癲癇和睡眠障礙皆是全球常見的健康問題，而睡眠障礙作為癲癇患者常見的共病，臨床上存在著高患病率、低重視率、低治療率的現象。此外，癲癇和睡眠障礙可以相互影響，加重各自癥狀發作。因此，及時識別和治療這些合并癥對改善患者的生活質量、提高日間警覺性和減少癲癇發作的發生至關重要，本文就不同抗癲癇發作方案對癲癇共病睡眠障礙患者的影響作一綜述，以期對這類患者怎樣更好地選擇癲癇治療措施提供參考。
引用本文： 張志揚, 徐祖才. 抗癲癇發作方案對癲癇共患睡眠障礙患者影響的研究進展. 癲癇雜志, 2025, 11(1): 63-68. doi: 10.7507/2096-0247.202410009 復制
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癲癇是最常見的神經系統慢性疾病之一，近年來，癲癇共病問題越來越受重視，其中，睡眠障礙是癲癇患者常見的共病[1]。一項癲癇門診患者的問卷調查發現，約1/3的患者存在睡眠障礙，是正常對照組的兩倍[2]。其不僅影響癲癇的治療效果，還降低了患者生活質量。癲癇與睡眠狀態之間存在相互影響的關系。睡眠狀態會影響癲癇發作的發生，尤其是在某些癲癇綜合征中，癲癇發作更容易在非快速眼動睡眠 （non-rapid eye movement sleep，NREM）2期發作[3]。相反，癲癇發作也會影響睡眠質量和模式，從而導致患者出現睡眠障礙[4]；而事實上癲癇患者普遍存在睡眠障礙，包括失眠、白天嗜睡和睡眠結構異常等，其中以阻塞性睡眠呼吸暫停、失眠最為常見，其中，失眠在癲癇患者中的患病率約36%～74%[5]；阻塞性睡眠呼吸暫停在癲癇患者中的患病率約30%～63%[6，7]。并且這些睡眠障礙不僅會降低患者的生活質量，還可能導致癲癇發作的控制不佳[8]。睡眠障礙會增加癲癇的發作，導致患者面臨更高的發作風險乃至生命危險[9]。臨床研究表明，40%的中度失眠患者的癲癇發作頻率能達到每月5次以上，而50%的無失眠癲癇患者維持在每月發作1～5次，剩余50%患者則未觀察到癲癇發作，因此良好的睡眠有助于癲癇的控制[10]。由此可見，解決睡眠問題對于癲癇患者至關重要[4，11]。既往對癲癇患者的治療僅控制在癲癇發作，而忽略了癲癇共病問題。目前，對癲癇共病睡眠障礙存在認識不足，臨床上存在高患病率、低重視率、低治療率的現象。此外，抗癲癇發作的方案不同，可能會對癲癇共病睡眠障礙患者造成不同影響[12]。本文對上述問題的研究進展進行綜述，以期提高臨床上對癲癇共病睡眠障礙的藥物選擇提供參考。
1 癲癇共病睡眠障礙的流行病學調查
癲癇是一種慢性腦部疾病，其特征是由多種因素引起的腦神經元異常同步放電，進而導致中樞神經系統功能紊亂。睡眠對人類至關重要，因為它占了我們生命的1/3，當睡眠被打亂或擾亂時，它會對生活質量和健康產生嚴重的負面影響[13]。癲癇與睡眠障礙之間存在著密切的聯系[14]。根據一項癲癇門診患者的問卷調查分析得出，大約1/3的患者存在睡眠障礙，是正常對照組的兩倍[2]。睡眠障礙主要包括睡眠呼吸暫停、失眠、不寧腿綜合征和異態睡眠等，所有這些類型均可發生在癲癇患者中[15]。其中，失眠在癲癇患者中的患病率在36%～74%之間。這一比例遠高于一般成人群體中約25%[5]；研究顯示，癲癇患者中阻塞性睡眠呼吸暫停的發生率可能在30%～63%之間，這一比例遠高于普通人群中約13%[6，7]；而不寧腿綜合征是一種常見的神經運動障礙，約占普通人群的 10%，中重度的不寧腿綜合征的總體患病率為 2.7%（女性為 3.7%，男性為 1.7%），此外在一項門診隨診觀察研究顳葉癲癇患者中，中重度不寧腿綜合征在左側顳葉癲癇患者的發病率達20%，而在右側顳葉患者的卻只有2%[16]，而在一項近期發表的meta分析中，癲癇共病不寧腿綜合征的患病率達到了14.9%[17]；而異態睡眠主要表現為睡眠過程中出現異常行為、活動，其中涉及的快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）在老年癲癇患者中，其共病率達到了12%[18]。癲癇患者的行為能力、生活質量和記憶力都受到睡眠不良的影響[19]。因此，改善睡眠障礙對癲癇發作的控制具有積極的作用，反之控制癲癇發作則對睡眠障礙患者也能起到積極的作用，選擇好的抗癲癇發作方案，可以使癲癇共病睡眠障礙患者全面獲益。
