新生血管性老年性黃斑變性（nAMD）導致的嚴重視力損害與黃斑新生血管（MNV）的侵襲及視網膜下纖維化（SF）有關。過度的SF可導致視網膜下瘢痕形成，使光感受器、視網膜色素上皮和脈絡膜組織發生不可逆性損害，使得nAMD患者出現永久視力障礙。SF發生機制復雜，涉及組織損傷后修復、炎癥等諸多病理學過程，與之相關的信號通路及細胞因子。目前對于SF的實驗性治療僅針對單個細胞因子的抑制。及時有效抑制MNV的生成及進展，早期識別SF發生的危險因素，對改善nAMD患者的預后至關重要。
引用本文： 李璐希, 張鵬. 新生血管性年齡相關性黃斑變性相關的視網膜下纖維化的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(3): 239-242. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230512-00221 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
年齡相關性黃斑變性（AMD）是一類累及黃斑區的進行性退行性疾病，是導致老年人視力喪失的主要原因[1]。AMD被分為兩種類型：萎縮型和滲出型，后者又被稱為新生血管性AMD（nAMD）。萎縮型AMD以黃斑區光感受器、視網膜色素上皮（RPE）和脈絡膜毛細血管層的緩慢進行性萎縮為特征；nAMD則以黃斑新生血管（MNV）為特征。這類新生的MNV管壁無平滑肌成分，僅由內皮細胞和結構尚不完整的基膜構成，易導致漿液滲漏、出血、基質細胞和炎性細胞浸潤等，從而使患者的中心視力在短時間嚴重受損[2-3]。目前，針對萎縮型AMD尚無有效的治療方法，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物可有效抑制MNV的增生及滲漏，改善患者視功能，減少nAMD所致的致盲率[2]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物是目前nAMD的主流治療方案。研究報道，在10年的觀察期內，接受持續抗VEGF藥物治療的nAMD患者中約四分之一的患者因視網膜下纖維化（SF）而視力喪失[4]，是MNV向纖維血管膜轉化。 SF是MNV自然病程的最終結局，雖然SF可減少滲漏，但過度纖維化可導致視網膜下瘢痕形成，使光感受器、RPE和脈絡膜組織發生不可逆性損害[5]。Cheung等[6]研究報道，未經治療的nAMD患眼其SF的發生率可在隨訪1年內從13.0%增加至37.8%。若nAMD患者已接受抗VEGF藥物治療，其SF在隨訪2年和10年的發生風險仍高達45.0%和41.0%，抗VEGF治療后出現的SF可使患眼視力進一步受損，而AMD患眼光感受器受損程度與SF范圍呈正相關[7]。因此，SF可作為預測nAMD患者最終視力的生物標志物。現就nAMD相關的SF研究進展作一綜述。
1 臨床表現
SF在眼底檢查中被定義為白色或淡黃色物質[8]，與玻璃膜疣、硬滲出物、纖維蛋白、脫血紅蛋白血液無關，并且與頻域光相干斷層掃描（SD-OCT）檢查可見的強反射物質有關。在熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見纖維化的特征是早期弱熒光和晚期熒光染色。檢眼鏡、FFA和偏振敏感OCT（PS-OCT）檢查可見SF，其分為纖維化、非纖維化瘢痕[9]。纖維化瘢痕的特征是凸起的白色或淡黃色組織簇，形狀清晰。檢眼鏡檢查可見實心、非纖維化瘢痕，通常是扁平的、無色素的病變，伴有不同數量的外周深色的色素沉著[10]。持續的抗VEGF藥物治療中，纖維化和非纖維化瘢痕均可發生，在治療2年后nAMD患者中纖維化和非纖維化疤痕發生率分別為24.7%和20.6%[10]。
