引用本文： 左華欣, 周曉芳, 任曉暾, 施維, 李莉, 余繼鋒, 彭春霞. 43例中國兒童Ⅰ型唾液酸沉積癥眼部與神經系統表現相關性的meta分析. 中華眼底病雜志, 2024, 40(1): 52-57. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231007-00404 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
唾液酸沉積癥（SD）是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，主要是由于NEU1基因突變引起唾液酸酶缺失，從而使過度的唾液酸寡糖在細胞內異常蓄積所致[1-2]。根據起病年齡和嚴重程度不同，SD可分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型SD又稱眼底“櫻桃紅斑”（CS）肌陣攣綜合征，多于10～30歲起病，主要表現為進行性肌陣攣、共濟失調、視力下降、黃斑CS等。Ⅱ型SD多于出生時即發病，常在1歲內死亡[3-4]。Ⅰ型SD發病早期中樞神經性系統癥狀缺少特異性，常常誤診或漏診。眼底CS發生率高且具有特異性，可能是診斷的重要體征。由于SD發病率極低，難以進行大樣本流行病學研究。因此，我們采用系統評價方法，對中國兒童SD眼部表現及神經系統表現進行整理，分析其發病的人口學特征以及眼部CS對SD診斷的價值，并對眼底CS與神經系統損傷嚴重性進行meta分析，以期為該病臨床診斷及研究提供指導。現將結果報道如下。
1 資料和方法
1.1 文獻來源和檢索策略
以“中國”、“唾液酸沉積癥”、“Sialidosis”、“Sialidoses”、“China”為中英文檢索詞，在中國知網、萬方科技期刊全文數據庫、美國國立醫學圖書館醫學數據庫PubMed進行檢索。檢索時間為建庫至2023年5月。
1.2 納入、排除標準
納入標準：（1）研究對象符合SD診斷標準[5-6]：依據致病基因遺傳學檢測結果，并結合肌陣攣、共濟失調、癲癇等典型臨床癥狀及中樞神經系統影像學檢查確診；（2）病例均來自中國，且資料完整，具有詳細的眼底描述。排除標準：不符合上述要求或病例來自其他國家、發病年齡＞18歲，或伴有其他原發性眼部疾病或手術史。
1.3 數據處理
提取以下信息：（1）作者姓名；（2）出版年份；（3）例數；（4）平均年齡；（5）眼部臨床表現包括視力下降、視神經萎縮、眼底CS、眼部其他表現；（6）神經系統包括肌陣攣、共濟失調、癲癇；（7）光相干斷層掃描（OCT）、視覺誘發電位（VEP）、視野、顱腦核磁共振成像（MRI）、腦電圖、肌電圖異常表現，有以上異常表現記錄為陽性，反之記錄為陰性；病例或文獻中未記錄為零（不參與發生率計算）。記錄不同神經系統表現（肌陣攣、共濟失調及癲癇）和患兒眼底檢查有（+）無（?）CS表現，并據此分為有CS+組、CS?組。對比分析眼底CS發生與神經系統表現的相關性。
1.4 質量評價
根據澳大利亞循證衛生保健中心（JBI）質量評價量表[7-8]對文獻質量進行評價。其中，病例報告質量評價工具包括8個條目，病例系列研究質量評價工具包括10個條目，均采用“是”、“否”、“不清楚”及“不適用”作答。若答案為“是”，該項得分為1分；若答案為“否”、“不清楚”或“不適用”，則該項得0分。共計12分。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件行統計學分析。無法行meta分析的個案病例，進行匯總描述。CS+組和CS?組存在例數計算相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）。對納入研究進行異質性檢驗，若P≥0.1或I2＜50%，則納入的各研究無異質性，數據分析采用固定效應模型；反之則采用隨機效應模型。
2 結果
根據檢索策略初步檢索到相關文獻68篇，經過閱讀標題和摘要排除與本研究內容無關或重復文獻40篇；經全文閱讀后，排除信息不完整或信息不符文獻7篇，綜述性文獻4篇。最終納入17篇文獻[9-25]進行分析，其中中文、英文文獻分別為7、10篇，JBI質量評分5～10分（表1）。