2 不同抗癲癇發作藥物對睡眠的影響
抗癲癇發作藥物種類多樣，它們對睡眠的影響各不相同。一些藥物可能有助于提高睡眠效率，而有些藥物則可能破壞睡眠結構，比如導致白天過度嗜睡或延長入睡所需的時間[20-22]。現對幾代抗癲癇發作藥物對睡眠的影響進行闡述。
2.1 一代抗癲癇發作藥物對睡眠的影響
苯巴比妥雖然廣泛用于癲癇的治療中，但其在睡眠方面卻產生了不良影響。有文獻指出，苯巴比妥的使用與睡眠質量下降相關，可能導致睡眠結構的變化，體現在減少深度睡眠和增加覺醒次數等方面[23]。并且其影響似乎與劑量相關，較高的劑量可能會導致更加顯著的睡眠干擾，包括嗜睡、行為問題，甚至與老年癡呆癥相關的癥狀出現[23]。苯妥英鈉通過抑制神經元的過度興奮性來控制癲癇發作。它的主要作用是通過阻斷鈉通道，減少神經元的重復放電，從而減少癲癇發作[24]。在使用苯妥英鈉的初期，某些研究顯示它可以減少入睡潛伏期，并輕微增加NREM的比例。這種變化可能對某些患者在治療初期有利，但長期使用時可能會引發其他睡眠問題[21]，會在沒有癲癇發作的情況下會破壞睡眠結構，導致不良后果。而卡馬西平是一種常用于治療癲癇的抗癲癇發作藥物，能夠有效控制多種類型的癲癇發作。同時，它也被用于治療其他疾病，如三叉神經痛和躁郁癥。有文獻指出，卡馬西平可能導致睡眠的宏觀結構和微觀結構發生變化。初始給藥期間對快速動眼期（Rapid eye movemte，REM）睡眠有負面影響，但長期治療不會顯著改變夜間睡眠或增加白天嗜睡[25]。還有一些文獻指出卡馬西平可能會增加癲癇患者的覺醒不穩定性，從而惡化睡眠質量和連續性[26]。有文獻報道，患者在使用丙戊酸鈉后可能會經歷白天過度嗜睡的情況，這可能和該藥物對睡眠結構的影響有關[27]。隨后在另一篇文獻指出，持續服用丙戊酸鈉會導致NREM階段顯著延長、REM顯著縮短、從而睡眠效率顯著降低。進而導致癲癇患者的睡眠結構障礙[28]。老一代苯二氮卓類藥物常用于治療焦慮、失眠及癲癇等多種疾病。這類藥物通過增強γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的作用，抑制中樞神經系統的活動，從而產生鎮靜、抗焦慮和抗癲癇的效果。對于癲癇患者而言，苯二氮卓類藥物在急救時用于控制癲癇發作表現出極高的有效性，尤其是在需要快速干預的情況下[8]。癲癇患者在使用苯二氮卓類藥物后，可能會經歷更頻繁的夜間覺醒和更少的總睡眠時間，這可能會進一步影響癲癇的控制[9，29]。比如氯硝西泮（Clonazepam，CZP），它可以減少睡眠潛伏期和醒來次數，并且還可能通過鎮靜作用導致白天嗜睡[30]。在接受地西泮治療的癲癇患者中，有約25%～33.3%存在著嗜睡癥狀[24]。
2.2 二代抗癲癇發作藥物對睡眠的影響
有研究表明，拉莫三嗪在癲癇患者中的應用可能會改善其睡眠質量，其中與老一代抗癲癇發作藥物相比，拉莫三嗪對睡眠的影響較小，甚至可能有助于減少睡眠障礙的發生[31]。還有可能會導致睡眠結構的改變，患者的慢波睡眠會顯著減少，而第二階段睡眠的比例則有所增加[31]。由此可知拉莫三嗪作為一種抗癲癇發作藥物，對癲癇患者的睡眠質量有著積極的影響。它不僅可以有效控制癲癇發作，還可能改善睡眠結構，減輕睡眠障礙。而奧卡西平藥物對于睡眠的影響結果不一，一些研究發現，奧卡西平可能會對睡眠產生負面的影響，比如在一項橫斷面及縱向實驗中，近11%的奧卡西平患者報告了與睡眠相關的不良反應即表現為每24 h總睡眠持續時間增加[32]；然后又在一項回顧性的研究中，近89%的患者在服用該藥物一周后睡眠障礙得到臨床改善，而在最后一次隨訪時（3～6個月）達到了94%，且無患者報告副作用。其中這些差異可能與患者的基因、基礎疾病或者其他正在使用的藥物有關。