2 SF相關危險因素
SF的發生與多種危險因素有關。根據發育中的血管位置分為3種MNV亞型。1型MNV又稱為隱匿性脈絡膜新生血管（CNV），脈絡膜血管在RPE下擴張；2型MNV又稱經典CNV，脈絡膜血管增生突破Bruch膜和RPE單層在視網膜下空間擴散；3型MNV又稱視網膜血管瘤增生，起源于視網膜脈管系統，并向后進展到視網膜下空間[11]。MNV復合體的位置在RPE下與視網膜下，其可能對視網膜纖維化發展非常重要。相較于RPE下生長的1型MNV，2型MNV來源于脈絡膜，其突破RPE于視網膜神經上皮下間隙生長。2型MNV對RPE的破壞更為顯著，且MNV組織成分中RPE細胞導致2型MNV更易于纖維化[12]。源于視網膜血管系統的3型MNV繼發SF的發生率較低，這可能與3型MNV患眼內病變多局限于視網膜神經上皮，RPE尚未受損有關[13]。Roberts等[8]報道，PS-OCT檢查可見無SF發展的2型MNV患眼RPE向MNV遷移，經抗VEGF藥物治療的早期2型MNV病變被RPE細胞包裹并轉化為1型MNV，從而減少視網膜外損傷并保留視網膜功能。在繼發于2型或混合型MNV的SF，PS-OCT檢查未見SF區域的連續RPE層。RPE發生上皮-間充質轉換，由轉化生長因子（TGF）-β等信號分子觸發，RPE從典型細胞極性的上皮細胞轉變為間充質細胞，出現細胞外基質（ECM）沉積和SF發育等[14]。
除2型MNV外，光相干斷層掃描（OCT）檢查可見視網膜神經上皮與RPE間的視網膜下強反射物質（SHRM），其為預測nAMD患眼發生SF的重要標志物。SHRM的分子和細胞組成尚不明確，可能為纖維血管組織、出血、脂質、纖維蛋白和免疫細胞的混合物，其在OCT檢查可見相似的反射率[8]。Maruyama-Inoue等[15]，對39例nAMD患者39只眼進行12個月觀察，比較抗VEGF藥物治療前和首次注射后3、6、12個月最佳矯正視力，發現一直持續12個月的SHRM與較差的視力預后相關，而SHRM的邊界更清晰、位置更接近中心凹、范圍越大、厚度更厚者，SF更顯著，其患眼的視力也相應越差。2型MNV病變為SF的主要危險因素，通常在SD-OCT檢查中可見SHRM，并且與FFA檢查中經典滲漏的共定位區域有關[16]。SD-OCT B掃描檢查中兩種類型組織的反射率相似，SHRM和RPE之間的區分通常有挑戰性[16]。PS-OCT檢查可根據雙折射和去偏振特性分割纖維化和RPE。SF形成通常是當nAMD病變變得不那么活躍時，CNV病變的血管成分消退，而纖維成分增加。Willoughby等[17]研究報道，SHRM常見于nAMD患者，通常在抗VEGF藥物治療后持續存在。疾病穩定后期，SHRM高度和寬度越大，視力預后越差。此外，持續存在的視網膜內或視網膜下出血、較大的基線期MNV面積、彌漫性視網膜下積液及囊樣改變、患者血漿中補體C3a、C4a和C5a表達水平較高、CD4+T淋巴細胞比例較高等也與SF的發生有關[18-19]。
3 SF的組織病理學研究
對nAMD患眼內SF組織進行的病理學研究均基于動物實驗或是經抗VEGF藥物治療前獲得的患眼手術切除標本。1998年，Tobe等[20]首次報道激光光凝可誘導小鼠CNV模型，該模型已被廣泛應用于研究CNV生成機制及抗SF。在小鼠CNV模型眼內，電子顯微鏡檢查可見SF出現于CNV生成后期約激光光凝后35 d，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）染色呈陽性[21]。若激光誘導Bruch膜破裂后再向視網膜下注射活化的巨噬細胞可加速CNV生成及其纖維化進程。在巨噬細胞注射后7 d，明顯可見主要由α-SMA和膠原組成的視網膜下纖維組織，而其中內皮細胞、RPE細胞等數量較少[22]。
