引用本文： 龍洋, 陳穎. 免疫抑制劑治療對非感染性葡萄膜炎患者新型冠狀病毒感染率及感染后果研究. 中華眼底病雜志, 2024, 40(1): 58-60. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231008-00410 復制
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有研究表明，存在免疫功能障礙或使用免疫抑制劑治療的患者，感染新型冠狀病毒（以下簡稱為新冠病毒）的風險增高且癥狀通常較普通人群更嚴重[1]。非感染性葡萄膜炎 （NIU）常使用免疫抑制劑治療，包括系統性糖皮質激素（以下簡稱為激素）、傳統免疫抑制劑和生物制劑。本研究初步探討免疫抑制劑治療是否增加NIU患者感染新冠病毒的風險，是否延長感染后的病程及增加住院率，以期為未來可能出現的再次新冠病毒及其他傳染病流行提供NIU患者安全用藥的參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
單中心回顧性非隨機隊列研究。本研究經西安市人民醫院（西安市第四醫院）倫理委員會審核（批準號：20220023）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均知情并簽署書面知情同意書。
2021年1月1日至2022年11月30日（研究期）于西安市人民醫院（西安市第四醫院）葡萄膜炎專科檢查確診的NIU患者1 756例納入本研究。上述患者研究期內及既往未出現新冠病毒感染癥狀，且新冠病毒核酸檢測陰性，同時完成了電子問卷或電話隨訪。
統計2022年12月1日至2023年1月31日（觀察期）NIU患者是否感染新冠病毒、主要癥狀的持續時間、是否因此住院治療；記錄年齡、性別、是否存在基礎病（糖尿病、高血壓、肺部疾病）、葡萄膜炎類型（前、中間、后、全葡萄膜炎）等基礎信息；觀察期前是否接受新冠病毒疫苗接種及觀察期前2個月免疫抑制劑使用情況，根據使用免疫抑制劑種類數量將患者分為接受1（A組）、2（B組）、3（C組）種免疫抑制劑治療及未接受免疫抑制劑治療（D組）4組。主要觀察指標：感染率、主要癥狀持續時間（病程）、住院率。滿足以下條件之一定義為感染：（1）新冠病毒核酸或抗原檢測陽性；（2）出現新冠病毒感染相關癥狀且存在與陽性患者密切接觸史。主要新冠病毒感染相關癥狀包括發熱、咳嗽、咽喉痛、流涕、乏力等；持續時間定義為患者自覺上述癥狀影響生活、睡眠。
采用SPSS22.0軟件行統計分析。計數資料采用頻率表示；計量資料以均數±標準差（x±s）表示。患者基本信息、用藥類型是否影響新冠病毒感染率采用非條件二分類logistics回歸分析，同時對使用藥物情況進行感染率和病程分析。不同種類免疫抑制藥物治療組新冠病毒感染率比較采用χ2檢驗，病程經Levene方差齊性檢驗后，行單因素方差分析，若發現差異則進行多重比較。 P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
1 756例患者中，男性、女性分別為885（50.4%，885/1 756）、871（49.6%，871/1 756）例；年齡（41.98±17.31）歲。前、中間、后、全葡萄膜炎分別為901、201、373、281例。伴糖尿病、高血壓、慢性肺部疾病者分別為62（3.5%，62/1 756）、87（5.0%，87/1 756）、4（0.2%，4/1 756）例，疫苗接種1 411（80.4%，1 411/1 756）例。觀察期前2個月接受免疫抑制劑治療者169（9.6%，169/1 756）例（表1）；未接受免疫抑制劑治療者1 587（90.4%，1 587/1 756）例。
表1
NIU患者觀察期前2個月接受免疫抑制劑治療情況