而且還有研究報道奧卡西平與其他藥物聯合使用時，可能在控制癲癇發作的同時，對改善部分患者的睡眠質量有著積極作用[33]。托吡酯廣泛用作原發性全身強直陣攣發作或局灶性癲癇發作的成人和兒童（2 ～ 16 歲）的單藥治療或附加治療，其甚至還可以用作預防偏頭痛的治療[34]，表明有著多種適應癥。雖然托吡酯的最常見的副作用通常是輕度至中度，包括嗜睡、頭暈、疲勞、失眠和體重減輕[34]。有研究發現，托吡酯在某些情況下可能不會顯著影響癲癇患者的睡眠。與其他藥物（如拉莫三嗪、佐匹克隆和維加巴特）相比，托吡酯的使用與日間嗜睡的發生率并無顯著關聯[35，36]。加巴噴丁是一種常用于治療癲癇、神經性疼痛和不寧腿綜合征的藥物。其主要作用是通過與電壓依賴性鈣通道的輔助α2δ-1亞單位結合，調節鈣通道的功能。這種結合減少了鈣離子的內流，從而抑制了神經遞質的釋放，降低了神經元的興奮性。這種機制在其抗癲癇和鎮痛作用中都起到了重要作用[37]。根據研究表明，加巴噴丁在改善癲癇患者的睡眠質量方面具有積極作用，比如其可以增加慢波睡眠的比例[38]，其可以對于恢復神經狀況尤為重要；可以有效減少患者在夜間的覺醒次數[38]，從而提高睡眠質量；還可以提高睡眠質量[39]，表示為患者在相同的睡眠時間獲得了更高的睡眠質量。在一個橫斷面和前瞻性的研究中，來評價癲癇患者在使用左乙拉西坦與奧卡西平相比的各種認知、行為和睡眠相關不良反應的測評。其中左乙拉西坦僅表現行為不良等不良反應，而未在睡眠方面表達明顯異常。總體而言，左乙拉西坦在睡眠方面沒有影響[32]。但目前該藥物主要涉及相關實驗過少，而需要對左乙拉西坦對睡眠結構和白天嗜睡的主觀和客觀影響進行大量前瞻性研究，以更好地了解其對睡眠的影響，以改善癲癇患者的生活質量、癲癇發作控制和睡眠障礙[40]。研究表明，唑尼沙胺在治療癲癇的同時，對睡眠質量沒有顯著的負面影響。在一項研究中發現，接受唑尼沙胺治療的癲癇患者在夜間多導睡眠圖測試中，夜間多導睡眠圖變量和匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分發生任何顯著變化。并且治療后平均睡眠潛伏期和 Epworth嗜睡量表評分未改變。這意味著唑尼沙胺可能不會干擾患者的夜間睡眠[41]。
2.3 三代抗癲癇發作藥物對睡眠的影響
吡侖帕奈是一種選擇性非競爭性谷氨酸受體（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體）拮抗劑，能夠通過抑制過度的神經興奮性來幫助控制癲癇發作[42]，而對于癲癇共病睡眠障礙患者的療效則未持有明確態度。有文獻表明，在接受吡侖帕奈作為輔助治療的癲癇患者中，失眠的發生率較低，嚴重程度較輕[43]；其中在難治性癲癇患者的治療中，吡侖帕奈可以改善其患者的睡眠結構，包括增加總睡眠時間、提高睡眠效率和延長深睡眠階段，而不會加重白天的嗜睡感[44]。綜上所述，吡侖帕奈可以控制癲癇發作并且在改善睡眠障礙方面顯示出了一定的療效。然而，需要注意的是，在改善睡眠障礙方面，其實際效果可能因個體差異而異，并且需要更多的研究來進一步驗證。布立西坦的作用機制與其他抗癲癇發作藥物有所不同。它通過與突觸囊泡蛋白2A結合，調節神經遞質的釋放，從而降低神經元的興奮性[45]。在一些研究表明，布立西坦可能對睡眠質量產生積極影響。布立西坦在治療癲癇的同時，能夠改善患者的睡眠結構，減少夜間覺醒的次數，從而提高整體睡眠質量[46，47]。但是在一項隨機對照研究中，約20%使用布立西坦的人群中會出現日間嗜睡等不良反應，可能考慮與藥物副作用有關，則需要在臨床中進行監測[48]。當前該藥物已于今年在我國批準使用，則需要大量的臨床實驗來證明其療效。拉考沙胺是一種新一代抗癲癇發作藥物，已被批準用于部分發作癲癇患者的輔助治療。針對健康受試者使用300 mg/d的拉考沙胺進行的研究顯示，該藥物對主觀和客觀的睡眠參數均未產生負面影響[49]。這表明，拉考沙胺能不會加重癲癇患者的睡眠障礙，反而有可能有助于改善睡眠質量。其他研究方面顯示，拉考沙胺在同時患有抑郁癥、創傷后應激障礙和額顳癲癇的患者中表現出良好的耐受性[50]。