人眼CNV由不同類型的細胞組成，如RPE細胞、血管內皮細胞、膠質細胞、小膠質細胞、巨噬細胞、周細胞、成纖維細胞和肌成纖維細胞。在CNV的中心位置，炎性細胞、小膠質細胞、血源性巨噬細胞、成纖維細胞相互作用，形成由骨橋蛋白（OPN）（分泌性磷酸化蛋白1、分泌性焦磷酸蛋白）、纖維連接蛋白、膠原和層粘連蛋白等ECM組成的致密纖維組織。在隨后的瘢痕化過程中，CNV組織內的有形細胞成分凋亡增多、數量減少，逐步轉變為以結締組織為主的瘢痕[22-23]。
4 SF的發生機制
與其他纖維增生性疾病類似，nAMD患眼中的SF是慢性組織損傷的結果，涉及細胞損傷、炎癥、細胞增殖、ECM降解、組織重塑等過程，而MNV是SF發生的先決條件[3, 24]。由脈絡膜內皮細胞增殖形成的MNV經Bruch膜長入視網膜下間隙。這類新生血管及其滲液可導致周圍組織慢性損傷及釋放大量炎性介質[24]。
而免疫細胞和肌成纖維細胞的聚集、激活、增殖以及ECM沉積和重塑是組織纖維性修復的重要特征[25]。在血管纖維化轉變過程中，RPE細胞、內皮細胞和巨噬細胞發生凋亡，導致病變內的纖維組織逐漸占主導地位。此時，分泌VEGF的細胞如轉分化RPE細胞選擇性凋亡，可進一步加劇MNV的消退。盡管病理性CNV的失活和纖維化是理想的結局，但隨之而來的過度瘢痕化常導致視網膜組織損傷加劇[25]。
炎癥反應尤其是固有免疫細胞的浸潤和激活與nAMD的發生和進展密切相關。髓樣細胞如血源性巨噬細胞和組織駐留的視網膜小膠質細胞可感知外源性和內源性相關危險因子，并遷移至CNV部位，引發劇烈的炎性損傷[26-27]。此外，髓樣細胞可通過分泌促炎和促纖維化介質刺激基質細胞增殖和分化，并通過分泌化學引誘劑加劇免疫細胞募集。根據不同的病變階段，髓樣細胞可能發揮雙重作用，即參與免疫細胞募集和繼發組織損傷，并促進瘢痕形成。髓樣細胞有抗炎表型，可清除細胞和髓鞘碎片、降解瘢痕組織及在病變后期產生神經營養因子以促進組織重塑和修復[28]。常駐小膠質細胞可在人眼和小鼠眼中CNV部位表達基質細胞蛋白OPN以形成膠質細胞屏障。而在缺血性或創傷性腦損傷后，髓樣細胞表達的OPN與星形膠質細胞上的整合素αVβ3結合，促使膠質細胞屏障形成。在病灶中央，小膠質細胞通過表達白細胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子，促進炎癥反應、中樞神經系統纖維化[22, 25]。
研究證實，激活的小膠質細胞表達的IL-6是促進SF的關鍵介質，對IL-6和相應的信號通路的靶向抑制不僅可以治療MNV，也是SF的潛在治療方案。激活的巨噬細胞可分泌抗炎和促纖維化因子，如巨噬細胞彈性蛋白酶（基質金屬肽酶12）、TGF-β1、血小板衍生生長因子（PDGF）及結蹄組織生長因子（CTGF）等，繼而促使肌成纖維細胞積聚和ECM沉積[29-30]。因此，小膠質細胞等髓樣細胞在SF發生及進展過程中的作用機制復雜，既具有保護性，也具有損傷性，其確切的調控機制仍有待進一步研究，而對髓樣細胞的靶向調節也可用于nAMD的治療[31]。
5 治療
迄今為止，尚無SF的有效治療藥物。雖然抗VEGF藥物可抑制MNV生成及減輕血管通透性，繼而減少免疫細胞的浸潤及炎癥反應程度，但抗VEGF藥物治療不能逆轉SF的進展[9]。
雖然2型MNV較1型、3型MNV發生SF的風險更高，但及時接受抗VEGF藥物治療有助于減小MNV基底面積、減少因MNV導致的周圍組織損傷，可在一定程度上減輕SF的程度[32]。