觀察期內累積新冠病毒感染者1 320（75.2%，1 320/1 756）例。多因素回歸分析結果顯示，新冠病毒感染與年齡呈正相關（P＜0.05）；與糖尿病、高血壓、慢性肺病、葡萄膜炎類型、不同免疫抑制劑治療均無相關性（P＞0.05）（表2）。A組、B組、C組、D組患者新冠病毒感染率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表2
NIU患者新型冠狀病毒感染率多因素分析結果
表3
不同種類免疫抑制劑治療組患者新型冠狀病毒感染率比較（例，%）
新冠病毒感染后病程為（7.54±2.28）d；住院治療15例（1.1%，15/1 320），接受激素治療者病程更長（P＜0.05）；接受不同免疫抑制劑治療患者的病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。A組、B組、C組、D組患者病程分別為（7.83±2.23）、（8.09±2.67）、（11.76±2.22）、（7.41±2.26）d；C組患者病程較A組、B組、D組更長（F=8.937，P＜0.001）；組間兩兩比較，C組較D組病程更長（P＜0.05）；A組與B組、D組，B組與D組，病程差異無統計學意義（P＞0.05）。
表4
不同免疫抑制劑治療患者新型冠狀病毒感染后病程比較（x±s）
住院治療的15例患者中，5例（3.8%，5/132）接受免疫抑制劑治療，10例（0.8%，10/1 188）未接受免疫抑制劑治療；兩者比較，接受免疫抑制劑治療者住院率更高（χ2=6.743，P=0.009）。
3 討論
本組NIU患者新冠病毒感染率為75.2%，顯著高于其他國家NIU患者感染率（50.0%）[2]。同時，我們觀察到使用系統性激素以及非激素類免疫抑制劑均不增加NIU患者新冠病毒感染率。推測可能的原因：本研究確定的觀察期內，國內不再實行嚴格管控政策、病毒傳染性較早期研究觀察期內病毒傳染性顯著增強，所以短期內出現大量感染者，正常免疫狀態的個體也難以避免感染，掩蓋了使用免疫抑制劑可能導致感染率增加的現象。這可能是本組患者中即使使用3種免疫抑制劑也未顯示出感染率增高的原因。
有研究報道，長期服用高劑量激素會增加新冠病毒感染后住院、重癥、死亡風險，而使用其他免疫抑制劑不增加上述風險[3-4]。由于重癥和死亡率的觀測需要更大樣本基數，而使用免疫抑制劑治療的葡萄膜炎患者樣本量小，因此我們通過病程來反應感染后嚴重程度。本研究發現，接受激素治療的患者病程更長，說明激素的使用導致NIU患者感染新冠病毒后癥狀相對更重，但需要進一步研究來闡明劑量相關性。
對于沒有新冠病毒感染臨床癥狀或確診的患者，相關共識建議繼續使用免疫調節療法和生物制劑，否則可能導致葡萄膜炎復發[5-6]。本研究未發現傳統免疫抑制劑或生物制劑（腫瘤壞死因子拮抗劑和干擾素-α2a）以及3種以下免疫抑制劑的使用會延長新冠病毒感染后病程，提示傳統免疫抑制劑或生物制劑可能并不加重感染后疾病的嚴重程度。上述結果可能與NIU患者多數為青壯年（本組患者平均年齡42歲），系統性合并癥相對較少、較輕有關；也有可能與本研究觀察期內，新冠病毒的毒力已經較早期顯著減弱有關。但本研究發現，使用3種免疫抑制劑聯合治療會延長病程，這可能與本研究最常使用的治療方案（激素+阿達木單抗+傳統免疫抑制劑）[7]免疫抑制過強以及包含激素有關。
既往研究發現，接受免疫抑制劑治療可增加自身免疫疾病患者感染新冠病毒后的住院風險[8]，這與本研究結果趨勢一致。本組感染新冠病毒住院治療的15例患者中，住院前接受免疫抑制劑治療5例，其中3例單獨或合并接受激素治療。因此激素可能是導致接受免疫抑制劑治療患者住院的主要因素，但因樣本量太少未進行統計學分析。本研究還觀察到NIU患者整體住院率為1.1%（15/1 320），顯著低于其他國家風濕免疫疾病患者感染新冠病毒后的住院率（23.9%）[9]。這同樣可能與本研究觀察期內新冠病毒的毒力更低有關；也可能與葡萄膜炎主要受累器官為眼，合并系統疾病病情更輕有關。