氯巴占是一種 1，5-苯二氮卓類藥物，于2011年10月獲得FDA 批準，用于輔助治療 2 歲及以上患者與 Lennox-Gastaut 綜合征 （LGS）相關的癲癇發作[51]。具有抗癲癇和抗焦慮的雙重作用[52]。然而在睡眠方面，部分研究表明，氯巴占可能通過增加總睡眠時間來改善癲癇患者的睡眠質量。這對于那些因癲癇發作而導致睡眠中斷的患者尤其重要[53]。但是其中最常見的副作用之一為嗜睡[54]，即患者在使用氯巴占開始治療時感到嗜睡，這種情況通常在用藥初期或者增減劑量時最為明顯，并可能持續到第二天[50]。
3 神經調控方面
3.1 深部腦刺激
深部腦刺激是一種神經調節技術，通過在大腦特定區域植入電極，向腦內發出電脈沖，其在2018年獲批用作治療癲癇的發作。在記憶鞏固方面，有研究表明在特定的睡眠周期內，深部腦刺激能夠改善記憶鞏固[55]；從該項研究可以得出對于癲癇共病睡眠障礙的患者正有著積極的影響；然而深部腦刺激對于睡眠的影響并不是都呈單一的表現，在一項臨床研究表明，刺激丘腦前核的深腦刺激可能會干擾睡眠，導致睡眠質量下降。這一現象在一些癲癇患者中被觀察到，提示深部腦刺激可能會通過電壓依賴的方式中斷睡眠，從而間接引發日間嗜睡和其他睡眠障礙的產生[56]。在臨床上，更多是藥物治療和深部腦刺激一起使用，從而在優化抗癲癇藥物的使用可以改善患者的睡眠質量，從而降低癲癇發作的風險[57]。
3.2 迷走神經刺激
迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是一種通過電刺激迷走神經來治療耐藥性癲癇的方法。研究表明，長期使用VNS可以有效降低耐藥性癲癇患者的發作頻率[58]。然而，在睡眠障礙治療方面，VNS的效果存在爭議。一些研究發現，VNS可能增加阻塞性睡眠呼吸暫停的發作次數[58，59]，其可能是因為VNS導致上氣道肌肉組織收縮的結果[60]。此外，VNS還可能改變睡眠結構，例如增加深度睡眠的比例并減少REM睡眠的時間[61]。由以上可以得出，VNS在改善癲癇控制方面顯示出良好的效果，但其對睡眠質量和睡眠呼吸暫停的影響需要進一步研究。
4 切除手術
腦切除手術是癲癇外科治療中最常見的一種手術形式，通常涉及去除大腦中特定的致癇灶，以減少或消除癲癇發作。主要適用于局灶性耐藥性癲癇患者。手術切除部位大多數涉及顳葉的內側結構，包括杏仁核、海馬體和內嗅皮層，也可能涉及顳新皮層的切除，胼胝體和大腦半球[62]。其中較為常見的為前顳葉切除術[63]。手術方式分為傳統手術切除致癇灶和微創手術技術，而微創手術技術包括激光間質熱療 、射頻消融術、立體定向放射外科手術以及聚焦超聲[62，64]。傳統腦切除手術可能對癲癇患者的睡眠障礙產生積極影響。研究發現，某些患者在接受左額葉癲癇病灶切除手術后，明顯改善了阻塞性睡眠呼吸暫停的癥狀，并幾乎達到了無癲癇發作的狀態[65，66]。這表明，傳統腦切除手術不僅可以降低癲癇發作的頻率，還可能改善與之相關的睡眠障礙；而微創手術技術雖然可以降低甚至控制癲癇發作的頻率[67]，但是對于睡眠狀況的影響，未見明確的報道[62]。未來則需要大量的臨床研究來探究。
5 其他
生酮療法作為一種針對難治性癲癇的一種有效辦法[68]，其通過限制碳水化合物的攝入，促使身體進入一種稱為酮癥的代謝狀態。在這一狀態下，身體主要依賴脂肪代謝產生的酮體作為能量來源。這種飲食方式已被證明能有效降低難治性癲癇患者的癲癇發作頻率，特別是在藥物治療效果不佳的患者中。并且在共病睡眠障礙方面有著積極的效果。在睡眠質量方面，有研究發現，在生酮飲食療法下，睡眠質量得到明顯的改善[69]。在減少癲癇發作頻率方面，該療法能夠減少睡眠期間的間歇性癲癇放電，這意味著對改善睡眠質量至關重要[70]。而在睡眠焦慮方面，一項針對難治性癲癇兒童的研究發現，經過3個月的酮癥飲食治療，這些兒童的睡眠焦慮得到了顯著改善。這表明，飲食療法不僅可以緩解癲癇癥狀，還可能有助于降低與睡眠相關的焦慮[71]。
6 小結與展望
