFR 1和PIK3CA基因的突變等。它們不僅參與腫瘤的增殖侵襲等過程，還與GRE的發生密切相關，并可能作用于mTOR信號通路。GRE的治療方面，已知幾種被批準用于治療非癌性疾病的藥物對這些失調的機制起作用。因此，它們代表了一種可能的已經可用的治療方法，可以重新用于解決癲癇發作和腫瘤生長和進展。臨床治療策略也逐漸從單一靶向癲癇或腫瘤細胞的藥物轉向開發能夠同時靶向正常腦細胞和腫瘤細胞之間復雜相互作用的新型化合物。本綜述通過闡述膠質瘤中致癇機制，并聯系膠質瘤WHO分類，將膠質瘤WHO新分類與GRE內在特征相聯系，期望在臨床工作中對膠質瘤的診治工作具有參考作用，在膠質瘤與癲癇的共治中尋找一條可行的方案。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。