引用本文： 左華欣, 周曉芳, 任曉暾, 施維, 李莉, 余繼鋒, 彭春霞. 兒童Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑“櫻桃紅斑”1例. 中華眼底病雜志, 2024, 40(1): 64-66. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231113-00455 復制
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患者男，15歲。因走路易跌倒3年至北京兒童醫院神經內科就診，因雙眼進行性視力下降轉診于眼科。患兒1個月前無發熱性抽搐2次，表現為雙眼上翻，口唇發紺，牙關緊閉，約1～2 min緩解。無全身病史及家族遺傳病史。眼科檢查：右眼、左眼最佳矯正視力均為20/100；屈光狀態：右眼－4.50 DS/－2.75 DC×180°、 左眼－2.00 DS/－2.75 DC×5°。眼壓：右眼、左眼分別為19、16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼球運動正常；瞳孔圓，直徑2.5 mm，對光反射存在；晶狀體可見少量白色點狀混濁。眼底檢查，雙眼視盤顏色淡、邊界清楚，杯盤比約0.3～0.4，黃斑呈“櫻桃紅斑”改變（圖1）。視覺誘發電位（VEP）檢查，雙眼在低、中、高空間頻率刺激下P100波振幅明顯降低（圖2）。視網膜電圖（ERG）檢查，雙眼分別在明、暗適應刺激下a、b波振幅大致正常。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼視盤周圍神經纖維層厚度降低，右眼、左眼分別為76、79 μm；雙眼黃斑中心凹形態大致正常，神經節細胞層因唾液酸沉積反射增強，與神經纖維層反射強度相同，界限不清，融合為一層，兩層厚度正常（圖3）。神經系統檢查，四肢肌力及肌張力正常，腱反射正常，雙側巴賓斯基征（+），踝陣攣（－）。共濟運動失調檢測，指鼻試驗不準，走直線不穩。顱腦核磁共振成像（MRI）檢查及腦電圖檢查未見異常。眼科初步診斷：雙眼視神經病變、雙眼黃斑病變。神經內科建議進一步完善外周血基因檢查明確診斷。
圖1
Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑部“櫻桃紅斑”患者雙眼彩色眼底像
1A示右眼；1B示左眼。雙眼視盤顏色淡、邊界清晰，黃斑部“櫻桃紅斑”改變
圖2
Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑部“櫻桃紅斑”患者雙眼視覺誘發電位檢查像
2A示右眼；2B示左眼。可見P100波潛時大致正常，振幅明顯降低
取得患者及其監護人知情同意后，取患者及其父母外周血行基因檢測。結果顯示，患者存在NEU1基因chr6：31829889 exon2 c.239C>T（p.P80L）雜合突變（來源于父親）、NEU1基因chr6：31827858 exon5 c.982G>A（p.G328S）雜合突變（來源于母親）（圖4）。根據臨床表現、黃斑部“櫻桃紅斑”改變及基因檢測結果，最終診斷：Ⅰ型唾液酸沉積癥（SD）。
圖4
Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑部“櫻桃紅斑”患者及其父母基因測序圖
4A示患者存在
圖3
Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑部“櫻桃紅斑”患者雙眼光相干斷層掃描像
3A、3B分別示右眼、左眼視盤掃描，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。雙眼視盤周圍神經纖維層厚度丟失，主要發生在雙眼顳上和顳下象限。3C示示右眼黃斑掃描，神經節細胞層由于代謝產物沉積反光增強至與神經纖維層相同，界限不清（白星）