綜上，癲癇與睡眠障礙的共患病是一個值得關注的重要領域。及時識別和治療這些合并癥對改善患者的生活質量、提高日間警覺性和減少癲癇發作的發生至關重要。醫生應當在臨床實踐中高度重視睡眠障礙的存在，并采取相應的診斷和治療措施，以幫助患者改善睡眠質量，減少癲癇發作的頻率，提高生活質量。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是最常見的神經系統慢性疾病之一，近年來，癲癇共病問題越來越受重視，其中，睡眠障礙是癲癇患者常見的共病[1]。一項癲癇門診患者的問卷調查發現，約1/3的患者存在睡眠障礙，是正常對照組的兩倍[2]。其不僅影響癲癇的治療效果，還降低了患者生活質量。癲癇與睡眠狀態之間存在相互影響的關系。睡眠狀態會影響癲癇發作的發生，尤其是在某些癲癇綜合征中，癲癇發作更容易在非快速眼動睡眠 （non-rapid eye movement sleep，NREM）2期發作[3]。相反，癲癇發作也會影響睡眠質量和模式，從而導致患者出現睡眠障礙[4]；而事實上癲癇患者普遍存在睡眠障礙，包括失眠、白天嗜睡和睡眠結構異常等，其中以阻塞性睡眠呼吸暫停、失眠最為常見，其中，失眠在癲癇患者中的患病率約36%～74%[5]；阻塞性睡眠呼吸暫停在癲癇患者中的患病率約30%～63%[6，7]。并且這些睡眠障礙不僅會降低患者的生活質量，還可能導致癲癇發作的控制不佳[8]。睡眠障礙會增加癲癇的發作，導致患者面臨更高的發作風險乃至生命危險[9]。臨床研究表明，40%的中度失眠患者的癲癇發作頻率能達到每月5次以上，而50%的無失眠癲癇患者維持在每月發作1～5次，剩余50%患者則未觀察到癲癇發作，因此良好的睡眠有助于癲癇的控制[10]。由此可見，解決睡眠問題對于癲癇患者至關重要[4，11]。既往對癲癇患者的治療僅控制在癲癇發作，而忽略了癲癇共病問題。目前，對癲癇共病睡眠障礙存在認識不足，臨床上存在高患病率、低重視率、低治療率的現象。此外，抗癲癇發作的方案不同，可能會對癲癇共病睡眠障礙患者造成不同影響[12]。本文對上述問題的研究進展進行綜述，以期提高臨床上對癲癇共病睡眠障礙的藥物選擇提供參考。
1 癲癇共病睡眠障礙的流行病學調查
癲癇是一種慢性腦部疾病，其特征是由多種因素引起的腦神經元異常同步放電，進而導致中樞神經系統功能紊亂。睡眠對人類至關重要，因為它占了我們生命的1/3，當睡眠被打亂或擾亂時，它會對生活質量和健康產生嚴重的負面影響[13]。癲癇與睡眠障礙之間存在著密切的聯系[14]。根據一項癲癇門診患者的問卷調查分析得出，大約1/3的患者存在睡眠障礙，是正常對照組的兩倍[2]。睡眠障礙主要包括睡眠呼吸暫停、失眠、不寧腿綜合征和異態睡眠等，所有這些類型均可發生在癲癇患者中[15]。其中，失眠在癲癇患者中的患病率在36%～74%之間。這一比例遠高于一般成人群體中約25%[5]；研究顯示，癲癇患者中阻塞性睡眠呼吸暫停的發生率可能在30%～63%之間，這一比例遠高于普通人群中約13%[6，7]；而不寧腿綜合征是一種常見的神經運動障礙，約占普通人群的 10%，中重度的不寧腿綜合征的總體患病率為 2.7%（女性為 3.7%，男性為 1.7%），此外在一項門診隨診觀察研究顳葉癲癇患者中，中重度不寧腿綜合征在左側顳葉癲癇患者的發病率達20%，而在右側顳葉患者的卻只有2%[16]，而在一項近期發表的meta分析中，癲癇共病不寧腿綜合征的患病率達到了14.9%[17]；而異態睡眠主要表現為睡眠過程中出現異常行為、活動，其中涉及的快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）在老年癲癇患者中，其共病率達到了12%[18]。癲癇患者的行為能力、生活質量和記憶力都受到睡眠不良的影響[19]。因此，改善睡眠障礙對癲癇發作的控制具有積極的作用，反之控制癲癇發作則對睡眠障礙患者也能起到積極的作用，選擇好的抗癲癇發作方案，可以使癲癇共病睡眠障礙患者全面獲益。
2 不同抗癲癇發作藥物對睡眠的影響