表1
兒童Ⅰ型SD患者人口學特征及臨床表現
17篇文獻共計43例。其中，男性28例，女性15例；發病年齡5～18歲，中位數12歲。眼部表現為視力下降、眼底CS、視神經萎縮分別為37（90.2%，37/41；無記錄2例）、 24（55.8%，24/43）、7（70.0%，7/10；無記錄33例）例，伴眼球震顫、晶狀體點狀混濁分別為4、7例；OCT、VEP、視野檢查異常分別為12（80.0%，12/15；無記錄28例）、21（91.3%，21/23；無記錄20例）、10（66.7%，10/15；無記錄28例）例。神經系統表現為肌陣攣、共濟失調、癲癇分別為42（97.7%，42/43）、39（95.1%，39/41；無記錄2例）、32（91.4%，32/35；無記錄8例）例；顱腦MRI、腦電圖、肌電圖檢查異常分別為13（52.0%，13/25；無記錄18例）、9（60%，9/15；無記錄28例）、4（50.0%，4/8；無記錄35例）例。CS+組、CS?組分別為24（55.8%，24/43）、19（44.2%，19/43）例（表1）。
CS+組24例患者中，男性15例，女性9例；發病年齡12（10.0～14.0）歲，中位數12歲。CS?組19例患者中，男性13例，女性6例；發病年齡13（9.5～15.0）歲，中位數13歲。CS+組、CS?組肌陣攣者分別為24（100.0%，24/24）、18（94.7%，18/19）例；共濟失調者分別為23（95.8%，23/24）、16（94.1%，16/17）例；癲癇者分別為20（100.0%，20/20）、12（80.0%，12/15）例。CS+組癲癇發生率較CS?組明顯增高（表2）。
表2
兒童Ⅰ型SD患者伴或不伴CS者神經系統異常發生率比較
17篇文獻中，5篇文獻同時納入CS+、CS?患兒共計24例。固定效應模型分析結果顯示，CS+組、CS?組患兒肌陣攣或共濟失調（RR=1.13，95%CI 0.79～1.63，P=0.49）、癲癇（RR=1.13，95%CI 0.84～2.06，P=0.24）發生率比較，差異均無統計學意義。各研究間無異質性（肌陣攣或共濟失調為I2=0%，P=0.82；癲癇為I2=0%，P=0.75）（表3）。
表3
兒童Ⅰ型SD患者不同神經系統癥狀與發生眼底CS的meta分析結果
3 討論
SD是一種罕見的神經代謝類疾病。根據發病年齡和臨床癥狀分為兩型，Ⅰ型發病年齡多在10歲之后[26]。最常見臨床表現為肌陣攣、癲癇發作、共濟失調，但顱腦MRI異常相對少見，因缺乏特異性常常造成誤診或漏診[11]；患兒早期可因視力下降就診于眼科，既往報道發生率達68.4%[2]。Ⅱ型患兒出生時已發病，表現為面部粗糙、肝膽脾腫大、骨骼異常、脊柱畸形及嚴重發育遲緩，通常在1歲內死亡[3-4]。目前臨床尚無有效治療方法，多以對癥治療為主，如氯硝西泮、左乙拉西坦等治療癲癇癥狀[13]。酶的替代治療、骨髓移植、干細胞移植及基因治療均在試驗階段[26]。特別是NEU1G227R- 和NEU1V275A/R347Q-基因突變導致的自噬體-溶酶體缺陷通路的研究，可能為SD的治療提供新的藥物靶點[4]。
本組43例Ⅰ型SD患兒均經基因檢查確診，男性多發，發病年齡5～18歲，中位數12歲。97.7%、95.1%、91.4%的患兒分別表現為肌陣攣、共濟失調、癲癇發作；52.0%的患兒顱腦MRI異常，90.2%、55.8%的患兒分別伴有視力下降、眼底CS。Fan等[11]分析46例來自18項研究的SD患者，發病年齡（15.5±5.5）歲，最常見癥狀為肌陣攣（100.0%）、共濟失調（88.3%）、癲癇（72.5%）、眼底CS（48.9%），與本研究結果近似。呂瑞娟等[27]納入77例全球范圍內發表的Ⅰ型SD患者數據，發病年齡（10.8±2.7）歲，最常見癥狀為肌陣攣（96.0%），其次是共濟失調（94.3%）和視力模糊（67.2%），眼底CS發生率為54.2%。與本研究比較，其發病年齡更低，可能與人群不同或地區醫療條件差確診年齡晚有關；與以上研究比較，本組患兒視力受損比例較低，可能是由于研究人群不同基因突變位點不同或對視力受損的評價標準不同所致。