討論 SD是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳的神經代謝類疾病。它系NEU1基因突變導致α-N-乙酰神經氨酸酶（即唾液酸酶）異常，糖蛋白和糖脂的正常代謝分解受阻，導致唾液酸寡糖在細胞內異常蓄積所致。根據發病年齡和臨床癥狀SD分為兩型：Ⅰ型SD發病率為1/250 000～2 000 000成活嬰兒，發病年齡多在10歲之后[1]。初期癥狀較輕，隨著病情發展出現中樞神經系統表現，以肌陣攣最常見，另可伴有共濟失調（88.3%）和癲癇（72.5%）。顱腦MRI多表現為正常[2]。臨床上因其缺乏特異性表現常常造成誤診或漏診。眼部在早期即可出現視力下降，發生率高達68.4%[2]。黃斑“櫻桃紅斑”具有明顯的特異性，為診斷此病提供了重要線索。Ⅱ型SD于患兒出生即發病，表現為面部粗糙、肝膽脾腫大、骨骼異常、脊柱畸形及嚴重發育遲緩，常常在1歲內死亡[3-4]。本例患者最初癥狀表現為走路不穩，逐步進行性加重的肌陣攣和癲癇發作，與SD特征性肌陣攣、癲癇發作、小腦共濟失調表現相一致，因此此類患者常首診于神經內科。因患者出現視力進行性下降，經眼科檢查發現眼底特征性黃斑“櫻桃紅斑”表現，特別注意的是我們發現其OCT顯示唾液酸化代謝產物沉積在黃斑周圍的神經節細胞層，導致其反射增強與神經纖維層界限不清。VEP檢查提示雙眼傳導通路異常。基因檢測結果發現，本例患者攜帶NEU1基因c.239C>T和c.982G>A復合雜合突變，分別來自表型正常的父母。結合以上信息，該患兒符合Ⅰ型SD診斷。
目前國內有關兒童SD鮮見報道。呂瑞娟等[5]納入77例全球范圍內發表的Ⅰ型SD患者數據進行分析，發現中國內地Ⅰ型SD患者的發病年齡明顯偏小，為（10.8±2.7）歲；視力損害的發生率較其他亞洲地區更高，約81.8%～100.0%；39/72（54.2%）的患者存在黃斑“櫻桃紅斑”。“櫻桃紅斑”在臨床上具有辨識度和特異性，既往研究報道Ⅰ型SD患者的“櫻桃紅斑”發生率在50%以上[6-7]。Ahn等[8]認為，發病早的患者較發病晚的患者，更容易出現“櫻桃紅斑”。SD患者出現“櫻桃紅斑”的可能機制是，唾液酸化代謝產物沉積在黃斑周圍的神經節細胞層中，導致黃斑中心凹周圍神經節細胞層透明度下降而呈現白色外觀，中心凹缺乏神經節細胞而透出脈絡膜紅色，在白色背景的映襯下呈“櫻桃紅斑”的改變[9]。黃斑部神經節細胞最多，呈3～4層排列，隨著大量的唾液酸寡糖或糖肽的代謝產物沉積，在OCT圖像上表現為反射增強至與神經纖維層相同，兩層間界線模糊、融合為一層；同時造成視神經逐步萎縮，導致視力損傷[10]。本例患者黃斑部神經節細胞層呈乳白色、在OCT上表現為反射增強與神經纖維層相同，給唾液酸代謝物沉積所致的發病機制提供了臨床支持。
黃斑“櫻桃紅斑”還可見于其他溶酶體沉積癥疾病，如神經節苷脂沉積癥、神經元蠟樣脂褐質沉積癥、戈謝病、黏多糖病等。但這些疾病都有各自特點，臨床上較容易鑒別[11]。如嬰幼兒神經節苷脂沉積癥發病較早，多在出生后6～7個月出現發育倒退，伴有表情淡漠、對聲音刺激的“驚跳”現象、抽搐以及肌力改變等[12]。神經元蠟樣脂褐質沉積癥以進行性癡呆、發育倒退、癲癇、視力喪失、神經元內蠟樣脂褐素貯積為表現。戈謝病患兒多表現為明顯生長發育落后、骨骼受累、脾臟腫大、脾功能亢進血小板減少、貧血及眼球運動異常等。黏多糖病以面容粗陋、肝脾腫大和多發性骨發育不良為特征表現，伴或不伴進行性中樞神經系統疾病異常。因此，“櫻桃紅斑”對臨床上診斷SD具有較高的特異性，是確診SD的重要線索。
本例SD患者雙眼VEP檢查顯示P100波振幅明顯降低。Fan等[2]發現，幾乎所有的Ⅰ型SD患者均可見潛時延長和巨大的體感誘發電位（SSEP），即使在沒有視覺癥狀的SD患者中，VEP和SSEP也可能是Ⅰ型SD患者視力受損敏感的神經電生理標記物。Lai等[13]報道的17例Ⅰ型SD患者中，僅4例（23.5%）有視覺損害的臨床癥狀，而16例（94.1%）發現伴有VEP異常表現，因此VEP檢查對該病的視力損害有早期診斷價值，尤其適用于無法配合視力、OCT或視野檢查的低齡兒童。