抗癲癇發作藥物種類多樣，它們對睡眠的影響各不相同。一些藥物可能有助于提高睡眠效率，而有些藥物則可能破壞睡眠結構，比如導致白天過度嗜睡或延長入睡所需的時間[20-22]。現對幾代抗癲癇發作藥物對睡眠的影響進行闡述。
2.1 一代抗癲癇發作藥物對睡眠的影響
苯巴比妥雖然廣泛用于癲癇的治療中，但其在睡眠方面卻產生了不良影響。有文獻指出，苯巴比妥的使用與睡眠質量下降相關，可能導致睡眠結構的變化，體現在減少深度睡眠和增加覺醒次數等方面[23]。并且其影響似乎與劑量相關，較高的劑量可能會導致更加顯著的睡眠干擾，包括嗜睡、行為問題，甚至與老年癡呆癥相關的癥狀出現[23]。苯妥英鈉通過抑制神經元的過度興奮性來控制癲癇發作。它的主要作用是通過阻斷鈉通道，減少神經元的重復放電，從而減少癲癇發作[24]。在使用苯妥英鈉的初期，某些研究顯示它可以減少入睡潛伏期，并輕微增加NREM的比例。這種變化可能對某些患者在治療初期有利，但長期使用時可能會引發其他睡眠問題[21]，會在沒有癲癇發作的情況下會破壞睡眠結構，導致不良后果。而卡馬西平是一種常用于治療癲癇的抗癲癇發作藥物，能夠有效控制多種類型的癲癇發作。同時，它也被用于治療其他疾病，如三叉神經痛和躁郁癥。有文獻指出，卡馬西平可能導致睡眠的宏觀結構和微觀結構發生變化。初始給藥期間對快速動眼期（Rapid eye movemte，REM）睡眠有負面影響，但長期治療不會顯著改變夜間睡眠或增加白天嗜睡[25]。還有一些文獻指出卡馬西平可能會增加癲癇患者的覺醒不穩定性，從而惡化睡眠質量和連續性[26]。有文獻報道，患者在使用丙戊酸鈉后可能會經歷白天過度嗜睡的情況，這可能和該藥物對睡眠結構的影響有關[27]。隨后在另一篇文獻指出，持續服用丙戊酸鈉會導致NREM階段顯著延長、REM顯著縮短、從而睡眠效率顯著降低。進而導致癲癇患者的睡眠結構障礙[28]。老一代苯二氮卓類藥物常用于治療焦慮、失眠及癲癇等多種疾病。這類藥物通過增強γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的作用，抑制中樞神經系統的活動，從而產生鎮靜、抗焦慮和抗癲癇的效果。對于癲癇患者而言，苯二氮卓類藥物在急救時用于控制癲癇發作表現出極高的有效性，尤其是在需要快速干預的情況下[8]。癲癇患者在使用苯二氮卓類藥物后，可能會經歷更頻繁的夜間覺醒和更少的總睡眠時間，這可能會進一步影響癲癇的控制[9，29]。比如氯硝西泮（Clonazepam，CZP），它可以減少睡眠潛伏期和醒來次數，并且還可能通過鎮靜作用導致白天嗜睡[30]。在接受地西泮治療的癲癇患者中，有約25%～33.3%存在著嗜睡癥狀[24]。
2.2 二代抗癲癇發作藥物對睡眠的影響
有研究表明，拉莫三嗪在癲癇患者中的應用可能會改善其睡眠質量，其中與老一代抗癲癇發作藥物相比，拉莫三嗪對睡眠的影響較小，甚至可能有助于減少睡眠障礙的發生[31]。還有可能會導致睡眠結構的改變，患者的慢波睡眠會顯著減少，而第二階段睡眠的比例則有所增加[31]。由此可知拉莫三嗪作為一種抗癲癇發作藥物，對癲癇患者的睡眠質量有著積極的影響。它不僅可以有效控制癲癇發作，還可能改善睡眠結構，減輕睡眠障礙。而奧卡西平藥物對于睡眠的影響結果不一，一些研究發現，奧卡西平可能會對睡眠產生負面的影響，比如在一項橫斷面及縱向實驗中，近11%的奧卡西平患者報告了與睡眠相關的不良反應即表現為每24 h總睡眠持續時間增加[32]；然后又在一項回顧性的研究中，近89%的患者在服用該藥物一周后睡眠障礙得到臨床改善，而在最后一次隨訪時（3～6個月）達到了94%，且無患者報告副作用。其中這些差異可能與患者的基因、基礎疾病或者其他正在使用的藥物有關。而且還有研究報道奧卡西平與其他藥物聯合使用時，可能在控制癲癇發作的同時，對改善部分患者的睡眠質量有著積極作用[33]。托吡酯廣泛用作原發性全身強直陣攣發作或局灶性癲癇發作的成人和兒童（2 ～ 16 歲）的單藥治療或附加治療，其甚至還可以用作預防偏頭痛的治療[34]，表明有著多種適應癥。雖然托吡酯的最常見的副作用通常是輕度至中度，包括嗜睡、頭暈、疲勞、失眠和體重減輕[34]。