眼底CS是Ⅰ型SD的眼部特征性表現，但也可出現在Ⅱ型中[18]。CS發生機制可能是唾液酸化代謝產物沉積在中心凹周圍區域的神經節細胞層中，導致中心凹周圍神經節細胞透明度下降而呈現白色外觀，中心凹缺乏細胞層而透出脈絡膜紅色，在白色背景下呈“櫻桃紅”改變[18]。眼底CS這一特殊表現在臨床上非常有辨識度和特異性，本研究與既往研究結果其發生率均在50%以上[5]。發病早的患者更容易出現眼底CS[1]，隨著病程進展也可能在病程中消失[28]，或在發病后20年[29]或視力損傷后近17年才出現[10]。另外，眼底CS還見于神經節苷脂沉積癥、神經元蠟樣脂褐質沉積癥、A型尼曼-匹克病、戈謝病、黏多糖病等。但這些疾病均有各自特點，臨床上較容易鑒別[30-31]。這提示，眼底CS對臨床診斷SD具有較高價值，是確診SD的重要線索。
陣發性肌陣攣、共濟失調、癲癇發作是進行性神經系統損傷惡化的臨床表現。本研究發現伴有眼底CS的患兒其肌陣攣、共濟失調和癲癇發生率較不伴CS的患兒高，尤其是癲癇最為明顯。盡管meta分析5篇文獻的結果顯示，眼底CS發生與上述神經系統癥狀無相關性，但可能的原因是樣本量較少所致。黃斑部神經節細胞密度相對較高，參與中樞系統的視覺信息傳遞。OCT提示SD伴眼底CS的患者其黃斑有唾液酸沉積在神經節細胞層[21]，進一步加重神經節細胞損傷和丟失。既往文獻報道，伴有癲癇的SD患者腦電圖常出現多棘波和多棘-慢波，頭顱MRI顯示大腦皮質萎縮或小腦萎縮[15-16, 24]。Lu等[15]發現Ⅰ型SD患者顱腦后部皮質受損最嚴重位于枕葉和顳葉。作者認為Ⅰ型SD患者出現大腦微結構損傷，最初發生在后部視覺區域，隨病情加重向更廣泛大腦功能區域擴展。癲癇發作可能提示病變范圍增加或病情加重。因此，眼底CS的出現，可能是神經系統損傷嚴重的表現。
由于兒童SD極為罕見，多數文獻僅為個案報道，本研究僅對5篇文獻進行meta分析，可能存在一定選擇偏倚，且并非所有報道的患兒都能提供完整的臨床資料，可能對結論造成一定影響。因此，期待未來納入更多樣本對照資料以驗證本研究結論。
唾液酸沉積癥（SD）是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，主要是由于NEU1基因突變引起唾液酸酶缺失，從而使過度的唾液酸寡糖在細胞內異常蓄積所致[1-2]。根據起病年齡和嚴重程度不同，SD可分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型SD又稱眼底“櫻桃紅斑”（CS）肌陣攣綜合征，多于10～30歲起病，主要表現為進行性肌陣攣、共濟失調、視力下降、黃斑CS等。Ⅱ型SD多于出生時即發病，常在1歲內死亡[3-4]。Ⅰ型SD發病早期中樞神經性系統癥狀缺少特異性，常常誤診或漏診。眼底CS發生率高且具有特異性，可能是診斷的重要體征。由于SD發病率極低，難以進行大樣本流行病學研究。因此，我們采用系統評價方法，對中國兒童SD眼部表現及神經系統表現進行整理，分析其發病的人口學特征以及眼部CS對SD診斷的價值，并對眼底CS與神經系統損傷嚴重性進行meta分析，以期為該病臨床診斷及研究提供指導。現將結果報道如下。
1 資料和方法
1.1 文獻來源和檢索策略
以“中國”、“唾液酸沉積癥”、“Sialidosis”、“Sialidoses”、“China”為中英文檢索詞，在中國知網、萬方科技期刊全文數據庫、美國國立醫學圖書館醫學數據庫PubMed進行檢索。檢索時間為建庫至2023年5月。
1.2 納入、排除標準
納入標準：（1）研究對象符合SD診斷標準[5-6]：依據致病基因遺傳學檢測結果，并結合肌陣攣、共濟失調、癲癇等典型臨床癥狀及中樞神經系統影像學檢查確診；（2）病例均來自中國，且資料完整，具有詳細的眼底描述。排除標準：不符合上述要求或病例來自其他國家、發病年齡＞18歲，或伴有其他原發性眼部疾病或手術史。