SF的發生機制復雜，在抗纖維化藥物的開發過程中，可以利用的分子介質和途徑較多，所涉及的細胞因子、趨化因子和Toll樣受體拮抗劑、血管生成抑制劑、TGF-β信號調節劑、免疫細胞調節劑、相應的干細胞/祖細胞移植策略等均可用于不同階段SF的治療。Jaffe等[33]研究報道，抗PDGF和抗VEGF藥物聯合治療對于提高nAMD患者視力、減少SF的發生和進展較抗VEGF藥物單一治療更有效。Zhang等[34]向激光誘導的小鼠CNV模型眼內注射胎盤生長因子抗體，小鼠的SF面積相較健康對照組減小、α-SMA表達水平下調。由于TGF-β信號通路介導的ECM在SF過程中起重要作用，而Caveolin-1調節TGF-β信號通路，敲除Caveolin-1基因被證實可減少激光誘導小鼠CNV模型眼SF程度[34-35]。Daftarian等[36]研究報道，向小鼠CNV模型眼內注射CTGF抗體，電子顯微鏡可見SF被明顯抑制。
盡管靶向抑制TGF-β、PDGF等細胞因子為SF的治療帶來希望，但纖維化過程涉及的信號通路及病理生理學機制極其復雜。盡管如此，對ECM分子的日益了解有助于確定新的抗纖維化治療靶點。此外，對斑馬魚ECM成分和瘢痕形成機制進行的研究有助于篩選促進修復的靶點，如分泌性糖蛋白Wnt/β-連環蛋白信號通路可調控瘢痕基質中膠原Ⅻ的差異表達，因此，Wnt/β-連環蛋白途徑和膠原Ⅻ可作為調控nAMD病灶處ECM的靶點[37]。此外，抑制上皮間充質轉化或對涉及成纖維細胞、膠質細胞及免疫細胞的慢性炎癥的調控也可有效減少纖維化[27]。
6 小結與展望
盡管玻璃體腔注射抗VEGF藥物可有效抑制MNV的生成及其繼發的出血、水腫及炎癥反應等病理損害，但與MNV相關的視網膜纖維化仍是導致nAMD患者中心視力永久障礙的主要原因[1]。SF發生機制復雜，涉及組織損傷后修復、炎癥等諸多病理學過程，其組織成分涉及肌成纖維細胞、RPE細胞、周細胞、內皮細胞、膠質細胞、免疫細胞和ECM等，與之相關的信號通路及細胞因子復雜[25, 36]。目前對于SF的實驗性治療僅針對TGF-β、PDGF等單個細胞因子的抑制。而未來對間充質細胞轉分化的抑制或對成纖維細胞、膠質細胞和免疫細胞在慢性炎癥過程中的調控可能成為SF的治療策略。而蛋白質組學、單細胞RNA測序以及基因組學、轉錄組學等研究方法也將用于SF的發病機制及治療的研究[38]。及時有效抑制MNV的生成及進展，早期識別SF發生的危險因素，對改善nAMD患者的預后至關重要。
年齡相關性黃斑變性（AMD）是一類累及黃斑區的進行性退行性疾病，是導致老年人視力喪失的主要原因[1]。AMD被分為兩種類型：萎縮型和滲出型，后者又被稱為新生血管性AMD（nAMD）。萎縮型AMD以黃斑區光感受器、視網膜色素上皮（RPE）和脈絡膜毛細血管層的緩慢進行性萎縮為特征；nAMD則以黃斑新生血管（MNV）為特征。這類新生的MNV管壁無平滑肌成分，僅由內皮細胞和結構尚不完整的基膜構成，易導致漿液滲漏、出血、基質細胞和炎性細胞浸潤等，從而使患者的中心視力在短時間嚴重受損[2-3]。目前，針對萎縮型AMD尚無有效的治療方法，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物可有效抑制MNV的增生及滲漏，改善患者視功能，減少nAMD所致的致盲率[2]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物是目前nAMD的主流治療方案。研究報道，在10年的觀察期內，接受持續抗VEGF藥物治療的nAMD患者中約四分之一的患者因視網膜下纖維化（SF）而視力喪失[4]，是MNV向纖維血管膜轉化。 SF是MNV自然病程的最終結局，雖然SF可減少滲漏，但過度纖維化可導致視網膜下瘢痕形成，使光感受器、RPE和脈絡膜組織發生不可逆性損害[5]。Cheung等[6]研究報道，未經治療的nAMD患眼其SF的發生率可在隨訪1年內從13.0%增加至37.8%。若nAMD患者已接受抗VEGF藥物治療，其SF在隨訪2年和10年的發生風險仍高達45.0%和41.0%，抗VEGF治療后出現的SF可使患眼視力進一步受損，而AMD患眼光感受器受損程度與SF范圍呈正相關[7]。因此，SF可作為預測nAMD患者最終視力的生物標志物。現就nAMD相關的SF研究進展作一綜述。