本例患者同時伴有癲癇、肌陣攣、共濟失調等神經系統癥狀，盡管就診時顱腦MRI檢查及ERG早期無明顯異常。出現癲癇的SD患者腦電圖常顯多棘波和多棘-慢波，隨著病情進展，顱腦MRI檢查顯示大腦皮質萎縮或小腦萎縮[11, 14-15]。Lu等[15]通過Ⅰ型SD患者顱腦MRI檢查發現，顱腦后部皮質受損最嚴重位于枕葉和顳葉，而患者出現大腦微結構損傷最初發生在后部視覺區域，隨病情加重向更廣泛的大腦功能區域擴展。病理學研究發現，在Ⅰ型SD患者的大腦中樞神經元內積累的唾液酸寡糖[16]，癲癇發作可能提示病變范圍增加或病情加重。
患者男，15歲。因走路易跌倒3年至北京兒童醫院神經內科就診，因雙眼進行性視力下降轉診于眼科。患兒1個月前無發熱性抽搐2次，表現為雙眼上翻，口唇發紺，牙關緊閉，約1～2 min緩解。無全身病史及家族遺傳病史。眼科檢查：右眼、左眼最佳矯正視力均為20/100；屈光狀態：右眼－4.50 DS/－2.75 DC×180°、 左眼－2.00 DS/－2.75 DC×5°。眼壓：右眼、左眼分別為19、16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼球運動正常；瞳孔圓，直徑2.5 mm，對光反射存在；晶狀體可見少量白色點狀混濁。眼底檢查，雙眼視盤顏色淡、邊界清楚，杯盤比約0.3～0.4，黃斑呈“櫻桃紅斑”改變（圖1）。視覺誘發電位（VEP）檢查，雙眼在低、中、高空間頻率刺激下P100波振幅明顯降低（圖2）。視網膜電圖（ERG）檢查，雙眼分別在明、暗適應刺激下a、b波振幅大致正常。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼視盤周圍神經纖維層厚度降低，右眼、左眼分別為76、79 μm；雙眼黃斑中心凹形態大致正常，神經節細胞層因唾液酸沉積反射增強，與神經纖維層反射強度相同，界限不清，融合為一層，兩層厚度正常（圖3）。神經系統檢查，四肢肌力及肌張力正常，腱反射正常，雙側巴賓斯基征（+），踝陣攣（－）。共濟運動失調檢測，指鼻試驗不準，走直線不穩。顱腦核磁共振成像（MRI）檢查及腦電圖檢查未見異常。眼科初步診斷：雙眼視神經病變、雙眼黃斑病變。神經內科建議進一步完善外周血基因檢查明確診斷。
圖1
Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑部“櫻桃紅斑”患者雙眼彩色眼底像
1A示右眼；1B示左眼。雙眼視盤顏色淡、邊界清晰，黃斑部“櫻桃紅斑”改變
圖2
Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑部“櫻桃紅斑”患者雙眼視覺誘發電位檢查像
2A示右眼；2B示左眼。可見P100波潛時大致正常，振幅明顯降低
取得患者及其監護人知情同意后，取患者及其父母外周血行基因檢測。結果顯示，患者存在NEU1基因chr6：31829889 exon2 c.239C>T（p.P80L）雜合突變（來源于父親）、NEU1基因chr6：31827858 exon5 c.982G>A（p.G328S）雜合突變（來源于母親）（圖4）。根據臨床表現、黃斑部“櫻桃紅斑”改變及基因檢測結果，最終診斷：Ⅰ型唾液酸沉積癥（SD）。
圖4
Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑部“櫻桃紅斑”患者及其父母基因測序圖
4A示患者存在
圖3
Ⅰ型唾液酸沉積癥并發黃斑部“櫻桃紅斑”患者雙眼光相干斷層掃描像
3A、3B分別示右眼、左眼視盤掃描，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。雙眼視盤周圍神經纖維層厚度丟失，主要發生在雙眼顳上和顳下象限。3C示示右眼黃斑掃描，神經節細胞層由于代謝產物沉積反光增強至與神經纖維層相同，界限不清（白星）