1.3 數據處理
提取以下信息：（1）作者姓名；（2）出版年份；（3）例數；（4）平均年齡；（5）眼部臨床表現包括視力下降、視神經萎縮、眼底CS、眼部其他表現；（6）神經系統包括肌陣攣、共濟失調、癲癇；（7）光相干斷層掃描（OCT）、視覺誘發電位（VEP）、視野、顱腦核磁共振成像（MRI）、腦電圖、肌電圖異常表現，有以上異常表現記錄為陽性，反之記錄為陰性；病例或文獻中未記錄為零（不參與發生率計算）。記錄不同神經系統表現（肌陣攣、共濟失調及癲癇）和患兒眼底檢查有（+）無（?）CS表現，并據此分為有CS+組、CS?組。對比分析眼底CS發生與神經系統表現的相關性。
1.4 質量評價
根據澳大利亞循證衛生保健中心（JBI）質量評價量表[7-8]對文獻質量進行評價。其中，病例報告質量評價工具包括8個條目，病例系列研究質量評價工具包括10個條目，均采用“是”、“否”、“不清楚”及“不適用”作答。若答案為“是”，該項得分為1分；若答案為“否”、“不清楚”或“不適用”，則該項得0分。共計12分。
1.5 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件行統計學分析。無法行meta分析的個案病例，進行匯總描述。CS+組和CS?組存在例數計算相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）。對納入研究進行異質性檢驗，若P≥0.1或I2＜50%，則納入的各研究無異質性，數據分析采用固定效應模型；反之則采用隨機效應模型。
2 結果
根據檢索策略初步檢索到相關文獻68篇，經過閱讀標題和摘要排除與本研究內容無關或重復文獻40篇；經全文閱讀后，排除信息不完整或信息不符文獻7篇，綜述性文獻4篇。最終納入17篇文獻[9-25]進行分析，其中中文、英文文獻分別為7、10篇，JBI質量評分5～10分（表1）。
表1
兒童Ⅰ型SD患者人口學特征及臨床表現
17篇文獻共計43例。其中，男性28例，女性15例；發病年齡5～18歲，中位數12歲。眼部表現為視力下降、眼底CS、視神經萎縮分別為37（90.2%，37/41；無記錄2例）、 24（55.8%，24/43）、7（70.0%，7/10；無記錄33例）例，伴眼球震顫、晶狀體點狀混濁分別為4、7例；OCT、VEP、視野檢查異常分別為12（80.0%，12/15；無記錄28例）、21（91.3%，21/23；無記錄20例）、10（66.7%，10/15；無記錄28例）例。神經系統表現為肌陣攣、共濟失調、癲癇分別為42（97.7%，42/43）、39（95.1%，39/41；無記錄2例）、32（91.4%，32/35；無記錄8例）例；顱腦MRI、腦電圖、肌電圖檢查異常分別為13（52.0%，13/25；無記錄18例）、9（60%，9/15；無記錄28例）、4（50.0%，4/8；無記錄35例）例。CS+組、CS?組分別為24（55.8%，24/43）、19（44.2%，19/43）例（表1）。
CS+組24例患者中，男性15例，女性9例；發病年齡12（10.0～14.0）歲，中位數12歲。CS?組19例患者中，男性13例，女性6例；發病年齡13（9.5～15.0）歲，中位數13歲。CS+組、CS?組肌陣攣者分別為24（100.0%，24/24）、18（94.7%，18/19）例；共濟失調者分別為23（95.8%，23/24）、16（94.1%，16/17）例；癲癇者分別為20（100.0%，20/20）、12（80.0%，12/15）例。CS+組癲癇發生率較CS?組明顯增高（表2）。
表2
兒童Ⅰ型SD患者伴或不伴CS者神經系統異常發生率比較
17篇文獻中，5篇文獻同時納入CS+、CS?患兒共計24例。固定效應模型分析結果顯示，CS+組、CS?組患兒肌陣攣或共濟失調（RR=1.13，95%CI 0.79～1.63，P=0.49）、癲癇（RR=1.13，95%CI 0.84～2.06，P=0.24）發生率比較，差異均無統計學意義。各研究間無異質性（肌陣攣或共濟失調為I2=0%，P=0.82；癲癇為I2=0%，P=0.75）（表3）。