1 臨床表現
SF在眼底檢查中被定義為白色或淡黃色物質[8]，與玻璃膜疣、硬滲出物、纖維蛋白、脫血紅蛋白血液無關，并且與頻域光相干斷層掃描（SD-OCT）檢查可見的強反射物質有關。在熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見纖維化的特征是早期弱熒光和晚期熒光染色。檢眼鏡、FFA和偏振敏感OCT（PS-OCT）檢查可見SF，其分為纖維化、非纖維化瘢痕[9]。纖維化瘢痕的特征是凸起的白色或淡黃色組織簇，形狀清晰。檢眼鏡檢查可見實心、非纖維化瘢痕，通常是扁平的、無色素的病變，伴有不同數量的外周深色的色素沉著[10]。持續的抗VEGF藥物治療中，纖維化和非纖維化瘢痕均可發生，在治療2年后nAMD患者中纖維化和非纖維化疤痕發生率分別為24.7%和20.6%[10]。
2 SF相關危險因素
SF的發生與多種危險因素有關。根據發育中的血管位置分為3種MNV亞型。1型MNV又稱為隱匿性脈絡膜新生血管（CNV），脈絡膜血管在RPE下擴張；2型MNV又稱經典CNV，脈絡膜血管增生突破Bruch膜和RPE單層在視網膜下空間擴散；3型MNV又稱視網膜血管瘤增生，起源于視網膜脈管系統，并向后進展到視網膜下空間[11]。MNV復合體的位置在RPE下與視網膜下，其可能對視網膜纖維化發展非常重要。相較于RPE下生長的1型MNV，2型MNV來源于脈絡膜，其突破RPE于視網膜神經上皮下間隙生長。2型MNV對RPE的破壞更為顯著，且MNV組織成分中RPE細胞導致2型MNV更易于纖維化[12]。源于視網膜血管系統的3型MNV繼發SF的發生率較低，這可能與3型MNV患眼內病變多局限于視網膜神經上皮，RPE尚未受損有關[13]。Roberts等[8]報道，PS-OCT檢查可見無SF發展的2型MNV患眼RPE向MNV遷移，經抗VEGF藥物治療的早期2型MNV病變被RPE細胞包裹并轉化為1型MNV，從而減少視網膜外損傷并保留視網膜功能。在繼發于2型或混合型MNV的SF，PS-OCT檢查未見SF區域的連續RPE層。RPE發生上皮-間充質轉換，由轉化生長因子（TGF）-β等信號分子觸發，RPE從典型細胞極性的上皮細胞轉變為間充質細胞，出現細胞外基質（ECM）沉積和SF發育等[14]。
除2型MNV外，光相干斷層掃描（OCT）檢查可見視網膜神經上皮與RPE間的視網膜下強反射物質（SHRM），其為預測nAMD患眼發生SF的重要標志物。SHRM的分子和細胞組成尚不明確，可能為纖維血管組織、出血、脂質、纖維蛋白和免疫細胞的混合物，其在OCT檢查可見相似的反射率[8]。Maruyama-Inoue等[15]，對39例nAMD患者39只眼進行12個月觀察，比較抗VEGF藥物治療前和首次注射后3、6、12個月最佳矯正視力，發現一直持續12個月的SHRM與較差的視力預后相關，而SHRM的邊界更清晰、位置更接近中心凹、范圍越大、厚度更厚者，SF更顯著，其患眼的視力也相應越差。2型MNV病變為SF的主要危險因素，通常在SD-OCT檢查中可見SHRM，并且與FFA檢查中經典滲漏的共定位區域有關[16]。SD-OCT B掃描檢查中兩種類型組織的反射率相似，SHRM和RPE之間的區分通常有挑戰性[16]。