討論 SD是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳的神經代謝類疾病。它系NEU1基因突變導致α-N-乙酰神經氨酸酶（即唾液酸酶）異常，糖蛋白和糖脂的正常代謝分解受阻，導致唾液酸寡糖在細胞內異常蓄積所致。根據發病年齡和臨床癥狀SD分為兩型：Ⅰ型SD發病率為1/250 000～2 000 000成活嬰兒，發病年齡多在10歲之后[1]。初期癥狀較輕，隨著病情發展出現中樞神經系統表現，以肌陣攣最常見，另可伴有共濟失調（88.3%）和癲癇（72.5%）。顱腦MRI多表現為正常[2]。臨床上因其缺乏特異性表現常常造成誤診或漏診。眼部在早期即可出現視力下降，發生率高達68.4%[2]。黃斑“櫻桃紅斑”具有明顯的特異性，為診斷此病提供了重要線索。Ⅱ型SD于患兒出生即發病，表現為面部粗糙、肝膽脾腫大、骨骼異常、脊柱畸形及嚴重發育遲緩，常常在1歲內死亡[3-4]。本例患者最初癥狀表現為走路不穩，逐步進行性加重的肌陣攣和癲癇發作，與SD特征性肌陣攣、癲癇發作、小腦共濟失調表現相一致，因此此類患者常首診于神經內科。因患者出現視力進行性下降，經眼科檢查發現眼底特征性黃斑“櫻桃紅斑”表現，特別注意的是我們發現其OCT顯示唾液酸化代謝產物沉積在黃斑周圍的神經節細胞層，導致其反射增強與神經纖維層界限不清。VEP檢查提示雙眼傳導通路異常。基因檢測結果發現，本例患者攜帶NEU1基因c.239C>T和c.982G>A復合雜合突變，分別來自表型正常的父母。結合以上信息，該患兒符合Ⅰ型SD診斷。
目前國內有關兒童SD鮮見報道。呂瑞娟等[5]納入77例全球范圍內發表的Ⅰ型SD患者數據進行分析，發現中國內地Ⅰ型SD患者的發病年齡明顯偏小，為（10.8±2.7）歲；視力損害的發生率較其他亞洲地區更高，約81.8%～100.0%；39/72（54.2%）的患者存在黃斑“櫻桃紅斑”。“櫻桃紅斑”在臨床上具有辨識度和特異性，既往研究報道Ⅰ型SD患者的“櫻桃紅斑”發生率在50%以上[6-7]。Ahn等[8]認為，發病早的患者較發病晚的患者，更容易出現“櫻桃紅斑”。SD患者出現“櫻桃紅斑”的可能機制是，唾液酸化代謝產物沉積在黃斑周圍的神經節細胞層中，導致黃斑中心凹周圍神經節細胞層透明度下降而呈現白色外觀，中心凹缺乏神經節細胞而透出脈絡膜紅色，在白色背景的映襯下呈“櫻桃紅斑”的改變[9]。黃斑部神經節細胞最多，呈3～4層排列，隨著大量的唾液酸寡糖或糖肽的代謝產物沉積，在OCT圖像上表現為反射增強至與神經纖維層相同，兩層間界線模糊、融合為一層；同時造成視神經逐步萎縮，導致視力損傷[10]。本例患者黃斑部神經節細胞層呈乳白色、在OCT上表現為反射增強與神經纖維層相同，給唾液酸代謝物沉積所致的發病機制提供了臨床支持。
黃斑“櫻桃紅斑”還可見于其他溶酶體沉積癥疾病，如神經節苷脂沉積癥、神經元蠟樣脂褐質沉積癥、戈謝病、黏多糖病等。但這些疾病都有各自特點，臨床上較容易鑒別[11]。如嬰幼兒神經節苷脂沉積癥發病較早，多在出生后6～7個月出現發育倒退，伴有表情淡漠、對聲音刺激的“驚跳”現象、抽搐以及肌力改變等[12]。神經元蠟樣脂褐質沉積癥以進行性癡呆、發育倒退、癲癇、視力喪失、神經元內蠟樣脂褐素貯積為表現。戈謝病患兒多表現為明顯生長發育落后、骨骼受累、脾臟腫大、脾功能亢進血小板減少、貧血及眼球運動異常等。黏多糖病以面容粗陋、肝脾腫大和多發性骨發育不良為特征表現，伴或不伴進行性中樞神經系統疾病異常。因此，“櫻桃紅斑”對臨床上診斷SD具有較高的特異性，是確診SD的重要線索。
本例SD患者雙眼VEP檢查顯示P100波振幅明顯降低。Fan等[2]發現，幾乎所有的Ⅰ型SD患者均可見潛時延長和巨大的體感誘發電位（SSEP），即使在沒有視覺癥狀的SD患者中，VEP和SSEP也可能是Ⅰ型SD患者視力受損敏感的神經電生理標記物。Lai等[13]報道的17例Ⅰ型SD患者中，僅4例（23.5%）有視覺損害的臨床癥狀，而16例（94.1%）發現伴有VEP異常表現，因此VEP檢查對該病的視力損害有早期診斷價值，尤其適用于無法配合視力、OCT或視野檢查的低齡兒童。
本例患者同時伴有癲癇、肌陣攣、共濟失調等神經系統癥狀，盡管就診時顱腦MRI檢查及ERG早期無明顯異常。出現癲癇的SD患者腦電圖常顯多棘波和多棘-慢波，隨著病情進展，顱腦MRI檢查顯示大腦皮質萎縮或小腦萎縮[11, 14-15]。Lu等[15]通過Ⅰ型SD患者顱腦MRI檢查發現，顱腦后部皮質受損最嚴重位于枕葉和顳葉，而患者出現大腦微結構損傷最初發生在后部視覺區域，隨病情加重向更廣泛的大腦功能區域擴展。病理學研究發現，在Ⅰ型SD患者的大腦中樞神經元內積累的唾液酸寡糖[16]，癲癇發作可能提示病變范圍增加或病情加重。