表3
兒童Ⅰ型SD患者不同神經系統癥狀與發生眼底CS的meta分析結果
3 討論
SD是一種罕見的神經代謝類疾病。根據發病年齡和臨床癥狀分為兩型，Ⅰ型發病年齡多在10歲之后[26]。最常見臨床表現為肌陣攣、癲癇發作、共濟失調，但顱腦MRI異常相對少見，因缺乏特異性常常造成誤診或漏診[11]；患兒早期可因視力下降就診于眼科，既往報道發生率達68.4%[2]。Ⅱ型患兒出生時已發病，表現為面部粗糙、肝膽脾腫大、骨骼異常、脊柱畸形及嚴重發育遲緩，通常在1歲內死亡[3-4]。目前臨床尚無有效治療方法，多以對癥治療為主，如氯硝西泮、左乙拉西坦等治療癲癇癥狀[13]。酶的替代治療、骨髓移植、干細胞移植及基因治療均在試驗階段[26]。特別是NEU1G227R- 和NEU1V275A/R347Q-基因突變導致的自噬體-溶酶體缺陷通路的研究，可能為SD的治療提供新的藥物靶點[4]。
本組43例Ⅰ型SD患兒均經基因檢查確診，男性多發，發病年齡5～18歲，中位數12歲。97.7%、95.1%、91.4%的患兒分別表現為肌陣攣、共濟失調、癲癇發作；52.0%的患兒顱腦MRI異常，90.2%、55.8%的患兒分別伴有視力下降、眼底CS。Fan等[11]分析46例來自18項研究的SD患者，發病年齡（15.5±5.5）歲，最常見癥狀為肌陣攣（100.0%）、共濟失調（88.3%）、癲癇（72.5%）、眼底CS（48.9%），與本研究結果近似。呂瑞娟等[27]納入77例全球范圍內發表的Ⅰ型SD患者數據，發病年齡（10.8±2.7）歲，最常見癥狀為肌陣攣（96.0%），其次是共濟失調（94.3%）和視力模糊（67.2%），眼底CS發生率為54.2%。與本研究比較，其發病年齡更低，可能與人群不同或地區醫療條件差確診年齡晚有關；與以上研究比較，本組患兒視力受損比例較低，可能是由于研究人群不同基因突變位點不同或對視力受損的評價標準不同所致。
眼底CS是Ⅰ型SD的眼部特征性表現，但也可出現在Ⅱ型中[18]。CS發生機制可能是唾液酸化代謝產物沉積在中心凹周圍區域的神經節細胞層中，導致中心凹周圍神經節細胞透明度下降而呈現白色外觀，中心凹缺乏細胞層而透出脈絡膜紅色，在白色背景下呈“櫻桃紅”改變[18]。眼底CS這一特殊表現在臨床上非常有辨識度和特異性，本研究與既往研究結果其發生率均在50%以上[5]。發病早的患者更容易出現眼底CS[1]，隨著病程進展也可能在病程中消失[28]，或在發病后20年[29]或視力損傷后近17年才出現[10]。另外，眼底CS還見于神經節苷脂沉積癥、神經元蠟樣脂褐質沉積癥、A型尼曼-匹克病、戈謝病、黏多糖病等。但這些疾病均有各自特點，臨床上較容易鑒別[30-31]。這提示，眼底CS對臨床診斷SD具有較高價值，是確診SD的重要線索。
陣發性肌陣攣、共濟失調、癲癇發作是進行性神經系統損傷惡化的臨床表現。本研究發現伴有眼底CS的患兒其肌陣攣、共濟失調和癲癇發生率較不伴CS的患兒高，尤其是癲癇最為明顯。盡管meta分析5篇文獻的結果顯示，眼底CS發生與上述神經系統癥狀無相關性，但可能的原因是樣本量較少所致。黃斑部神經節細胞密度相對較高，參與中樞系統的視覺信息傳遞。OCT提示SD伴眼底CS的患者其黃斑有唾液酸沉積在神經節細胞層[21]，進一步加重神經節細胞損傷和丟失。既往文獻報道，伴有癲癇的SD患者腦電圖常出現多棘波和多棘-慢波，頭顱MRI顯示大腦皮質萎縮或小腦萎縮[15-16, 24]。Lu等[15]發現Ⅰ型SD患者顱腦后部皮質受損最嚴重位于枕葉和顳葉。作者認為Ⅰ型SD患者出現大腦微結構損傷，最初發生在后部視覺區域，隨病情加重向更廣泛大腦功能區域擴展。癲癇發作可能提示病變范圍增加或病情加重。因此，眼底CS的出現，可能是神經系統損傷嚴重的表現。
由于兒童SD極為罕見，多數文獻僅為個案報道，本研究僅對5篇文獻進行meta分析，可能存在一定選擇偏倚，且并非所有報道的患兒都能提供完整的臨床資料，可能對結論造成一定影響。因此，期待未來納入更多樣本對照資料以驗證本研究結論。