PS-OCT檢查可根據雙折射和去偏振特性分割纖維化和RPE。SF形成通常是當nAMD病變變得不那么活躍時，CNV病變的血管成分消退，而纖維成分增加。Willoughby等[17]研究報道，SHRM常見于nAMD患者，通常在抗VEGF藥物治療后持續存在。疾病穩定后期，SHRM高度和寬度越大，視力預后越差。此外，持續存在的視網膜內或視網膜下出血、較大的基線期MNV面積、彌漫性視網膜下積液及囊樣改變、患者血漿中補體C3a、C4a和C5a表達水平較高、CD4+T淋巴細胞比例較高等也與SF的發生有關[18-19]。
3 SF的組織病理學研究
對nAMD患眼內SF組織進行的病理學研究均基于動物實驗或是經抗VEGF藥物治療前獲得的患眼手術切除標本。1998年，Tobe等[20]首次報道激光光凝可誘導小鼠CNV模型，該模型已被廣泛應用于研究CNV生成機制及抗SF。在小鼠CNV模型眼內，電子顯微鏡檢查可見SF出現于CNV生成后期約激光光凝后35 d，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）染色呈陽性[21]。若激光誘導Bruch膜破裂后再向視網膜下注射活化的巨噬細胞可加速CNV生成及其纖維化進程。在巨噬細胞注射后7 d，明顯可見主要由α-SMA和膠原組成的視網膜下纖維組織，而其中內皮細胞、RPE細胞等數量較少[22]。
人眼CNV由不同類型的細胞組成，如RPE細胞、血管內皮細胞、膠質細胞、小膠質細胞、巨噬細胞、周細胞、成纖維細胞和肌成纖維細胞。在CNV的中心位置，炎性細胞、小膠質細胞、血源性巨噬細胞、成纖維細胞相互作用，形成由骨橋蛋白（OPN）（分泌性磷酸化蛋白1、分泌性焦磷酸蛋白）、纖維連接蛋白、膠原和層粘連蛋白等ECM組成的致密纖維組織。在隨后的瘢痕化過程中，CNV組織內的有形細胞成分凋亡增多、數量減少，逐步轉變為以結締組織為主的瘢痕[22-23]。
4 SF的發生機制
與其他纖維增生性疾病類似，nAMD患眼中的SF是慢性組織損傷的結果，涉及細胞損傷、炎癥、細胞增殖、ECM降解、組織重塑等過程，而MNV是SF發生的先決條件[3, 24]。由脈絡膜內皮細胞增殖形成的MNV經Bruch膜長入視網膜下間隙。這類新生血管及其滲液可導致周圍組織慢性損傷及釋放大量炎性介質[24]。
而免疫細胞和肌成纖維細胞的聚集、激活、增殖以及ECM沉積和重塑是組織纖維性修復的重要特征[25]。在血管纖維化轉變過程中，RPE細胞、內皮細胞和巨噬細胞發生凋亡，導致病變內的纖維組織逐漸占主導地位。此時，分泌VEGF的細胞如轉分化RPE細胞選擇性凋亡，可進一步加劇MNV的消退。盡管病理性CNV的失活和纖維化是理想的結局，但隨之而來的過度瘢痕化常導致視網膜組織損傷加劇[25]。
炎癥反應尤其是固有免疫細胞的浸潤和激活與nAMD的發生和進展密切相關。髓樣細胞如血源性巨噬細胞和組織駐留的視網膜小膠質細胞可感知外源性和內源性相關危險因子，并遷移至CNV部位，引發劇烈的炎性損傷[26-27]。此外，髓樣細胞可通過分泌促炎和促纖維化介質刺激基質細胞增殖和分化，并通過分泌化學引誘劑加劇免疫細胞募集。根據不同的病變階段，髓樣細胞可能發揮雙重作用，即參與免疫細胞募集和繼發組織損傷，并促進瘢痕形成。髓樣細胞有抗炎表型，可清除細胞和髓鞘碎片、降解瘢痕組織及在病變后期產生神經營養因子以促進組織重塑和修復[28]。常駐小膠質細胞可在人眼和小鼠眼中CNV部位表達基質細胞蛋白OPN以形成膠質細胞屏障。而在缺血性或創傷性腦損傷后，髓樣細胞表達的OPN與星形膠質細胞上的整合素αVβ3結合，促使膠質細胞屏障形成。在病灶中央，小膠質細胞通過表達白細胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子，促進炎癥反應、中樞神經系統纖維化[22, 25]。