由于患者未能準確反饋疾病名稱或未明確診斷，本研究未將系統性免疫疾病對新冠病毒感染的影響納入分析研究，此為本研究的不足之處。也未完全排除與新冠病毒感染具有類似癥狀的呼吸道疾病患者，但考慮到當時為國內新冠病毒爆發高峰，且國內未報道同期存在其他呼吸道疾病的流行，所以被納入研究的與新冠病毒感染具有類似癥狀的呼吸道疾病患者應該極少。
有研究表明，存在免疫功能障礙或使用免疫抑制劑治療的患者，感染新型冠狀病毒（以下簡稱為新冠病毒）的風險增高且癥狀通常較普通人群更嚴重[1]。非感染性葡萄膜炎 （NIU）常使用免疫抑制劑治療，包括系統性糖皮質激素（以下簡稱為激素）、傳統免疫抑制劑和生物制劑。本研究初步探討免疫抑制劑治療是否增加NIU患者感染新冠病毒的風險，是否延長感染后的病程及增加住院率，以期為未來可能出現的再次新冠病毒及其他傳染病流行提供NIU患者安全用藥的參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
單中心回顧性非隨機隊列研究。本研究經西安市人民醫院（西安市第四醫院）倫理委員會審核（批準號：20220023）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均知情并簽署書面知情同意書。
2021年1月1日至2022年11月30日（研究期）于西安市人民醫院（西安市第四醫院）葡萄膜炎專科檢查確診的NIU患者1 756例納入本研究。上述患者研究期內及既往未出現新冠病毒感染癥狀，且新冠病毒核酸檢測陰性，同時完成了電子問卷或電話隨訪。
統計2022年12月1日至2023年1月31日（觀察期）NIU患者是否感染新冠病毒、主要癥狀的持續時間、是否因此住院治療；記錄年齡、性別、是否存在基礎病（糖尿病、高血壓、肺部疾病）、葡萄膜炎類型（前、中間、后、全葡萄膜炎）等基礎信息；觀察期前是否接受新冠病毒疫苗接種及觀察期前2個月免疫抑制劑使用情況，根據使用免疫抑制劑種類數量將患者分為接受1（A組）、2（B組）、3（C組）種免疫抑制劑治療及未接受免疫抑制劑治療（D組）4組。主要觀察指標：感染率、主要癥狀持續時間（病程）、住院率。滿足以下條件之一定義為感染：（1）新冠病毒核酸或抗原檢測陽性；（2）出現新冠病毒感染相關癥狀且存在與陽性患者密切接觸史。主要新冠病毒感染相關癥狀包括發熱、咳嗽、咽喉痛、流涕、乏力等；持續時間定義為患者自覺上述癥狀影響生活、睡眠。
采用SPSS22.0軟件行統計分析。計數資料采用頻率表示；計量資料以均數±標準差（x±s）表示。患者基本信息、用藥類型是否影響新冠病毒感染率采用非條件二分類logistics回歸分析，同時對使用藥物情況進行感染率和病程分析。不同種類免疫抑制藥物治療組新冠病毒感染率比較采用χ2檢驗，病程經Levene方差齊性檢驗后，行單因素方差分析，若發現差異則進行多重比較。 P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
1 756例患者中，男性、女性分別為885（50.4%，885/1 756）、871（49.6%，871/1 756）例；年齡（41.98±17.31）歲。前、中間、后、全葡萄膜炎分別為901、201、373、281例。伴糖尿病、高血壓、慢性肺部疾病者分別為62（3.5%，62/1 756）、87（5.0%，87/1 756）、4（0.2%，4/1 756）例，疫苗接種1 411（80.4%，1 411/1 756）例。觀察期前2個月接受免疫抑制劑治療者169（9.6%，169/1 756）例（表1）；未接受免疫抑制劑治療者1 587（90.4%，1 587/1 756）例。
表1
NIU患者觀察期前2個月接受免疫抑制劑治療情況
觀察期內累積新冠病毒感染者1 320（75.2%，1 320/1 756）例。多因素回歸分析結果顯示，新冠病毒感染與年齡呈正相關（P＜0.05）；與糖尿病、高血壓、慢性肺病、葡萄膜炎類型、不同免疫抑制劑治療均無相關性（P＞0.05）（表2）。A組、B組、C組、D組患者新冠病毒感染率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表2