有研究發現，托吡酯在某些情況下可能不會顯著影響癲癇患者的睡眠。與其他藥物（如拉莫三嗪、佐匹克隆和維加巴特）相比，托吡酯的使用與日間嗜睡的發生率并無顯著關聯[35，36]。加巴噴丁是一種常用于治療癲癇、神經性疼痛和不寧腿綜合征的藥物。其主要作用是通過與電壓依賴性鈣通道的輔助α2δ-1亞單位結合，調節鈣通道的功能。這種結合減少了鈣離子的內流，從而抑制了神經遞質的釋放，降低了神經元的興奮性。這種機制在其抗癲癇和鎮痛作用中都起到了重要作用[37]。根據研究表明，加巴噴丁在改善癲癇患者的睡眠質量方面具有積極作用，比如其可以增加慢波睡眠的比例[38]，其可以對于恢復神經狀況尤為重要；可以有效減少患者在夜間的覺醒次數[38]，從而提高睡眠質量；還可以提高睡眠質量[39]，表示為患者在相同的睡眠時間獲得了更高的睡眠質量。在一個橫斷面和前瞻性的研究中，來評價癲癇患者在使用左乙拉西坦與奧卡西平相比的各種認知、行為和睡眠相關不良反應的測評。其中左乙拉西坦僅表現行為不良等不良反應，而未在睡眠方面表達明顯異常。總體而言，左乙拉西坦在睡眠方面沒有影響[32]。但目前該藥物主要涉及相關實驗過少，而需要對左乙拉西坦對睡眠結構和白天嗜睡的主觀和客觀影響進行大量前瞻性研究，以更好地了解其對睡眠的影響，以改善癲癇患者的生活質量、癲癇發作控制和睡眠障礙[40]。研究表明，唑尼沙胺在治療癲癇的同時，對睡眠質量沒有顯著的負面影響。在一項研究中發現，接受唑尼沙胺治療的癲癇患者在夜間多導睡眠圖測試中，夜間多導睡眠圖變量和匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分發生任何顯著變化。并且治療后平均睡眠潛伏期和 Epworth嗜睡量表評分未改變。這意味著唑尼沙胺可能不會干擾患者的夜間睡眠[41]。
2.3 三代抗癲癇發作藥物對睡眠的影響
吡侖帕奈是一種選擇性非競爭性谷氨酸受體（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體）拮抗劑，能夠通過抑制過度的神經興奮性來幫助控制癲癇發作[42]，而對于癲癇共病睡眠障礙患者的療效則未持有明確態度。有文獻表明，在接受吡侖帕奈作為輔助治療的癲癇患者中，失眠的發生率較低，嚴重程度較輕[43]；其中在難治性癲癇患者的治療中，吡侖帕奈可以改善其患者的睡眠結構，包括增加總睡眠時間、提高睡眠效率和延長深睡眠階段，而不會加重白天的嗜睡感[44]。綜上所述，吡侖帕奈可以控制癲癇發作并且在改善睡眠障礙方面顯示出了一定的療效。然而，需要注意的是，在改善睡眠障礙方面，其實際效果可能因個體差異而異，并且需要更多的研究來進一步驗證。布立西坦的作用機制與其他抗癲癇發作藥物有所不同。它通過與突觸囊泡蛋白2A結合，調節神經遞質的釋放，從而降低神經元的興奮性[45]。在一些研究表明，布立西坦可能對睡眠質量產生積極影響。布立西坦在治療癲癇的同時，能夠改善患者的睡眠結構，減少夜間覺醒的次數，從而提高整體睡眠質量[46，47]。但是在一項隨機對照研究中，約20%使用布立西坦的人群中會出現日間嗜睡等不良反應，可能考慮與藥物副作用有關，則需要在臨床中進行監測[48]。當前該藥物已于今年在我國批準使用，則需要大量的臨床實驗來證明其療效。拉考沙胺是一種新一代抗癲癇發作藥物，已被批準用于部分發作癲癇患者的輔助治療。針對健康受試者使用300 mg/d的拉考沙胺進行的研究顯示，該藥物對主觀和客觀的睡眠參數均未產生負面影響[49]。這表明，拉考沙胺能不會加重癲癇患者的睡眠障礙，反而有可能有助于改善睡眠質量。其他研究方面顯示，拉考沙胺在同時患有抑郁癥、創傷后應激障礙和額顳癲癇的患者中表現出良好的耐受性[50]。氯巴占是一種 1，5-苯二氮卓類藥物，于2011年10月獲得FDA 批準，用于輔助治療 2 歲及以上患者與 Lennox-Gastaut 綜合征 （LGS）相關的癲癇發作[51]。具有抗癲癇和抗焦慮的雙重作用[52]。然而在睡眠方面，部分研究表明，氯巴占可能通過增加總睡眠時間來改善癲癇患者的睡眠質量。這對于那些因癲癇發作而導致睡眠中斷的患者尤其重要[53]。但是其中最常見的副作用之一為嗜睡[54]，即患者在使用氯巴占開始治療時感到嗜睡，這種情況通常在用藥初期或者增減劑量時最為明顯，并可能持續到第二天[50]。