研究證實，激活的小膠質細胞表達的IL-6是促進SF的關鍵介質，對IL-6和相應的信號通路的靶向抑制不僅可以治療MNV，也是SF的潛在治療方案。激活的巨噬細胞可分泌抗炎和促纖維化因子，如巨噬細胞彈性蛋白酶（基質金屬肽酶12）、TGF-β1、血小板衍生生長因子（PDGF）及結蹄組織生長因子（CTGF）等，繼而促使肌成纖維細胞積聚和ECM沉積[29-30]。因此，小膠質細胞等髓樣細胞在SF發生及進展過程中的作用機制復雜，既具有保護性，也具有損傷性，其確切的調控機制仍有待進一步研究，而對髓樣細胞的靶向調節也可用于nAMD的治療[31]。
5 治療
迄今為止，尚無SF的有效治療藥物。雖然抗VEGF藥物可抑制MNV生成及減輕血管通透性，繼而減少免疫細胞的浸潤及炎癥反應程度，但抗VEGF藥物治療不能逆轉SF的進展[9]。
雖然2型MNV較1型、3型MNV發生SF的風險更高，但及時接受抗VEGF藥物治療有助于減小MNV基底面積、減少因MNV導致的周圍組織損傷，可在一定程度上減輕SF的程度[32]。
SF的發生機制復雜，在抗纖維化藥物的開發過程中，可以利用的分子介質和途徑較多，所涉及的細胞因子、趨化因子和Toll樣受體拮抗劑、血管生成抑制劑、TGF-β信號調節劑、免疫細胞調節劑、相應的干細胞/祖細胞移植策略等均可用于不同階段SF的治療。Jaffe等[33]研究報道，抗PDGF和抗VEGF藥物聯合治療對于提高nAMD患者視力、減少SF的發生和進展較抗VEGF藥物單一治療更有效。Zhang等[34]向激光誘導的小鼠CNV模型眼內注射胎盤生長因子抗體，小鼠的SF面積相較健康對照組減小、α-SMA表達水平下調。由于TGF-β信號通路介導的ECM在SF過程中起重要作用，而Caveolin-1調節TGF-β信號通路，敲除Caveolin-1基因被證實可減少激光誘導小鼠CNV模型眼SF程度[34-35]。Daftarian等[36]研究報道，向小鼠CNV模型眼內注射CTGF抗體，電子顯微鏡可見SF被明顯抑制。
盡管靶向抑制TGF-β、PDGF等細胞因子為SF的治療帶來希望，但纖維化過程涉及的信號通路及病理生理學機制極其復雜。盡管如此，對ECM分子的日益了解有助于確定新的抗纖維化治療靶點。此外，對斑馬魚ECM成分和瘢痕形成機制進行的研究有助于篩選促進修復的靶點，如分泌性糖蛋白Wnt/β-連環蛋白信號通路可調控瘢痕基質中膠原Ⅻ的差異表達，因此，Wnt/β-連環蛋白途徑和膠原Ⅻ可作為調控nAMD病灶處ECM的靶點[37]。此外，抑制上皮間充質轉化或對涉及成纖維細胞、膠質細胞及免疫細胞的慢性炎癥的調控也可有效減少纖維化[27]。
6 小結與展望
盡管玻璃體腔注射抗VEGF藥物可有效抑制MNV的生成及其繼發的出血、水腫及炎癥反應等病理損害，但與MNV相關的視網膜纖維化仍是導致nAMD患者中心視力永久障礙的主要原因[1]。SF發生機制復雜，涉及組織損傷后修復、炎癥等諸多病理學過程，其組織成分涉及肌成纖維細胞、RPE細胞、周細胞、內皮細胞、膠質細胞、免疫細胞和ECM等，與之相關的信號通路及細胞因子復雜[25, 36]。目前對于SF的實驗性治療僅針對TGF-β、PDGF等單個細胞因子的抑制。而未來對間充質細胞轉分化的抑制或對成纖維細胞、膠質細胞和免疫細胞在慢性炎癥過程中的調控可能成為SF的治療策略。而蛋白質組學、單細胞RNA測序以及基因組學、轉錄組學等研究方法也將用于SF的發病機制及治療的研究[38]。及時有效抑制MNV的生成及進展，早期識別SF發生的危險因素，對改善nAMD患者的預后至關重要。