NIU患者新型冠狀病毒感染率多因素分析結果
表3
不同種類免疫抑制劑治療組患者新型冠狀病毒感染率比較（例，%）
新冠病毒感染后病程為（7.54±2.28）d；住院治療15例（1.1%，15/1 320），接受激素治療者病程更長（P＜0.05）；接受不同免疫抑制劑治療患者的病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。A組、B組、C組、D組患者病程分別為（7.83±2.23）、（8.09±2.67）、（11.76±2.22）、（7.41±2.26）d；C組患者病程較A組、B組、D組更長（F=8.937，P＜0.001）；組間兩兩比較，C組較D組病程更長（P＜0.05）；A組與B組、D組，B組與D組，病程差異無統計學意義（P＞0.05）。
表4
不同免疫抑制劑治療患者新型冠狀病毒感染后病程比較（x±s）
住院治療的15例患者中，5例（3.8%，5/132）接受免疫抑制劑治療，10例（0.8%，10/1 188）未接受免疫抑制劑治療；兩者比較，接受免疫抑制劑治療者住院率更高（χ2=6.743，P=0.009）。
3 討論
本組NIU患者新冠病毒感染率為75.2%，顯著高于其他國家NIU患者感染率（50.0%）[2]。同時，我們觀察到使用系統性激素以及非激素類免疫抑制劑均不增加NIU患者新冠病毒感染率。推測可能的原因：本研究確定的觀察期內，國內不再實行嚴格管控政策、病毒傳染性較早期研究觀察期內病毒傳染性顯著增強，所以短期內出現大量感染者，正常免疫狀態的個體也難以避免感染，掩蓋了使用免疫抑制劑可能導致感染率增加的現象。這可能是本組患者中即使使用3種免疫抑制劑也未顯示出感染率增高的原因。
有研究報道，長期服用高劑量激素會增加新冠病毒感染后住院、重癥、死亡風險，而使用其他免疫抑制劑不增加上述風險[3-4]。由于重癥和死亡率的觀測需要更大樣本基數，而使用免疫抑制劑治療的葡萄膜炎患者樣本量小，因此我們通過病程來反應感染后嚴重程度。本研究發現，接受激素治療的患者病程更長，說明激素的使用導致NIU患者感染新冠病毒后癥狀相對更重，但需要進一步研究來闡明劑量相關性。
對于沒有新冠病毒感染臨床癥狀或確診的患者，相關共識建議繼續使用免疫調節療法和生物制劑，否則可能導致葡萄膜炎復發[5-6]。本研究未發現傳統免疫抑制劑或生物制劑（腫瘤壞死因子拮抗劑和干擾素-α2a）以及3種以下免疫抑制劑的使用會延長新冠病毒感染后病程，提示傳統免疫抑制劑或生物制劑可能并不加重感染后疾病的嚴重程度。上述結果可能與NIU患者多數為青壯年（本組患者平均年齡42歲），系統性合并癥相對較少、較輕有關；也有可能與本研究觀察期內，新冠病毒的毒力已經較早期顯著減弱有關。但本研究發現，使用3種免疫抑制劑聯合治療會延長病程，這可能與本研究最常使用的治療方案（激素+阿達木單抗+傳統免疫抑制劑）[7]免疫抑制過強以及包含激素有關。
既往研究發現，接受免疫抑制劑治療可增加自身免疫疾病患者感染新冠病毒后的住院風險[8]，這與本研究結果趨勢一致。本組感染新冠病毒住院治療的15例患者中，住院前接受免疫抑制劑治療5例，其中3例單獨或合并接受激素治療。因此激素可能是導致接受免疫抑制劑治療患者住院的主要因素，但因樣本量太少未進行統計學分析。本研究還觀察到NIU患者整體住院率為1.1%（15/1 320），顯著低于其他國家風濕免疫疾病患者感染新冠病毒后的住院率（23.9%）[9]。這同樣可能與本研究觀察期內新冠病毒的毒力更低有關；也可能與葡萄膜炎主要受累器官為眼，合并系統疾病病情更輕有關。
由于患者未能準確反饋疾病名稱或未明確診斷，本研究未將系統性免疫疾病對新冠病毒感染的影響納入分析研究，此為本研究的不足之處。也未完全排除與新冠病毒感染具有類似癥狀的呼吸道疾病患者，但考慮到當時為國內新冠病毒爆發高峰，且國內未報道同期存在其他呼吸道疾病的流行，所以被納入研究的與新冠病毒感染具有類似癥狀的呼吸道疾病患者應該極少。