3 神經調控方面
3.1 深部腦刺激
深部腦刺激是一種神經調節技術，通過在大腦特定區域植入電極，向腦內發出電脈沖，其在2018年獲批用作治療癲癇的發作。在記憶鞏固方面，有研究表明在特定的睡眠周期內，深部腦刺激能夠改善記憶鞏固[55]；從該項研究可以得出對于癲癇共病睡眠障礙的患者正有著積極的影響；然而深部腦刺激對于睡眠的影響并不是都呈單一的表現，在一項臨床研究表明，刺激丘腦前核的深腦刺激可能會干擾睡眠，導致睡眠質量下降。這一現象在一些癲癇患者中被觀察到，提示深部腦刺激可能會通過電壓依賴的方式中斷睡眠，從而間接引發日間嗜睡和其他睡眠障礙的產生[56]。在臨床上，更多是藥物治療和深部腦刺激一起使用，從而在優化抗癲癇藥物的使用可以改善患者的睡眠質量，從而降低癲癇發作的風險[57]。
3.2 迷走神經刺激
迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是一種通過電刺激迷走神經來治療耐藥性癲癇的方法。研究表明，長期使用VNS可以有效降低耐藥性癲癇患者的發作頻率[58]。然而，在睡眠障礙治療方面，VNS的效果存在爭議。一些研究發現，VNS可能增加阻塞性睡眠呼吸暫停的發作次數[58，59]，其可能是因為VNS導致上氣道肌肉組織收縮的結果[60]。此外，VNS還可能改變睡眠結構，例如增加深度睡眠的比例并減少REM睡眠的時間[61]。由以上可以得出，VNS在改善癲癇控制方面顯示出良好的效果，但其對睡眠質量和睡眠呼吸暫停的影響需要進一步研究。
4 切除手術
腦切除手術是癲癇外科治療中最常見的一種手術形式，通常涉及去除大腦中特定的致癇灶，以減少或消除癲癇發作。主要適用于局灶性耐藥性癲癇患者。手術切除部位大多數涉及顳葉的內側結構，包括杏仁核、海馬體和內嗅皮層，也可能涉及顳新皮層的切除，胼胝體和大腦半球[62]。其中較為常見的為前顳葉切除術[63]。手術方式分為傳統手術切除致癇灶和微創手術技術，而微創手術技術包括激光間質熱療 、射頻消融術、立體定向放射外科手術以及聚焦超聲[62，64]。傳統腦切除手術可能對癲癇患者的睡眠障礙產生積極影響。研究發現，某些患者在接受左額葉癲癇病灶切除手術后，明顯改善了阻塞性睡眠呼吸暫停的癥狀，并幾乎達到了無癲癇發作的狀態[65，66]。這表明，傳統腦切除手術不僅可以降低癲癇發作的頻率，還可能改善與之相關的睡眠障礙；而微創手術技術雖然可以降低甚至控制癲癇發作的頻率[67]，但是對于睡眠狀況的影響，未見明確的報道[62]。未來則需要大量的臨床研究來探究。
5 其他
生酮療法作為一種針對難治性癲癇的一種有效辦法[68]，其通過限制碳水化合物的攝入，促使身體進入一種稱為酮癥的代謝狀態。在這一狀態下，身體主要依賴脂肪代謝產生的酮體作為能量來源。這種飲食方式已被證明能有效降低難治性癲癇患者的癲癇發作頻率，特別是在藥物治療效果不佳的患者中。并且在共病睡眠障礙方面有著積極的效果。在睡眠質量方面，有研究發現，在生酮飲食療法下，睡眠質量得到明顯的改善[69]。在減少癲癇發作頻率方面，該療法能夠減少睡眠期間的間歇性癲癇放電，這意味著對改善睡眠質量至關重要[70]。而在睡眠焦慮方面，一項針對難治性癲癇兒童的研究發現，經過3個月的酮癥飲食治療，這些兒童的睡眠焦慮得到了顯著改善。這表明，飲食療法不僅可以緩解癲癇癥狀，還可能有助于降低與睡眠相關的焦慮[71]。
6 小結與展望
綜上，癲癇與睡眠障礙的共患病是一個值得關注的重要領域。及時識別和治療這些合并癥對改善患者的生活質量、提高日間警覺性和減少癲癇發作的發生至關重要。醫生應當在臨床實踐中高度重視睡眠障礙的存在，并采取相應的診斷和治療措施，以幫助患者改善睡眠質量，減少癲癇發作的頻率，提高生活質量。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。